药物化学构效关系(第二版 尤启冬 主编)

药物化学构效关系(第二版尤启冬主编) 主要药物的构效关系应用

抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。 2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强

烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。

氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。

【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：

1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。

2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。

3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面

β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白

【2】青霉素构效关系

（1） 6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。

（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。

（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。

优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐酶耐药性抗菌谱窄

易过敏

【3】半合成头孢菌素构效：

（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。

（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。

（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。

（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。

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