胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）

一：什么是胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。

在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。

胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。

二：胰岛素抵抗的形成原因

导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。

除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。

另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。

三：?胰岛素抵抗的监测方法

1.正常血糖胰岛素钳夹技术

正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT），是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率而使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌，即阻断内源性葡萄糖一胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。具体方法为:空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛素的值，静滴胰岛素1. 5mU·kg-1·min-1，l0min，使血胰岛素水平维持在100mU/ L，保持此速率不变，然后静滴2%的葡萄糖(2mg ·kg-1·min-1')，每隔5 min 监测血糖一次，并用Harvard泵调整葡萄糖的输注速率(glucose infusion rate; GIR)，以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平(5.

2±0.1mmol/L)，持续60min。血胰岛素浓度在50mU/L，以上能抑制90%肝脏内源性葡萄糖生成，因此钳夹试验中当达到高胰岛素稳态时外源性葡萄糖输注率（GIR）等于外周组织的葡萄糖利用率（M 值），此时GIR可作为评价机体胰岛素敏感性的指标，这就是胰岛素敏感性指标，应用较普通。

2.胰岛素抑制试验

胰岛素抑制试验(insulin suppression test; IST)由Shen等在1970年首先提出，方法是给受试者静脉注射普蔡洛尔5mg,5min后用输液泵恒定输注由普蔡洛尔、肾上腺素、葡萄糖和胰岛素组成的混合液，以抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌。在这种稳定状态下，血浆葡萄糖浓度直接反映组织对外源性胰岛素的敏感性。1977年Harano等对IST进行改良，提出用生长抑素代替普萘洛尔和肾上腺素，理由是普萘洛尔和肾上腺素可引起受试者心率减慢、血压升高和血液重新分布等副作用，且肾上腺素可使脂肪分解，对胰高血糖素和生长激素分泌抑制并不充分;而生长抑素能充分抑制糖原分解，抑制胰岛素、胰高血糖素和生长激素的分泌，对脂肪代谢没有直接影响，不引起心血管反应。故用生长抑素更为安全、可靠，IST是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。

3.微小模型法

微小模型技术(MMT)是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数(ISI)和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能(SG)。但不是口服葡萄糖，而是静脉注射一个剂量的葡萄糖。接着频繁地检查血糖和血胰岛素约30个样品，故称为频繁采血的静脉葡萄糖耐量试验。根据葡萄糖和胰岛素的动力学关系(血浓度曲线)求得ISI。如果受

试者β细胞功能过低，则需在注射葡萄糖前注射1次D860或胰岛素。否则胰岛素曲线太低，计算将出现误差。具体方法为早晨空腹作试验(禁食l0h后)。先平卧休息30min，左右肘腕部各保留一个静脉通道，一侧用于给葡萄糖，另一侧用作采血样。注射葡萄糖按0.3g/kg计算，对β细胞功能反映较差者在给葡萄糖20min后注射0. 3g甲苯磺丁脲钠，对完全无β细胞功能者注射一剂外源胰岛素75mU/kg。采血时间最初3h内共采30个血样，将各点数据输人电脑计算出ISI及SG。后来Steil等对微小模型技术进行改良，将采血样本数减少至12次，并且与标准方法相关性良好，陈家伟(1996)减少为14个。经对照分析认为，减少样本不明显影响测定结果，SG是指机体不依赖于胰岛素自身对葡萄糖的代谢能力，当SG降低时即葡萄糖的代谢能力明显降低就会引起临床意义上的糖耐量异常，甚至引起2型糖尿病的发生。

? ? ??正常人及非糖尿病高血压病患者胰岛素敏感指数(用以测定胰岛素敏感性)、与胰岛素对葡萄糖的急性应答之间(0~19min)存在着双曲线的相关关系，当胰岛素敏感性下降时，为了维持血糖浓度的正常，胰岛素分泌必需有较大幅度的增长。但是，当β细胞不再能继续高水平分泌胰岛素时 (即β细胞功能受损)，伴随有代偿性高胰岛素血症的胰岛素抵抗将转变成为葡萄糖耐量减低。因此，在最小模型技术中，第一时相(0~19min)胰岛素分泌不仅是整个多样本静脉葡萄糖耐量结合试验中胰岛素分泌的一个重要组成部分，且它还可能是一个早期说明胰岛β细胞功能障碍的一个指标。

4.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线

? ? ??此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制;与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验((OGTT)比较(如MMT)，是更符合生理性的实验，一般生理情况下，葡萄糖是在胃肠道间接和在血液循环中直接作用于胰腺，引起胰岛素分泌，而静脉葡萄糖耐量试验就没有了葡萄糖在胃肠道间接引起胰岛素分泌的作用;与基础状态法比，OGTT的数学模型包含的信息较多。

5.胰岛素糖耐量试验

胰岛素糖耐量试验(ITT) 1977年由Alford首先提出。方法是：将导管插入手臂静脉，将手臂放入40%-50%恒温箱中，使血动脉化，t为0分钟时，按0. lU/kg快速静注短效胰岛素，t为0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30分钟时共9个时间点取血样测葡萄糖浓度，ISI=0.693/T1/2 (T1/2为3~30min血糖曲线的斜率)在应用中，人们对ITT的可靠性提出疑问，因为试验中胰岛素诱导血糖下降导致胰高糖素和儿茶酚胺等分泌对抗调节反应。经研究发现这种对抗调节反应发生在静注胰岛素后15~20min，低血糖症也多发生在20min后。1994年Gelding提出小剂量短时对ITT加以改良，胰岛素的量由0. lU/kg改为0. 05U/kg，试验时间由30min缩短至15min，这样可避免胰岛素诱导血糖下降而导致对抗调节反应带来的评估胰岛素抵抗的偏差。实践证明小剂量短时的ITT更安全、可靠。总之，I'I'T 是一种简单、可粗略评估胰岛素抵抗的方法。

6.胰高血糖素试验

胰高血糖素试验(GT)是传统评估胰岛β细胞功能的方法。1995年Castillo设计出用GT评估胰岛素抵抗，方法是:按lmg/m2，快速静注胰高糖素，让血糖自由升高20min, 20min时用一个类似胰岛素泵的装置(Biostator)持续监测血糖，并按负反馈原理调节输注短效胰岛素30min，以使血糖控制在基本水平，通过比较血糖下降和进人循环血中胰岛素总量得出ISI.这是一种较准确的方法，但需Biostator装置，费用较高。

7.持续输注葡萄糖模型分析法

? ? ??持续输注葡萄糖模型分析法(CIGMA)由Hosker在1985年根据以往的葡萄糖和胰岛素代谢动力学资料设计出评估胰岛素抵抗的计算机模型图。此技术的方法是:葡萄糖按每分钟5mg/kg的量持续固定输注60min，分别在50, 55, 60min共三次取血测葡萄糖和胰岛素浓度，三次的平均浓度作为获得的血浆葡萄糖和胰岛素浓度。再根据获得的浓度，从CIGMA计算机模型图中查出胰岛素抵抗值。这种方法虽较简单，但只能粗略地评估胰岛素抵抗。

8.空腹胰岛素

? ? ??空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。在血糖水平正常或升高的人群中，空腹胰岛素水平增高表明胰岛素抵抗的存在。但在糖尿病患者中空腹胰岛素与钳夹技术相关系数比正常人的低。这是因为作为目前公认“金标准”的钳夹技术所测到的全身葡萄糖摄取仅仅反映了胰岛素在外周组织中的作用，而胰岛素水平则受胰岛家抵抗和胰岛素分泌共同决定。β细胞对外周组织胰岛素抵抗的反应是分泌大量的胰岛素来维持血糖在正常范围内，当胰腺过度分泌胰岛素能力下降时便发生糖耐量异常，因此，在2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用缺陷共存。即使这些患者呈显着的胰岛素抵抗状态，由于胰岛素的功能障碍而使得它们的胰岛素水平不高。尽管如此，研究一致表明，2型糖尿病患者的空腹胰岛素水平与钳夹技术有相当好的显着性相关。经典的胰岛素RIA法测定的是胰岛素、胰岛素原及其中间代谢产物的总水平而不是真胰岛素水平，所以，得出的结果难免有误差，有条件应该测定血浆真胰岛素水平避免误差。

? ? ? 总之，检测胰岛素抵抗的方法众多，一个理想的检测胰岛素抵抗方法应符合下列标准:①结果准确、精确；②安全、对人体无损害；③操作简单、不费时、费用低；④不依赖血糖浓度；⑤在胰岛素作用的生理范围内反映胰岛素敏感性；⑥不被葡萄糖效应混淆。目前，还没有一种方法完全符合上述标准的理想指标。

四：血糖高--?主要源自胰岛素抵抗

众所周知，人体内唯一可以降血糖的激素是人体胰腺β细胞分泌的胰岛素，降不了过高的血糖只有两个原因：一；胰岛素分泌功能丧失、人体不能自身产生胰岛素（1型糖尿病，占糖尿病人群的5-10%）；二；胰岛素作用缺陷，即胰岛素抵抗（2型糖尿病，占糖尿病人群的90-95%）。近期国内外大量临床观察发现，大部分2型糖尿病人的胰岛素分泌正常甚至还偏高，但是却降不了过高的血糖。原因何在？这主要是因为胰岛素抵抗的存在（或称胰岛素敏感性降低）。

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?北京中日友好医院内分泌科主任杨文英教授指出假如胰岛素缺乏，用了足量胰岛素问题应该解决，如果糖尿病患者用了比较足量的胰岛素，同时联合上一些药物，但是血糖仍然达不到理想的标准，主要的原因是这个人体内胰岛素抵抗。

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?钟南山院士等主编的最新版《内科学》也指出在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。

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五：胰岛素抵抗- 伴随着2型糖尿病的全过程

2型糖尿病（T2DM），又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总发病率的90-50%。其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对胰岛素作出反应，使胰岛素的降糖效果低下，即胰岛素抵抗（或称胰岛素敏感性降低）。胰岛素抵抗先于糖尿病发生，在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗进一步加重、胰岛素代偿性分泌减少或二者同时出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖、高游离脂肪酸（FFA）、抵抗素等增加，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展和恶化。WHO最新调查发现，胰岛素抵抗是2型糖尿病显着特征和发病机制的基本环节之一，贯穿于疾病发生发展的整个过程。

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六：患者怎么知道自己是胰岛素抵抗呢？

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杨文英指出如果使用比较合理的胰岛素用量，加上口服降糖药帮忙仍然不行，（特别是肚子肥胖容易产生胰岛素抵抗）。第二个，就是已经合理饮食、运动了，胰岛素注射的也没有任何问题，

血糖仍然不满意，说明胰岛素在你身上作用不好，这个时候可以到医院检查一下内生胰岛功能，如果内生胰岛功能还可以，外源又补了这么多还不行，肯定是胰岛素抵抗。这个时候应该用比较明确的胰岛素增敏剂强力来帮助、克服胰岛素抵抗的问题。

七：胰岛素抵抗有什么后果呢？

后果一：导致血糖难降，并发症不可避免的发生。

由于胰岛素抵抗，导致肝脏、肌肉、脂肪细胞不能有效转化利用血液葡萄糖，血糖不断升高，侵蚀血管、细胞，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高渗性昏迷等急性并发症。

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后果二：导致胰腺分泌负担不断加大，最终彻底丧失分泌功能。

由于胰岛素抵抗，血液内原有的胰岛素含量已经无法降低过高的血糖，为了保护自我，大脑中枢会要求胰腺分泌更多的胰岛素用于降糖。随着时间的推移，胰岛素抵抗的加重，血糖的逐步升高，胰腺的分泌负担会越来越大。胰腺长时间无休息、超负荷的工作，最终会疲劳、变性、坏死，彻底丧失分泌胰岛素的功能，最终必须依赖外援性胰岛素来维持生命。

八：防治糖尿病，提高胰岛素敏感性是关键！

提高胰岛素敏感性，使外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用功能得以增强，就能有效降低血液葡萄糖，控制糖尿病并发症发生、发展和恶化。提高胰岛素敏感性有助于胰腺β细胞的功能恢复。想要恢复胰腺β细胞功能首先要降低胰岛的负担。提高胰岛素敏感性，降低了过高的血糖，缓解了胰腺的分泌压力，使胰腺β细胞得以修复和恢复。2型糖尿病人，从源头上进行防治的关键是提高胰岛素的敏感性。胰岛素增敏，逆转胰岛素抵抗已成为国内外研究热点，是目前2型糖尿病最新治疗策略。

药物增敏的不足

二甲双胍和罗格列酮，是目前普遍的增敏剂。前期效果可以，但是远期效果逐渐递减，易出现耐药性；且长期服用副作用大。最近的英国葛兰素史克公司畅销全球的文迪雅（罗格列酮）安全门事件，更提醒人们，在选择药物增敏剂预防糖尿病同时，也必需意识到长期积累的不可逆的危害。据了解，文迪雅已经在很多国家被强制停用了。

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抗性淀粉?- 国际增敏新热点

1982年英国Englyst博士等人在进行膳食纤维定量分析时,发现了一种新的物质,将其称为抗性淀粉。抗性淀粉不被小肠内消化，可被大肠微生物发酵，具有许多良好的营养特性和生理功能。抗性淀粉可抵抗酶的分解，在体内释放葡萄糖缓慢，具有较低的胰岛素反应，可控制血糖平衡，减少

饥饿感，特别适宜糖尿病患者食用。

对于2型糖尿病人，抗性淀粉具有增加饱腹感、延缓葡萄糖吸收、改善胰岛素抵抗、降低血糖、控制并发症、缓解胰腺分泌压力、调节代谢紊乱等功效。另外，抗性淀粉还能具有降低血脂、通便、排毒、防癌等效果。

据谷歌学术记录，大约还有超过500篇的相关论文发表在相关顶级刊物上，而实际的研究报告要多得多。根据发表在美国《糖尿病,营养与代谢》Diabetes, Nutrition & Metabolism、《美国临床营养学杂志》Am J Clin Nutr、《中国预防医学杂志》等国内外大量临床实验报告表明，抗性淀粉有助于改善胰岛素抵抗（即增加胰岛素敏感性）、降低血糖、降低血脂、调节代谢紊乱等。

九：什么是特纤特膳配餐法？

特纤特膳配餐法属于糖尿病饮食疗法中的一种，是专门针对各阶段糖尿病人的部分代餐方案，就是在中餐或晚餐前，约50克开水冲服用一包（15克）特纤特膳，同时减少正餐时的主食约25到30克（大约半两）。特纤特膳配餐法被上万名糖友证明是效果显着的方法。坚持时间越久，效果越好。经验证明，连续30天坚持每天两餐特纤特膳配餐法，效果便开始显着。

特纤特膳配餐法基于以下理论：特纤特膳首先进入胃部和小肠，在小肠壁形成局部屏障，减缓碳水化合物消化吸收的速度，降低餐后血糖峰值；然后随食糜一起进入结肠，为结肠有益菌提供充分营养，促进有益菌繁殖，抑制毒素吸收，提高排毒能力，防治便秘；特纤特膳进入结肠，在结肠微生物作用下，释放有代谢活性的短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸等）。这些短链脂肪酸可被结肠上皮细胞利用和通过肝门静脉进入血循环，影响脂肪组织的脂肪分解、肝脏糖异生、和胰岛素分泌。门静脉短链脂肪酸浓度增加可促进肝细胞与胰岛素的结合，其中丙酸有胰岛素样作用，可促进糖酵解，减少糖异生，降低血糖，从而减轻胰岛β细胞负担，避免血糖升高带来的胰岛损伤，逐步提升胰岛素敏感性。特纤特膳还能能降低血液总胆固醇含量和血脂（甘油三酯）含量，有效改善代谢紊乱。帮助糖友解决了血糖高吃什么好的难题。

十：特纤特膳配餐法缓解抵抗治疗糖尿病的优势

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1：增加胰岛素敏感性--从根本上改善2型糖尿病：

美国梅奥医学中心糖尿病专家临床研究证明，特纤特膳平均能够降低餐后血糖32%，降低血脂（甘油三酸脂）26%，是理想的糖尿病人特膳食品。而长期服用，能安全有效的增加胰岛素敏感性，效率远比一些药物更显着。可以说，特纤特膳是可望从根本上改善2型糖尿病问题的最理想的方案。服用特纤特膳4周，受试者平均胰岛素敏感度增加了33%，是目前主要的增敏药物二甲双胍（4周增加4.2%）的8倍，罗格列酮（4周增加8.4%）的4倍。而且，由于是完全的膳食纤维，安全性更高，没有耐药性，可以长期服用。

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2：安全无副作用：

特纤特膳不产生耐药性，可长期服用。解决了目前治疗糖尿病基本沿用传统的治疗方法的弊端，如：饮食治疗和体育锻炼效果不明显；磺脲类，长期使用会造成用药失效等一系列不良反应；双胍类；a葡萄糖苷酶抑制剂，抑制糖吸收，造成人体能量不足，人体消瘦；胰岛素：效果好，副作用少，治疗后期较常用但长期使用会造成用药量增大，甚至失效，并发症出现。

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3：特纤特膳--中国最好的抗性淀粉：

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以美国生物材料标准制定委员会主席、美国密歇根州立大学杰出教授Ramani Narayan博士，美国梅奥临床医院（Mayo Clinic）代谢综合征专家Jack Guo博士和苏州高新区科技领军人才、美国密歇根州立大学工程博士刘伟鹏先生为首的研发团队,经过严格的取材、实验和临床测试,研发出了MediStar 抗性淀粉RS4。它选用美国天然粮食为原料,运用国际领先的生物酶降解交联法改性技术,具有纯度高、抗性强、结肠转化率高、生理活性强等特点。?2009年，在美成立了美国美迪斯达有限公司负责相关产品在全球的研、产、销。2010年刘伟鹏博士怀揣科技惠民的理想回国创业,成立了苏州美迪斯达生物科技有限公司，并为RS4注册中文商标——特纤特膳。产品上市以来,以其良好的效果和食品级的安全深受消费者的喜爱和好评。?

对于2型糖尿病人，特纤特膳（抗性淀粉RS4）具有增加饱腹感、延缓葡萄糖吸收、改善胰岛素抵抗、降低血糖、控制并发症、缓解胰腺分泌压力、调节代谢紊乱等功效。另外，还能具有降低血脂、通便、排毒、防癌等效果。然而特纤特膳主要原料为100%美国进口抗性淀粉RS4，其具有抗性稳定、结肠发酵率高、生理活性强等特点，国家发改委营养中心于小东教授指出："利用特膳疗法治疗糖尿病，其前景一定十分远大"。

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（胰岛素敏感性） 一：什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。 在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。 二：胰岛素抵抗的形成原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。 除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。 三：胰岛素抵抗的监测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术

胰岛素抵抗与肥胖的关系

胰岛素抵抗与肥胖的关系 一）胰岛素抵抗与肥胖 我们知道，脂肪-胰岛素内分泌轴是重要的维持机体代谢平衡的内分泌系统之一。胰岛素可刺激脂肪组织产生瘦素，而血浆瘦素浓度的增加可作用于下丘脑的ob-Rb受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时也能减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的产生达到内分泌平衡，很明显，下丘脑的ob-Rb受体对瘦素不敏感，发生高胰岛素血症，导致食欲亢进、肥胖和2型糖尿病。那么，下丘脑的ob-Rb受体为何对瘦素抵抗（不敏感）呢？因为胰岛素抵抗使胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官对胰岛素不敏感，血浆葡萄糖不能被胰岛素靶组织（如脂肪细胞）、靶器官摄取而血浆葡萄糖水平升高，机体需要保持血浆高胰岛素水平，才能指令靶组织靶器官摄取血浆中过多的葡萄糖合成脂肪储存于脂肪细胞，机体就这样以超重、肥胖的代价降低血糖，暂时维持着糖代谢平衡。因此肥胖是中枢神经系统-内分泌系统的调节网络失调（主要是胰岛素抵抗）的结果。 肥胖的发病枢纽：从上述可知，肥胖是由中枢神经-内分泌系统调节网络失调引起的，而中枢神经系统-内分泌系统调节网络失调的发病枢纽是胰岛素抵抗。 什么叫胰岛素抵抗？胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。也就是胰岛素靶组织对胰岛素不敏感。在胰岛功能正常的情况下，胰岛素抵抗必然产生高胰岛素血症，高胰岛素血症必然导致食欲亢进，产生多食症状，于是能量摄入过多血糖升高，由于脂肪细胞的胰岛素抵抗发生较晚，高胰岛素血症促使过多的能量被脂肪组织摄取、利用，合成脂肪，于是脂肪细胞膨胀，出现肥胖。脂肪是体内各种能量贮存的主要形式，脂肪主要贮存于皮下组织，内脏器官周围、胃肠系膜、肌间质等处，一般来说，脂肪的贮存量约占成年男子体重的10%-20%，成年女子则更多一些。脂肪细胞又是内分泌细胞，它能接受胰岛素信息，又能释放多种内分泌激素，如：瘦素、脂联素、抵抗素, 还能分泌TNF-α。抵抗素、TNF-α则是肥胖相关胰岛素抵抗的激素和因子。脂肪细胞释放抵抗胰岛素的一系列激素是机体脂肪、体重保持平衡的本能。过量的脂肪细胞又是调节机体脂肪、体重平衡的中枢神经-内分泌系统的调节网络失调的重要因素。过多的瘦素还是肥胖症致病的激素之一。 如果个体固有的脂肪、体重调定点较高，肥胖就较严重；如果个体固有的脂肪、体重调定点较低，血糖就升得快，所以有些人吃得多也不肥胖，而有些糖尿病患者肥胖不很明显。其原本是正常体重代谢性肥胖者。 1、压力与肥胖：为什么压力大会造成肥胖呢？首先来看看压力如何造成胰岛素抵抗的。压力是应激源，较长时间承受压力产生慢性应激状态，胰高血糖素升高，肾上腺糖皮质激素分泌量增加，出现胰岛素抵抗，血脂、血糖升高，必然产生高胰岛素血症，使脂肪-胰岛素内分泌轴失调，导致食欲亢进，使能量摄入和消耗不平衡，引起能量正平衡，形成肥胖；而肥胖又加重胰岛素抵抗/高胰岛素血症，更加肥胖，引发与肥胖相关的系列疾病。《黄帝内经》说：“恬淡虚无，精神从之”，不然，“气血逆乱，发为薄厥”（脑卒中）。但是我们的家长和学校对孩子从小就开始追逐名次的“竞争”教育，在教育上造成千军万马过独木桥的声势，孩子压力大，怎么不发生胰岛素抵抗，造成肥胖症？即使体重正常范围也属“正常体重代谢性肥胖”啊!（第六版《内科学》将“正常体重代谢性肥胖”定义为：“虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗”。） 2、食欲与肥胖：中国饮食原来多素少荤，国医提倡熟食热饮的饮食方式，饮食西方化以后美味可口的高热量、高脂饮食吸引国人，特别是吸引儿童过量进食高热量、高脂肪。人类的食欲本是受神经-内分泌网络调控的，如上所述，能量摄入过多，脂肪-胰岛素内分泌轴启动，

说说“胰岛素抵抗”那些事

龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/ee2371395.html, 说说“胰岛素抵抗”那些事 作者：邢小燕 来源：《大众健康》2016年第09期 胰岛素抵抗作为一个“温床”或“土壤”，滋生了高血糖、高血压、血脂异常等心血管危险因素。 53岁的刘女士，去年出现糖尿病症状，去医院做了检查确诊，期间一直在吃治疗糖尿病 的药物。上个月，刘女士发现自己血糖升高，于是马上去医院做了检查。刘女生问医生，是不是因为吃的药物失效了？医生告诉她，她出现了胰岛素抵抗的症状。 那么，什么是胰岛素抵抗？为什么会出现胰岛素抵抗？胰岛素抵抗有什么危害？怎样才能预防胰岛素抵抗呢？ 什么是胰岛素抵抗 我们先来看看什么是胰岛素。胰岛素是由胰腺的胰岛β细胞分泌的一种肽类激素，是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。在正常情况下，胰岛β细胞会感应机体血糖浓度的变化，如进餐时血糖升高了它会多分泌胰岛素，反之，血糖低时它会少分泌胰岛素，以此来维持血糖的动态平衡。 胰岛素抵抗，是指机体对胰岛素的生理作用反应性降低（即不敏感），主要表现在胰岛素的作用靶点例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织等对葡萄糖的摄取和利用障碍。 胰岛素抵抗：滋生疾病的“温床” 为了克服胰岛素抵抗，胰岛β细胞不得不代偿性分泌胰岛素增多，来维持正常的生理效应。长期胰岛素抵抗和高胰岛素血症将会引发一系列临床异常： 高血糖 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病过程中的两个主要病理生理环节，但胰岛素抵抗可以发生得更早。在病程早期，胰岛β细胞可通过多分泌胰岛素来维持正常血糖；随着病程发展，机体这种代偿机制逐渐衰退，胰岛素分泌开始减少，当不能与胰岛素抵抗相抗衡时，血糖不可避免地升高，出现糖耐量异常甚或糖尿病。在糖尿病治疗过程中，如不能很好解决胰岛素抵抗，还会影响血糖控制效果。 原发性高血压

胰岛素抵抗的分子机制

胰岛素抵抗的分子机制 摘要： 胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾病，如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，研究它的分子机制至关重要。 关键词： 受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。 正文： 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。 胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面出现问题都会导致严重后果。 经典靶器官中胰岛素的作用途径 胰岛素与细胞表面受体相结合, 实现信号跨膜转运。胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。 各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 一．受体（IR）改变引起胰岛素抵抗。 1．1 胰岛素受体(IR)水平的改变 1．1．1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。a亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种形式表达于细胞表面，即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。前者胰岛素亲和力远低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同，对骨骼肌而言，IR—B表达占绝对优势。有研究显示，糖尿病状态下，骨骼肌IR—A表达增加，IR—B表达下降，同时IR mRNA水平也明显下降?。1．1．2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中IR数量下降50％，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC．1表达均见增高。过度表达PC．1的细胞，其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。 (2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。许多研究提示，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓

全面解读胰岛素抵抗

胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。 英文名称insulin resistance 就诊科室内分泌科 多发群体高血压、高血脂家族史人群 常见病因与遗传、肥胖、长期高血糖、某些药物等有关 病因 1.遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）。 2.肥胖 肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。 3.疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 4.肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 5.其他 瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。形式

根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： 1.单纯曲线右移 表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 2.单纯曲线高度降低 增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 3.同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低 表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 检查 1.空腹胰岛素 空腹胰岛素是反映人群胰岛素抵抗的一个较好的指标。 2.正常血糖胰岛素钳夹技术 这是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，并被认为是评价其他检测胰岛素抵抗方法的金标准。 3.胰岛素抑制试验 是一种简单易行的方法，但是结果不如钳夹法精确。 4.微小模型法 微小模型技术（MMT）是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出表示胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI）和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG）。 5.葡萄糖耐量试验同时测胰岛素释放曲线 此类方法的共同优点是与阻断葡萄糖一胰岛素反馈法比，没有干扰葡萄糖一胰岛素反馈的生理机制；与激发葡萄糖一胰岛素反馈法中的葡萄糖耐量试验，是更符合生理性的实验。 1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85； ⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。 治疗

第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素

·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】　糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉　尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。

胰岛素抵抗及各种评估方法优缺点比较

胰岛素抵抗及其在临床研究中的应用 李光伟作者单位:100029北京中日友好医院 从理论上说胰岛素抵抗很普遍,但实践中判定胰岛素抵抗并不容易,因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降,而机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度(胰岛素抵抗)的影响,而且受机体产生胰岛素量(β细胞分泌功能)的影响。换言之,即胰岛素敏感性不变的情况下,只有那些能“排除”胰岛素缺乏影响的测定葡萄糖代谢能力的方法,才能准确地评估真实的胰岛素敏感性。令人遗憾的是目前文献中评估胰岛素敏感性的方法中能“纠正”或“排除”胰岛素缺乏“干扰”的能力相差悬殊,加上胰岛素测定方法精确性和可重复性的限制,实用价值也不尽相同。 本文对常用的几种胰岛素敏感性评估方法的优点及局限性作一介绍,仅供参考。 一、评估胰岛素敏感性的方法 1.几种复杂的胰岛素敏感性测定1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或ｃｌａｍｐ):这一技术由ｄｅｆｒｏｎｚｏ1979年创立,经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖,使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4.48～5.04ｍｍｏｌ/ｌ,频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时,计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。血浆胰岛素浓度接近100μｕ/ｍｌ时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150ｍｇ?ｍ-2?ｍｉｎ-1时为胰岛素抵抗。它以同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响,成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术。任何其他胰岛素敏感性评估方法都不能与之相比拟。但这种测定十分昂贵费时,在国外大型研究中心也只用于少量病例的研究。有些研究者为了节省时间和经费随意延长血糖测定间隔时间,其研究结果的可靠性会大受影响。(2)微小模型(ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ)计算公式:这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。该法需要取血32次,将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。主要缺点是取血次数太多,且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样,ｍｉｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(ｓ1)。在胰岛素分泌功能受损者中,是胰岛素缺乏而非胰岛素抵抗使糖清除率下降,此模型会低估胰岛素敏感性。这一种缺点即使是在1986年增加甲磺丁脲(ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ)300～500ｍｇ注射后也不能克服。所以1990年又修正该法,给糖耐量正常者输胰岛素0.02ｕ/ｋｇ,给糖尿病患者输0.05ｕ/ｋｇ试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定ｓ1的影响。但是不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同,一律给予0.05ｕ/ｋｇ的剂量似欠合理。关于取血次数,1993年以来人们进行了多种尝试,减少为22点,14点,13点,12点的试验。结果显示取血次数低于14个点时所测定的ｓ1与胰岛素钳夹技术测定的ｍ值(胰岛素敏感性指标,每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱。结果是这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群,常规用于糖尿病人群前需进一步研究。微小模型及ｃｌａｍｐ技术都因复杂、费时、价格贵,在群体研究中较难使用,必然要在某些领域让位于一些较为简便、经济的评估方法。这就是为什么近20年来有近20种指数陆续显露头角的原因。 2.几种简单的胰岛素敏感性指数1)空腹血胰岛素:在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数,它与ｃｌａｍｐ测定ｍ值密切相关,相关系数0.7～0.8,曾应用于国外许多著名的研究,为学者们广泛接受。而在糖尿病人群,因有胰岛素分泌缺乏,此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。(2)空腹血糖(ｆｐｇ)/空腹胰岛素(ｆｉｎｓ)比值及ｏｇｔｔ血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值:美国著名糖尿病专家ｃａｒｏ著

胰岛素抵抗是怎么回事

胰岛素抵抗是怎么回事 20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。 疾病分期 根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式： （1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。 （2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。 （3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。 1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如 C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。 2发病原因 导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参和或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要和长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。 肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也和胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯(TG)含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。[1] 3检测方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术

胰岛组织与胰岛素抵抗

脂肪组织与胰岛素抵抗 张宏波万琪琪梁华陈峰王沁 （上海交通大学生命科学技术学院，上海200240） 摘要脂肪组织可分为白色脂肪组织与褐色脂肪组织，长期以来它被认为仅参与机体能量储存与非颤抖性产热，近几十年来，随着瘦素的发现，脂肪组织的一系列新功能得以揭示。脂肪组织不仅储存和分泌脂肪酸，参与集体能量代谢，它还能分泌多种脂肪细胞因子，调节外周组织对胰岛素的敏感性。更重要的是，脂肪组织与慢性代谢性炎症关系密切，而后者将直接导致胰岛素抵抗。本文将从自由脂肪酸、脂肪细胞因子和炎症反应三方面阐述脂肪组织在胰岛素抵抗中的作用。 关键词脂肪组织；脂肪细胞因子；炎症反应；胰岛素抵抗 近年来，科技进步所带来的工作方式及饮食习惯改变使得肥胖在全球范围内日渐盛行，与之伴随的是2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高血脂等一系列代谢性疾病（即代谢综合症metabolic syndrome）发病率的极大增加【1,2】。联系这些疾病的共同特征即为胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。因此，对于IR的研究是理解这些疾病致病机理以及寻求治疗手段的关键。 脂肪组织（adipose tissue）由脂肪细胞、前体脂肪细胞、巨噬细胞以及内皮细胞等构成，他广泛分布于人体皮下组织、肠系膜、脏器周侧。甚至骨骼肌内部。不同分布的脂肪组织对于代谢的调节功能迥异【3】。较皮下脂肪组织而言，腹部脂肪组织与代谢性疾病具有更直接的联系【4】。 从类别上看，脂肪组织可分为褐色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT）和白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)。长期以来，人们认为BAT只存在于小型哺乳动物体内和人的婴幼儿时期，参与非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis）。但近期的工作表明，它在成年个体冷诱导条件下广泛分布【5,6】，并且可能在调节机体能量代谢平衡中具有重要意义【7】。 相比BAT而言，WAT的代谢调节功能已有较长的研究历史。1993年，Hotamisligil 等【8】首先报道了肥胖小鼠脂肪组织能产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），并直接诱导IR,从而将炎症反应（inflammation）与IR联系起来；1994年瘦素（leptin）的发现使得WAT的内分泌功能得以揭示【9】。之后的十几年的研究日益表明WAT与IR的密切联系。本文侧重讨论WAT，并力求从总体上讨论WAT与IR联系的普遍机制。 1 IR

胰岛素抵抗的检验方法

胰岛素抵抗的检验方法 Document number：BGCG-0857-BTDO-0089-2022

胰岛素抵抗的检验方法 胰岛素抵抗的检测方法很多，按设计原理大致分为三类：1.开环法：即阻断内源性葡萄糖与胰岛素反馈环法，如正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术、胰岛素抑制试验。2.闭环法：即激发葡萄糖与胰岛素反馈环法，如最小模型技术、口服葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、胰高血糖素试验和持续输注葡萄糖模型分析法 3.基础状态法：用基础状态下的空腹血糖（FPG）和空腹胰岛素浓度（FBI）两个指标评估胰岛素抵抗，如FBG/FBI，1/FBG×FBI和稳态模型评价（HOMA）等。正常血糖高胰岛素钳夹技术（EICT）被公认为评价胰岛素的金标准；最小模型法与EICT相关性好，被认为是准确性较高的检测方法但两种方法操作繁琐，不适合大样本人群胰岛素抵抗的普查。胰岛素敏感指数、稳态模型法以及空腹胰岛素水平等方法简便易行，以被广泛应用于胰岛素抵抗的普查。 3.1正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT） EICT是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，被认为是IR检测的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素的分泌，即阻断内源性葡萄糖－胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。 具体方法为：空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛素的值，静滴胰岛素 1.5mU/kg.min,使血胰岛素维持在100mU/L，保持此速率不变，然后静滴2％葡萄糖（2mg/kg.min）,每隔5min监测血糖一次，并用Harvard泵调整葡萄糖的输注速率（GIR），以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平（5.2+_0.1mmol/L）持续60min。血胰岛素浓度在50mU/L以上能抑制90％肝脏内源性葡萄糖生成，因此外源注入葡萄

胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶

胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶！ 一：血糖高-- 主要源自胰岛素抵抗 众所周知，人体内唯一可以降血糖的激素是人体胰腺β细胞分泌的胰岛素，降不了过高的血糖只有两个原因：一；胰岛素分泌功能丧失、人体不能自身产生胰岛素（1型糖尿病，占糖尿病人群的5-10%）；二；胰岛素作用缺陷，即胰岛素抵抗（2型糖尿病，占糖尿病人群的90-95%）。近期国内外大量临床观察发现，大部分2型糖尿病人的胰岛素分泌正常甚至还偏高，但是却降不了过高的血糖。原因何在？这主要是因为胰岛素抵抗的存在（或称胰岛素敏感性降低）。 北京中日友好医院内分泌科主任杨文英教授指出假如胰岛素缺乏，用了足量胰岛素问题应该解决，如果糖尿病患者用了比较足量的胰岛素，同时联合上一些药物，但是血糖仍然达不到理想的标准，主要的原因是这个人体内胰岛素抵抗。 钟南山院士等主编的最新版《内科学》也指出在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 二：胰岛素抵抗 - 伴随着2型糖尿病的全过程 2型糖尿病（T2DM），又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总发病率的90-95%。其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对胰岛素作出反应，使胰岛素的降糖效果低下，即胰岛素抵抗（或称胰岛素敏感性降低）。胰岛素抵抗先于糖尿病发生，在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗进一步加重、胰岛素代偿性分泌减少或二者同时出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖、高游离脂肪酸（FFA）、抵抗素等增加，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展和恶化。WHO 最新调查发现，胰岛素抵抗是2型糖尿病显著特征和发病机制的基本环节之一，贯穿于疾病发生发展的整个过程。

胰岛素抵抗的检验方法

胰岛素抵抗的检验方法 胰岛素抵抗的检测方法很多，按设计原理大致分为三类：1.开环法：即阻断内源性葡萄糖与胰岛素反馈环法，如正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术、胰岛素抑制试验。2.闭环法：即激发葡萄糖与胰岛素反馈环法，如最小模型技术、口服葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验、胰高血糖素试验和持续输注葡萄糖模型分析法 3.基础状态法：用基础状态下的空腹血糖（FPG）和空腹胰岛素浓度（FBI）两个指标评估胰岛素抵抗，如FBG/FBI，1/FBG×FBI和稳态模型评价（HOMA）等。正常血糖高胰岛素钳夹技术（EICT）被公认为评价胰岛素的金标准；最小模型法与EICT相关性好，被认为是准确性较高的检测方法但两种方法操作繁琐，不适合大样本人群胰岛素抵抗的普查。胰岛素敏感指数、稳态模型法以及空腹胰岛素水平等方法简便易行，以被广泛应用于胰岛素抵抗的普查。 正常血糖胰岛素钳夹技术（EICT） EICT是目前公认的检测胰岛素抵抗的方法，被认为是IR检测的金标准。本方法是测定组织对外源性胰岛素敏感性的方法，快速连续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，改变葡萄糖灌注率使血糖稳定在基线水平。在这种水平下可通过抑制肝糖输出和内源性胰岛素的分泌，即阻断内源性葡萄糖－胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导的机体葡萄糖代谢率。 具体方法为：空腹12h，抽血测基础血糖、胰岛素的值，静滴胰岛素,使血胰岛素维持在100mU/L，保持此速率不变，然后静滴2％葡萄糖（2mg/）,每隔5min监测血糖一次，并用Harvard泵调整葡萄糖的输注速率（GIR），以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平（+L）持续60min。血胰岛素浓度在50mU/L 以上能抑制90％肝脏内源性葡萄糖生成，因此外源注入葡萄糖量减去机体所有组织摄取量，即为胰岛素介导的葡萄糖代谢率和单位胰岛素所代谢葡萄糖量，这就是胰岛素敏感性指标，应用较普遍。GIR越小，机体胰岛素抵抗越严重。与胰岛素耐量试验（ITT）相比，具有不产生低血糖和伴随的复杂神经内分泌反应等优点，因为以每5min间隔计算葡萄糖代谢率，可测组织对胰岛素敏感的时间曲线，对阐明疾病的发病机制有帮助。该试验排除了体内许多难以控制的干扰因素对评价IR的影响。但该试验时葡萄糖可受胰岛素水平改变时周围血流变动的影响；并与输入胰岛素量而非胰岛素浓度相关。但是完成试验需要床边血糖自动分析议和Harvard泵等特殊设备，每5min调整GIR，费用昂贵，限制了此技术的推广。 胰岛素抑制试验（IST） 方法：受试者静脉注射普萘洛尔5mg，5min后用输液泵恒定输入由普萘洛尔、肾上腺素、葡萄糖和胰岛素组成的混和液，以抑制肝糖输出和内源性胰岛素分泌。在这种稳定状态下，血浆葡萄糖浓度直接反映组织对外源性胰岛素的敏感性。 改进方法：用生长抑素代替普萘洛尔和肾上腺素，理由是普萘洛尔和肾上腺素可以引起受试者心率减慢、血压升高、和血液重新分布等副作用，且肾上腺素可使脂肪分解，对胰高血糖素和生长激素的分泌的抑制并不充分；而生长抑素可以充分抑制糖原分解，抑制胰岛素、胰高血糖素和生长激素的分泌，对脂肪代谢没有直接的影响，不引起心血管反应。故生长抑素更安全。IST是一种简单易行的方法，但结果不如钳夹法精确。 微小模型法（MMT） MMT是利用计算机模拟机体血糖与胰岛素动力代谢的关系，而同步计算出标书胰岛素抵抗程度的胰岛素敏感性指数（ISI）和不依赖胰岛素作用的葡萄糖自身代谢效能（SG），也被称为频繁采血的静脉葡萄糖耐量试验（FSIVGTT）。根据葡萄糖和胰岛素的动力学关系求得ISI。如果受试者β细胞功能过低，则需在注射葡萄糖前注射一次D860或胰岛素，否则胰岛素曲线太低，计算将出现误差。 具体方法：早晨空腹（禁食10h后），平卧休息30min，左右肘腕部各保留一个静脉通道，一侧用于葡萄糖，另一侧用于采血。注射葡萄糖按0.3g/kg计算，β细胞功能反映较差者在给葡萄糖20min 后注射0.3克甲苯磺丁脲钠，对完全没有β细胞功能者注射外源性胰岛素75mU/kg。采血时间最初为3h 采30个血样，后来改为12或14个，经对照分析，减少样本不影响测定结果。SG是指机体不依赖胰岛

胰岛素抵抗的饮食注意事项

胰岛素抵抗的饮食注意事项 文章目录*一、胰岛素抵抗的饮食注意事项*二、胰岛素抵抗的病因*三、吃什么食物可以缓解胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的饮食注意事项1、胰岛素抵抗饮食应注意摄入食物的种类和量影响胰岛素的效应。低热卡饮食可提高胰岛素敏感性,对肥胖患者更是如此。要注意每天摄入的能量有 多少,既要保证机体需要的营养又不因摄入过多而使得体重增加。在肥胖的人群中控制热量的摄入可以减轻体重,从而改善胰岛素 敏感性。饮食中要注意糖、脂肪、蛋白质三大营养素比例适当, 应避免过多的进食糖及含糖食物(特别是果糖类),减少进食高脂 肪及高胆固醇食物,适量进食高膳食纤维食物,应少食多餐而不 是暴饮暴食。减少食物中的脂肪特别是饱和脂肪(动物来源的脂肪)和反式脂肪酸的摄入(快餐食品、爆米花等常含有此类脂肪酸),对减轻胰岛素抵抗有利。 2、打胰岛素后的饮食注意 2.1、平时要多吃些蔬菜、些粗粮、豆制品等。 2.2少吃精粮、动物内脏、蟹黄、鱼卵、鸡皮、猪皮、猪肠;花生、瓜子、核桃、松子、甘蔗、水果、土豆、芋头、甘薯、藕、淀粉、荸荠等。 2.3烹饪方式最好是清炖、水煮,凉拌等,不可太咸,食盐摄 入量6克以下为宜。

2.4忌辛辣,戒烟限酒,忌咸食。 3、胰岛素抵抗的症状 3.1对生理浓度的胰岛素的生物反应性不敏感或无反应:胰 岛素抵抗的症状是指组织细胞对生理浓度的胰岛素的生物反应 性不敏感或无反应。由于胰岛素具有广泛的生物作用,因此在发 生胰岛素抵抗时,除了葡萄糖代谢会发生改变外,脂质、蛋白质、水和电解质的代谢也会发生变化。 3.2病变:近年来发现2型糖尿病、高甘油三酯血症、低高 密度脂蛋白胆固醇血症、腹型肥胖、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖耐量异常、高尿酸血症、纤溶功能异常、微量白蛋白尿以及瘦素抵抗等均与胰岛素抵抗有关。因为这些疾病大多为糖、脂代谢紊乱,目前许多学者称其为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 3.3其他:传统的代谢综合征组成成分主要包括中心性肥胖,糖尿病或糖耐量受损,高血压,脂质异常和心血管疾病,但随着对 本综合征的深入研究,目前其组成成分不断扩大,现除上述成分 以外,胰岛素抵抗还包括多囊卵巢综合征,高胰岛素血症或高胰 岛素原血症,高纤维蛋白原血症和纤溶酶原激活物抑制物-1增高,高尿酸血症,内皮细胞功能紊乱,微量白蛋白尿和炎症等。 胰岛素抵抗的病因1、遗传性因素 胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰

胰岛素抵抗机制的新认识

胰岛素抵抗机制的新认识 【摘要】 肥胖导致的胰岛素抵抗（IR）是T2DM和心血管疾病的主要危险因素。过去10年的研究结果显示，肥胖患者的许多内分泌、炎症和细胞内在信号通路发生了异常。这些因素中可能只有其中的一个起主要作用，但它们之间都是互相关联的，并且在胰岛素抵抗的病理生理过程中存在动态相互作用。了解这些体系的生物学行为将为我们提供关于预防和治疗IR及与其相关疾病的新信息。北京301医院内分泌科母义明 【关键词】胰岛素抵抗；炎症；肿瘤坏死因子；内质网应激 Current conception: mechanism of insulin resistance Zang Li, Mu Yi-ming. Department of Endocrinology, The General Hospital of PLA, Beijing 100853, China 【Abstract】Obesity-associated insulin resistance is a major risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease. In the past decade, a large number of endocrine, inflammatory, and cell-intrinsic pathways have been shown to be dysregulated in obesity. Although it is possible that one of these factors plays a dominant role, many of these factors are interdependent, and it is likely that their dynamic interplay underlies the pathophysiology of insulin resistance. Understanding the biology of these systems will inform the search for interventions that specifically prevent or treat insulin resistance and its associated pathologies. 【Key words】IR; inflammatory; TNF a; ER 胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍。早期胰岛β细胞尚能代偿性地增加胰岛素分泌以弥补其效应不足，但久而久之，胰岛β细胞功能会逐渐衰竭，导致糖耐量异常和糖尿病的发生。IR可以与中心性肥胖、高血压、血脂紊乱等病症并存，共称为代谢综合征。肥胖是IR和代谢综合征发生发展的重要危险因素，脂肪组织增多和脂肪组织异位分布是导致IR 的重要原因。目前认为肥胖可以通过内分泌、炎症和细胞内在信号通路导致IR。 1 内分泌机制 目前大家已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，它能够分泌多种具有不同功能的细胞因子，包括游离脂肪酸（FFA）和一系列能通过自分泌、内分泌和旁分泌的方式调节代谢的脂肪细胞因子。许多脂肪细胞因子与IR的发生发展密切相关。其中瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）是能够改善IR的细胞因子，而IL-6、TNF a、抵抗素（Resistin）等是能够导致和加重IR的细胞因子。 1.1 FFA 研究者们早就发现肥胖个体的血清FFA含量普遍升高，这主要是由于脂肪细胞肥大后FFA分泌增多所致。之前大家曾认为脂肪细胞分泌的FFA的功能就是为身体其它组织提供能量，直到40年前，Randle[1]等首次提出：FFA可以作为内分泌因子调节靶组织代谢，他认为肥胖所致IR可以用循环中增加的FFA与葡萄糖在胰岛素敏感细胞中竞争氧化代谢来解释。但是随着对FFA与IR的研究不断深入，目前认为FFA导致IR的限速步骤是葡萄糖摄取而不是葡萄糖在细胞内的代谢[2]。最近研究者们发现FFA和它的一些代谢产物，包括酰基-辅酶A (acyl-CoAs)、神经酰胺等，可以作为信号分子激活蛋白激酶，例如蛋白激酶C(PKC)、c-Jun激酶(JNK)、IкB蛋白抑制因子b（IKKb)等。这些激酶通过增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路（图1A）。 1.2 脂肪细胞因子脂肪细胞也分泌许多具有代谢活性的蛋白质（图1B）。 1.2.1 瘦素瘦素基因1994年被成功克隆定位，又称为肥胖基因。瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”，主要由白色脂肪组织产生，进入血液循环后呈游离状态或与瘦素结合蛋白结合，最后通过多种组织和多种形式的瘦素受体作用于中枢和外周的多个位点，