9301注射剂安全性检查法应用指导原则

9301 注射剂安全性检查法应用指导原则本指导原则为化学药品及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。

注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选择两者之一作为检查项目。

一、注射剂安全性检查项目的设定

1.静脉用注射剂

静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化学药品

注射剂一般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身对家兔的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测结果，可选择细菌内毒素检查项。

所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。

所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。

所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现类过敏反应，应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项。

检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。

中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。

2.肌内注射用注射剂

所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能

污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。

所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。

临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。

3.特殊途径的注射剂

椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其他安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查。

4.注射剂用辅料

注射剂用辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。在其质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。

5.其他

原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性检查等。

二、安全性检查方法和检查限值确定

检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后，至少应进行3 批以上供试品的检查验证。

1.异常毒性检查

本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中混有超过药物本身毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。

检查方法参照异常毒性检查法（通则1141）。

设定限值前研究参考文献数据并经单次静脉注射给药确定该注射剂的急性毒性数据（LD50 或LD1 及其可信限）。有条件时，由多个实验室或多种来源动物试验求得LD50 和LD1 数据。注射速度0.1ml/s，观察时间为72 小时。如使用其他动物、改变给药途径和次数、或延长观察时间和指标，应进行相应动物、

给药方法、观察指标、观察时间的急性毒性试验。

设定限值异常毒性检查的限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量，考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3(建议采用1/3～1/6)。如难以计算得最低致死量难以计算，可采用小于LD50 可信限下限的1/4(建议采用1/4～1/8)。如半数致死量与临床体重剂量之比小于20 可采用LD50 可信限下限的1/4 或LD1 可信限下限的1/3。

如对动物、给药途径和给药次数、观察指标和时间等方法和限值有特殊要求

时应在品种项下另作规定。

2.细菌内毒素或热原检查

本法系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含的细菌内毒素 (或热原)的限量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可能产生热原反应而造成严重的不良后果。

检查方法参照细菌内毒素检查法（通则1143）、热原检查法（通则1142）或单核细胞活化反应测定法，单核细胞活化反应测定法仅作为热原检查的补充方法（附:单核细胞活化反应测定法）。

设定限值前研究细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度；热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作用剂量。

设定限值细菌内毒素和热原检查的限值根据临床1 小时内最大用药剂量计算，细菌内毒素检查限值按规定要求计算，由于药物和适应症 (如抗感染、抗肿瘤、心血管药等急重病症用药、儿童老人用药、复合用药、大输液等)的不同，限值可适当严格，至计算值的1/3～1/2，以保证安全用药。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每千克体重每小时最大供试品剂量的2～5 倍（中药为3～5 倍），供试品注射体积每千克体重一般不少于0.5ml，不超过

10ml。

细菌内毒素测定浓度应无干扰反应，热原限值剂量应不影响家兔正常体温。如有干扰或影响，可在品种项下增加稀释浓度、调节pH 和渗透压或缓慢注射等排除干扰或影响的特殊规定。

3.降压物质检查

本法系通过静脉注射限值剂量供试品，观察对麻醉猫的血压反应，以判定供

试品中所含降压物质的限值是否符合规定。供试品的不合格表明药品中含有超过限值以上的影响血压反应的物质，临床用药时可能引起急性降压不良反应。

检查方法参照降压物质检查法（通则1145）。

设定限值前研究供试品按一定注射速度静脉注射不同剂量后(供试品溶

液与组胺对照品溶液的注射体积一般应相同，通常为0.2～1ml/kg),观察供试品对猫血压反应的剂量反应关系，求得供试品降压物质检查符合规定的最大剂量（最大无降压反应剂量）。

设定限值一般以临床单次用药剂量的1/5～5 倍作为降压反应物质检查剂量限值，急重病症用药尽可能采用高限。

特殊情况下，如供试品的药效试验有一定降血压作用，则可按猫最大无降压反应剂量的1/2～1/4 作为限值剂量；供试品原液静脉注射1ml/kg 剂量未见降压反应，该剂量可作为给药限值。

4．组胺类物质检查

本法系将一定浓度的供试品和组胺对照品依次注入离体豚鼠回肠浴槽内，分别观察出现的收缩反应幅度并加以比较，以判定供试品是否符合规定的一种方法。不合格供试品不合格表明供试品中含有组胺和类组胺物质，在临床上可能引起血压下降和类过敏反应等严重的不良反应。

检查方法参照“组胺类物质检查法”（通则1146）。

设定限值前研究在确定限值前，应考察供试品对组胺对照品引起的离体豚鼠回肠收缩反应的干扰（抑制或增强），求得最大无收缩干扰浓度。

建立组胺类物质检查时，须进行方法适用性研究。若供试品的处方、生产工艺等任何有可能影响试验结果的条件发生改变更时，需重新进行干扰试验方法适用性研究。

确定最小有效稀释浓度（MVC）最小有效稀释浓度是指在试验中供试品被允许达到最小稀释的浓度。

MVC=CSL/L

式中：CSL为低剂量组胺溶液的浓度，μg/m L

L为供试品组胺限值，μg/U

方法适用性研究干扰试验按组胺类物质检查法，依下列顺序准确注入供试品稀释液加对照品稀释液低剂量、对照品稀释液低剂量、供试品稀释液加对

照品稀释液高剂量、对照品稀释液高剂量（d

S1+T 、d

S1

、d

S2+T

、d

S2

），重复一3次，

如d

S1+T 及d

S2+T

所致的收缩反应值分别与对应组胺对照溶液即d

S1

及d

S2

所致的反应值

基本一致（反应值差异在20%以内），则认为供试品不干扰组胺类物质检查；否则认为对组胺类物质检查法有干扰，应将供试品溶液进行稀释，且不超过规定MVC进行重试，必要时应另取动物重试。如仍不能得到有效结果时，则认为该品种不适合设立组胺类物质检查项，建议设立降压物质检查项，同时并应进行

应剂量。必要时，可采用注射剂的半成品原辅料进行致敏和激发研究，确定致敏方式和次数，在首次给药后14、21、28 天中选择最佳激发时间。

设定限值致敏和激发剂量应小于该给药途径的急性毒性反应剂量，适当参考临床剂量。一般激发剂量大于致敏剂量。常用腹腔或鼠鼷部皮下注射途径致敏，每次每只0.5ml,静脉注射1ml 激发。如致敏剂量较小，可适当增加致敏次数，方法和限值的特殊要求应在品种项下规定。

6. 溶血与凝聚检查

本法系将一定量供试品与2％兔红细胞混悬液混合,温育一定时间后,观察其对红细胞的溶血与凝聚反应以判定供试品是否符合规定。

检查方法参照溶血与凝聚检查法(通则1148)。

设定限值前研究对注射剂原液和稀释液进行溶血与凝聚实验研究,指标除

目测外可增加比色法和显微镜下观察的方法,同时观察溶血和凝聚,确定无溶血

和凝聚的最大浓度。

设定限值以无溶血和凝聚的最大浓度的1/2 作为限值浓度,一般应不低于

临床最大使用浓度，如注射剂原液无溶血和凝聚反应则以原液浓度为限值。

附单核细胞活化反应测定法（monocyte activation test, MAT）本法系利用单核细胞或单核细胞系模拟人体，以细菌内毒素标准品为基准，检测并比较由标准品与供试品分别作用于单核细胞或单核细胞系所产生的活化反应，以释放的促炎症细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)量来评价供试品中

热原污染情况。从细菌内毒素标准量效曲线得出的内毒素浓度可等效于热原污染物浓度。

本法不适用于本身能刺激或抑制单核细胞促炎症因子的释放以及对细胞增殖有明显影响的供试品。

本法操作过程应防止微生物和热原的污染。

1.实验材料

单核细胞可来源于健康人体的全血（Whole Blood，WB）、人外周血单核细胞（human peripheral blood monocytic cells，PBMC）和细胞系。可采用单人份来源或多人份等量混合的单核细胞。实验所用全血一般需用肝素抗凝(终浓度为15IU/ml)。制备PBMC溶液所用的培养基应添加适量来自供体的血浆或AB血清，制备单核细胞系溶液所用的细胞培养基应添加适量灭活的胎牛血清。

试验所用的细胞应符合中国药典对检定用细胞基质的要求(《中国药典》三部生物制品通则:生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程)。

试验所用相关试剂盒(如ELISA试剂盒)需经过验证，可定量检测相关促炎症因子。试验所用材料需经处理，以去除可能存在的热原。耐热器皿常用干热灭菌

法（250℃、30分钟以上）去除热原，也可采用其他确证不干扰试验的适宜方法。若使用塑料材料，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无热原并对试验无干扰的材料。

2.热原污染物限值的确定

供试品的热原污染物限值(contaminant limit concentration，CLC)可用内毒素量表示，按以下公式计算：

CLC=K/M

式中CLC为供试品的热原污染物限值，一般以EU/ml、EU/mg或EU/U表示。

K为人每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/(kg·h)表示，注射剂K=5EU/(kg·h)，放射性药品注射剂K=2.5EU/(kg·h)，鞘内用注射剂

K=0.2EU/(kg·h)。

M为人用每千克体重的最大供试品剂量，以ml/(kg·h)、mg/(kg·h)或U//(kg·h)表示，中国人均体重按60kg计算，人体表面积按1.62m2计算。注射时间若不足1小时，按1小时计算。

3.确定最大有效稀释倍数

最大有效稀释倍数(Maximum ValidationDilution，MVD)是指在试验中供试品溶液被允许稀释的最大倍数，在不超过此稀释倍数的浓度下进行污染物限值的检测。用以下公式计算MVD：

MVD=CLC×C/LOD

式中CLC为供试品的热原污染物限值

C 为供试品溶液浓度，当CLC以EU/ml表示时，则C等于1.0ml/ml，当

CLC以EU/mg或EU/U表示时，C的单位为mg/ml或U/ml。

LOD为最低检测限。LOD(Limit of Detection)为所制备的细菌内毒素标准曲线（S型四参数拟合曲线）的最低点浓度，该检测限所至单核细胞

分泌的内热原量应不小于阈值（阴性对照的平均值加上其3倍的标准

偏差）；若小于阈值，则将阈值代入上述四参数拟合曲线中，获得的

浓度值即为最低检测限。

4.标准曲线的可靠性试验

用不少于4个浓度的细菌内毒素标准品溶液制备标准曲线。阴性对照组

(R0=0EU/ml)所测内热原含量应尽量低(如IL-6参考值为＜200 pg/ml)，该值可反映人体的健康状况。标准曲线相关系数r≥0.90。

对数剂量与反应值（必要时可进行适当的数据转换）的回归应有显著差异（p ＜0.01）；对数剂量与反应值的回归不得显著偏离直线（p＞0.05），若用四参数拟合，所得曲线不得显著偏离理论曲线。

5.干扰实验

注：A为稀释倍数不超过MVD的供试品溶液。

B为溶液A的2倍稀释液，不能超过供试品的MVD。

C为溶液A的4倍稀释液，不能超过供试品的MVD。

D为加入了标准曲线中点或靠近中点的一个已知浓度内毒素，且与溶液A有相同稀

R0为阴性对照。

R1-Rn为各浓度内毒素标准品溶液(n≥4)。

将表1制备的标准品与供试品溶液分别加入到单核细胞或单核细胞系中，置CO2培养箱中孵育，孵育条件为37±1℃，5%CO2，新鲜全血(如1000 μl氯化钠

法能消除干扰)，该品种可采用MAT法。

6.检查法

按“干扰试验”中的操作步骤进行检测。然后用系列溶液R1-Rn生成的标准曲线，计算供试品溶液A、B、C每一个平行孔的内毒素浓度及供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度。

当试验的标准曲线达到要求，且供试品的回收率在50~200%之间，试验方为有效。

7.结果判断

当使用4个不同个体来源的细胞进行MAT时，若在4个不同个体来源的MAT中，供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度乘以相对应的稀释倍数后，各计算值均小于规定的限值(CLC)，则判供试品符合规定；若在2个或以上个体来源的MAT中，供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度乘以相对应的稀释倍数后，任意一个计算值大于或等于规定的限值，则判供试品不符合规定；若仅1个个体来源的MAT中，供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度乘以相对应的稀释倍数后，任意一个计算值大于或等于规定的限值(CLC)，则应另取4个不同个体来源的细胞进行复试，复试后，若在7个不同个体来源的MAT中，供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度乘以相对应的稀释倍数后，均小于规定的限值(CLC)，则判供试品符合规定，否则，判供试品不符合规定。

当使用单核细胞系或由多个(不少于4个)不同个体组成的混合细胞进行MAT，如供试品溶液A、B、C的各平均内毒素浓度乘以相对应的稀释倍数后，均小于规定的限值(CLC)，则判供试品符合规定，否则则判供试品不符合规定。

中药注射剂安全性再评价基本技术要求

4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。 （三）生产工艺 1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。 2．中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际现行生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。 3．生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。 4．法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。 5．生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。应提供相关研究资料。 6．生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影

响药品的有效成分。应明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。 生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。 7．注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。 （四）质量研究 注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。 1．质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。 2．注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。

2019抗菌药物临床应用指导原则答案

下列不属于第一代头孢菌素类药物的是D、头孢克洛 下列不属于梅毒治疗应选的药物是()D、甲硝唑 下列不属于治疗皮肤炭疸的药物是()D、甲硝唑 下列关于布鲁菌病说法错误的是()D、属丙类传染病 下列关于鼠疫说法错误的是()D、属乙类传染病 下列关于性传播疾病说法正确的是()D、同时检查和治疗性伴侣 下列属于第四代头孢菌素的是()D、头孢吡肟 小于5岁的要幼儿脓胸，常见病原菌为(D、黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 胸外科手术(食管、肺)Ⅱ类手术切D、大肠杆菌 口，不太可能含有污染菌是() 氧头孢烯类抗菌药物使用注意事项不包D、在治疗期间及治疗结束后3天内禁酒括() 以下哪种抗菌药物可以引起灰婴综合征D、氯霉素 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物D、普通感冒、麻疹 因颅底骨折导致化脓性脑膜災，可能的D、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组 致病菌为( 溶血性链球菌 因溶血性链球菌感染发生的非化脓性并D、10 发症，抗菌治疗疗程需()天 引起淋巴管炎及急性犛窝织炎最常见的D、A组溶血性链球菌 病原菌是() 支气管扩张合并急性细菌感染，最常见D、铜绿假单胞薗 的病原菌为() 治疗B组链球菌所致的细菌性脑膜炎及脑D、氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类 脓肿，直选药物为() 治疗不动杆菌属所致的医院获得性肺D、氨苄西林/舒巴坦，头孢哌到/予巴坦 ，直选药物() 治疗草绿色链球菌所致的感染性心内膜D、青莓素+庆大霉素 炎，宜选药物为() 治疗头癬的首选药物是() D、灰黄霉素 ()是新大环内酯类抗生素 E、阿奇霉素 ()与軍胞嘧啶联合治疗隐球薗脑膜炎E、两性霉素B 时，前者的剂量可适当减少，以减少其 毒性反应 艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药物E、氯康唑 是() 初治菌阳/或菌阴结核疗程一般是()E、6 个月 达托霉素为()抗菌药物

中药注射剂安全性问题的探讨答案

中药注射剂安全性问题的探讨答案 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） A.静脉滴注 B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 C.配制后请在4小时内使用 D.每分钟约40滴 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） A.用药开始5分钟内 B.用药开始10分钟内 C.用药开始30分钟内 D.用药结束30分钟内 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） A.合理选择给药途径 B.用药前应仔细询问患者过敏史 C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案： D

答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） A.辨证施药，严格掌握功能主治 B.严格掌握用法用量及疗程 C.出现不良反应，及时救治 D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） A.禁止与其他药品混合配伍使用 B.谨慎联合用药 C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 D.以上都包括 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） A.不良反应的多发性和普遍性 B.不良反应的不可预知性和不确定性 C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 D.不良反应临床表现的专一性 我的答案： D

答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） A.选用产品质量不合格 B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） C.用量不当（超剂量使用） D.用药与辨证不符 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（） ? A.复方丹参注射液 B.血栓通注射液 C.参麦注射液 D.灯盏细辛注射液 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） A.老年、儿童患者 B.再次使用中药注射剂的患者 C.初次使用中药注射剂的患者 D.肝肾功能异常患者 我的答案： B

药物注射剂研发技术指导意见

药物注射剂研发技术指导意见 （征求意见稿） 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。

第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，

2017年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案

20XX年执业药师继续教育 中药注射剂安全性问题的探讨答案返回上一级 单选题（共10题，每题10分） 1 . 不属于中药注射剂的【用法用量】项目内容的是（） ? A.静脉滴注 ? B.用250ml~500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释 ? C.配制后请在4小时内使用 ? D.每分钟约40滴 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 2 . 中药注射剂应加强用药监护，密切观察用药反应，特别是在（） ? A.用药开始5分钟内 ? B.用药开始10分钟内 ? C.用药开始30分钟内 ? D.用药结束30分钟内 我的答案：C 参考答案：C 答案解析：暂无 3 . 不属于中药注射剂不良反应预防措施的是（） ? A.合理选择给药途径 ? B.用药前应仔细询问患者过敏史 ? C.使用中药注射液时宜从小剂量、低浓度、慢滴速开始 ? D.出现不良反应马上停药，并积极进行抢救 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 4 . 不属于中药注射剂合理使用原则的是（） ? A.辨证施药，严格掌握功能主治 ? B.严格掌握用法用量及疗程 ? C.出现不良反应，及时救治 ? D.严禁混合配伍，谨慎联合用药 我的答案：C

参考答案：C 答案解析：暂无 5 . “单独使用中药注射剂”完整的含义是（） ? A.禁止与其他药品混合配伍使用 ? B.谨慎联合用药 ? C.确需要联合使用应考虑间隔时间、输液容器的清洗等问题 ? D.以上都包括 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 6 . 中药注射剂不良反应的特点不包括（） ? A.不良反应的多发性和普遍性 ? B.不良反应的不可预知性和不确定性 ? C.不良反应发生时间的差异性以及批与批之间不良反应的差异性 ? D.不良反应临床表现的专一性 我的答案：D 参考答案：D 答案解析：暂无 7 . 不属于临床使用不当导致中药注射剂不良反应的是（） ? A.选用产品质量不合格 ? B.用法不当（滴速过快、选用溶媒不当、改变给药途径） ? C.用量不当（超剂量使用） ? D.用药与辨证不符 我的答案：A 参考答案：A 答案解析：暂无 8 . 既可选用5%～10%GS作为溶媒,又可选用0.9%NS做溶媒的中药注射剂是（）? A.复方丹参注射液 ? B.血栓通注射液 ? C.参麦注射液 ? D.灯盏细辛注射液 我的答案：B 参考答案：B 答案解析：暂无 9 . 不属于慎重使用而需要加强监测的人群是（） ? A.老年、儿童患者

中药注射剂风险管理计划指导原则(试行)

附件7： 中药注射剂风险管理计划指导原则（试行） 一、概述 中药注射剂安全性再评价的宗旨是保证中药注射剂的安全有效、质量可控。国家食品药品监督管理局下发的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕359号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。通知要求企业开展风险排查，《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》已经对企业开展质量风险管理提供了明确的指导。制定本指导原则的目的是指导中药注射剂生产企业在保证产品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风险，制定风险最小化行动计划并实施，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。 为便于本指导原则的理解与执行，中药注射剂生产企业需要明确以下概念： （一）药品风险。药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。 （二）药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。 （三）药品风险管理计划。药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。 （四）风险最小化行动计划。风险最小化行动计划是药品生产企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小化为目的的工作计划。风险最小化行动计划是药品风险管理计划中的核心内容。 本指导原则适用于所有中药注射剂生产企业；企业需要按照《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》提交药品风险管理计划。药品生产企业考虑对其他药品制定风险管理计划的，可以参照本指导原则执行。 二、主要内容 药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计划的后效评估、风险管理计划的其他要求五部分。 (一)品种的风险梳理 中药注射剂生产企业可以按照“说明一、二、三”要求分别梳理非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料。企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。 中药注射剂生产企业需要总结出：新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。 中药注射剂生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。 (二)启动风险最小化行动计划必要性评估 启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。 基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小

临床诊疗指南及药物临床应用指南.doc

临床诊疗指南及药物临床应用指南 1、社区获得性肺炎的诊断及治疗 2、扁桃体炎治疗指南 3、成人水痘的症状和治疗 4、急性阑尾炎诊疗规范 5、流行性腮腺炎诊断标准 6、带状疱疹治疗指南 7、丹毒诊治指南 8、皮肤感染指南 9、上消化道出血 10、抗菌药物的合理应用 11、激素的使用

社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华医学会呼吸病学分会 社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口的老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP的诊治面临许多新问题。最近，中华医学会呼吸病学分会完成了两项较大样本的全国性CAP流行病学调查，在此基础上，结合国外CAP诊治方面的最新研究进展，对1999年制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案))进行了适当修改，旨在指导临床建立可靠的诊断，全面评估病情，确定处理方针，改善预后，尽量避免不恰当的经验性治疗，减少抗生素选择的压力，延缓耐药，节约医药卫生资源。 一、CAP的临床诊断依据 1.新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛。 2.发热。 3.肺实变体征和(或)闻及湿性啰音。 4.WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴细胞核左移。 5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。 以上1～4项中任何1项加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。 二、CAP的病原学诊断 1.病原体检测标本和方法：见表1。 2.痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理：痰是最方便且无创伤性的病原学诊断标本，但痰易被口咽部细菌污染。因此痰标本质量的好坏、送检及时与否、实验室质控如何将直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范：(1)采集：尽量在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口，并指导或辅助其深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰患者检查分枝杆菌和肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸人导痰。真菌和分枝杆菌检查应收集3次清晨痰标本；对于通常细菌，要先将标本进行细胞学筛选。对于厌氧菌、肺孢子菌，采用支气管肺泡灌洗液(BALF)标本进行检查的

注射剂类药品安全生产质量技术指导原则概要

注射剂类药品安全生产质量技术指导原则 为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。 1.人员管理 1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。 1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。 2.设备管理 2.1洁净空调系统 2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。 正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。 2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。

2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。 2.2注射用水系统 2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。 2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。 注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。 2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。 使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。 2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。 2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。如形成,应采用有效方法进行处理。 2.3过滤系统 2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。 2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。

抗肿瘤药物临床应用指导原则全文

抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录

第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床

诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。

中药注射剂安全性问题的探讨及防范.doc

中药注射剂安全性问题的探讨及防范 中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。 中药注射剂；安全现状；风险防范 中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。 第一章中药注射剂安全性现状 从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；

内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。 第二章产生中药注射剂安全性问题的因素 2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。 2.2质量因素:目前中药注射剂基本上采用指标成分或认为的个别有效成分作为质量控制标准，不能完整对中药注射剂中其他成分进行质量控制。如现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，没有科学的测定，因此不能更好地控制该产品的质量。 2.3研发因素:中药注射剂的研发，也需要体现中医辨证论治的特色和优势。然而，由中药处方开发成中药注射剂的过程中不可避免会淡化辨证论治的特色。中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随症加减的特点。但这种特点很难在中药注射剂上得到体现，这主要是由于其产业化决定了它的组成必需是固定的。此外，在新药研发中，通常少有完全保留原方药味的。 2.4生产因素:制造工艺不完善也是导致中药注射剂产生安全性问题的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺不到10类，大部分停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，使得注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量和安全；在注射剂生产过程中加入各种添加剂，也会引发中药

2019-抗菌药物临床应用指导原则-试题及答案

1、下列对老年患者抗菌药物的应用注意事项的认识，错误的是（） A、老年人肾功能呈生理性减退，由于药物自肾排出减少，可导致药物在体内积蓄，血药浓度增高，易发生药物不良反应 B、老年患者无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物 C、老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，可按重度肾功能减退减量给药 D、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 E、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用，必要时进行血药浓度监测，并据此调整剂量 2、下列哪项不属于碳青霉烯类抗菌药物的适应证（） A、下呼吸道感染 B、血流感染 C、上呼吸道感染 D、盆腔感染 E、肾盂肾炎 3、下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（） A、氨苄西林/舒巴坦 B、头孢拉定/舒巴坦 C、替卡西林/克拉维酸 D、阿莫西林/克拉维酸 E、头孢哌酮/舒巴坦 4、治疗气性坏疽宜选药物是（） A、红霉素 B、磺胺嘧啶 C、青霉素 D、氧氟沙星 E、利福平 5、下列不属于治疗皮肤炭疽的药物是（） A、阿莫西林 B、环丙沙星 C、多西环素 D、甲硝唑 E、左氧氟沙星 6、治疗由A组溶血性链球菌所致的皮肤、软组织感染，宜选药物为（） A、多西环素 B、利奈唑胺 C、头孢唑林 D、氨基糖苷类 E、红霉素

7、猩红热的治疗药物首选（） A、红霉素 B、青霉素 C、大环内脂类 D、磺胺类 E、头霉素类 8、支气管扩张合并急性细菌感染，最常见的病原菌为（） A、曲霉 B、星形诺卡菌 C、肺炎链球菌 D、铜绿假单胞菌 E、分枝杆菌 9、下列关于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂发生反应时采取的措施错误的是（） A、如发生过敏反应，立即停药 B、如发生过敏反应，减少用药剂量 C、发生休克反应，应给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素 D、一旦发生过敏性休克，应就地抢救 E、一旦发生过敏性休克，应立即停药 10、下列关于气性坏疽治疗原则说法错误的是（） A、患者住单间病房并实施床旁接触隔离 B、早期足量应用抗需氧菌药物，合并厌氧菌感染时联合应用抗厌氧菌药物 C、疗程视病情及感染程度酌情而定 D、必要时应截肢 E、尽早进行清创术，清除感染组织及坏死组织，取创口分泌物做需氧及厌氧培养 11、万古霉素对以下哪些微生物敏感（） A、真菌、病毒 B、螺旋体 C、支原体、衣原体 D、军团菌 E、葡萄球菌、链球菌 21、（）与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应 A、红霉素 B、青霉素 C、克林霉素 D、第三代头孢 E、两性霉素B 22、氨基糖苷类的抗结核药是（）

注射剂安全性检查法应用指导原则

9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异

中药注射剂安全性问题及对策

中药注射剂安全性问题及对策 标签：中药注射剂；安全因素；研发思路 中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。 1 中药注射剂安全性分析 由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。 1.1 患者 患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。 1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。 1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。 1.2 生产过程 目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。 1.2.1 生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂

中药注射剂安全性检查法应用指导原则

附录ⅩⅧB 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 本指导原则为中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 中药注射剂安全性检查包括热原（或细菌内毒素）、异常毒性、降压物质、 过敏反应物质、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检 查项目并进行适用性研究。 一、中药安全性检查项目的设定 静脉用注射剂应设热原（或细菌内毒素）、异常毒性、过敏反应、溶血与 凝聚等安全性检查项，必要时还应考虑设降压物质检查项，但功能主治中具有与 降血压相关内容的注射剂除外。 由于中药注射剂中致热成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般 首选热原检查项，但若该药本身的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测， 可选择细菌内毒素检查项。 肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 应进行三批以上供试品的检查验证。 1.热原-细菌内毒素检查 本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素)的限量 是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后 果。 检查方法参照热原检查法（附录ⅩⅢA）或细菌内毒素检查法（附录Ⅹ ⅢD）。 设定限值前研究热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影 响正常体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干 扰浓度。 限值确定热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量 计算。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每公斤体重每小时最大供 试品剂量的2～5 倍，供试品注射体积每公斤体重一般不少于0.5mL，不超过10mL。

3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则

附件3： 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。 非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。 本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。 一、一般原则 中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。 实验设计应符合随机、对照和重复的原则。 二、基本内容 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。 （一）受试物 受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。 对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。 （二）试验设计 对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒

【良心出品】2019抗菌药物临床应用指导原则

1.磷霉素的适应证，错误的是C、磷霉素钙可用于预防尿路感染 2.下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂ADE 3.关于脓胸的治疗原则，叙述有误的是ACDE 4.实施淋巴管造影术的患者，建议预防性使用（）类抗菌药物1次B、第一代头孢菌素 5.人工瓣膜感染性心内膜炎、真菌性心内膜炎疗程需（）或更长，以降低复发率D、6～8周 6.以下属于Ⅰ类切口（清洁手术）的是E、手术不涉及炎症区，不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官 7.使用四环素治疗无效的是A、变形杆菌 8.使用（）时，应注意抗生素相关腹泻和假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药B、克林霉素 9.治疗A组溶血性链球菌所致的肺脓肿，宜选药物为A、青霉素 G 或青霉素 V 10.下列关于吸入炭疽的治疗说法错误的是C、宜选磺胺类治疗 11.浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮类和氨基糖苷类等，可采取（）给药D、一日一次 12.可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物B、两性霉素B 13.下列关于性传播疾病说法正确的是D、同时检查和治疗性伴侣 14.红霉素不能作为下列哪种疾病的首选药物BDE 15.急性化脓性骨髓炎疗程为C、4～6周 16.经验治疗气性坏疽的宜选药物为B、克林霉素+大剂量青霉素 17.严重中性粒细胞缺乏持续时间超过（）天的高危患者和实体器官移植及造血干细胞移植的患者，在某些情况下也有预防用抗菌药物的指征C、7 18.急性细菌性中耳炎的病原菌以（）最为常见，三者约占病原菌的近 80%E、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌 19.万古霉素对以下哪些微生物敏感A、葡萄球菌、链球菌 20.下列关于立克次体病说法正确的是A、立克次体病是由立克次体科，柯克斯体科，巴通体科中的多个属、种的病原微生物引起的感染病

中药注射剂的安全性及对策

中药注射剂的安全性及对策 发表时间：2014-07-07T16:50:10.623Z 来源：《中外健康文摘》2014年第10期供稿作者：陈涛1 李艳[导读] 不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。陈涛1 李艳2 （1本溪本钢总医院药学部辽宁本溪 117000；2东北大学医院药剂科辽宁沈阳 110004） 【摘要】目的综述中药注射剂不良反应的特点及发生原因，探讨其防治对策，以促进临床合理用药。方法收集国内相关文献进行总结和分析。结果中药注射剂引发的不良反应仅次于抗菌药物，其产生原因包含多方面因素。结论加强质量控制，合理使用中药注射剂是减少不良反应的关键。 【关键词】中药注射剂安全性对策 【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）10-0288-01 中药制备成针剂并运用于临床，只有20多年的历史，在使用过程中，不良反应时有发生。引起不良反应的因素很复杂，不单纯是药品质量问题，而是多种因素的综合表现。本文综述中药注射剂的不良反应，并探讨其防治对策，以推进中药注射剂在临床的合理使用。1．中药注射剂的不良反应及特点 近年来，中药注射剂ADR的报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。在辛传伟报道的165例儿童药品不良反应分析中，中药注射剂引起的ADR占25.45%，仅次于抗生素类药品[1]。中药注射剂ADR不仅数量多而且危害性大，如葛根素注射剂引起的急性血管内凝血,双黄连、清开灵、炎琥宁注射剂引起的全身性损害、过敏性休克等具有较高的死亡率。 中药注射剂ADR的特点:呈现出多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预知性及批间差异性等。 2.中药注射剂不良反应的原因分析 2.1药物因素中药注射液的成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应，另外中药注射剂本身氧化、还原、聚合、分解等形成的杂质也可能成为过敏原物质而致机体过敏。 2.1.1药材质量不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大。 2.1.2制备工艺中药注射剂的制备工艺通常有提取有效成分的单体、提取有效部位、水煎醇沉、醇提水沉、水蒸汽蒸馏及综合法等[2]。相同品种的中药注射剂由于不同厂家采用的制备工艺不同，导致制剂中的鞣质、蛋白质、树脂、杂质等含量不同，这些差异不仅导致疗效不同，更会导致出现局部疼痛、过敏、红肿、硬结等ADR，另外生产过程中的助溶剂、稳定剂及操作不规范等也是发生ADR的原因之一。 2.2使用方面的因素 2.2.1剂量过大给药剂量掌握不当是不良反应发生的常见原因。如双黄连粉针的剂量为60mg?kg-1d-1，以此剂量应用疗效较好，而且不良反应较少，随着剂量的增加，不良反应明显增加。 2.2.2溶媒选择不当在临床使用过程中，中药注射剂与输液的配伍也不容忽视。不溶性微粒的增加可对人体造成不同程度的危害，较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多造成局部堵塞，引起局部供血不足、水肿、静脉炎、肉芽肿等。 2.2.3滴速过快王小仙[3]报导的20例鱼腥草注射液不良反应中，有8例是由于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞[4]报告的4例不良反应中，有3例是直接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀疑药物浓度与不良反应的发生有关。因此，中药注射液滴注时稀释后静滴滴速不宜过快，以免血液中药物浓度间歇性增高引发不良反应。 2.2.4联合用药通过中药注射液配伍应用研究的文献可以看出，大多数中药注射液由于成分复杂，在与其它药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。 3.中药注射剂不良反应的防治对策 3.1加强中药注射液的质量控制 3.1.1药材来源中药材受产地影响极大，药材来源的不稳定性可能导致中药注射剂质量的不稳定性，建议使用《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地药材，或固定产地的方式从源头上控制产品质量。 3.1.2简化处方组成药味越多，研究难度越大，工艺越复杂。所以注射剂的药物组成越简单越好，把不需要的成分尽可能去掉。 3.1.3改进生产工艺改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准（如指纹图谱），剔除无活性成分，才能减少不良反应的发生。 3.2合理使用中药注射剂应遵循《中药注射剂临床使用基本原则》，并注意以下几个方面： 辨证施治，严格掌握适应症，注意用法用量，加强用药监护。 中药注射剂是我国制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，解决中药注射剂的安全性，改善生产工艺，使之与国际标准接轨既是我们面临的一个问题，也是一个关系中药注射剂生存与发展的挑战。相信在不久的将来，随着中药注射剂质量的提高及临床合理用药意识的增强，中药注射剂将能够更好地为患者服务。 参考文献： [1]辛传伟，薛飞.165例儿童药品不良反应报告分析[J].中国新药杂志, 2009,18(5):461-463. [2]屈建.中药注射剂的安全性评价[J].中国医药学杂志,2009.29(2):93-98. [3]王小仙.静滴鱼腥草注射液致不良反应20例报告.中国中药杂志，2002，27(4)：312. [4]陈兰贞.静脉滴注鱼腥草注射液不良反应的观察和护理[J].医学理论与实践，2001，14(12)：1284.