白藜芦醇性质,制备及用途 南京大学化学实验教学中心

《化学文献》 课程报告

化学化工学院

091130047

江 畅

白藜芦醇的性质及制备

化学化工学院 09级 091130047 江 畅

摘要白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒

张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。1998年美国艾尔?敏德尔编撰《抗衰老圣典》时，将白藜芦醇列为“100种最热门有效抗衰老物质”之一。本文将从其发现，性质，制备及用途等方面对其进行全面的介绍。

引言白藜芦醇(resveratrol，简称Res)，化学名称为3，4，5-三羟基二苯乙烯，是含有芪类结构的酚化合物。结构式如下图：

是一种无味、白色晶体粉末；难溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有机溶剂。主要存在于葡萄、虎杖、花生、桑椹等植物中，尤其在种皮中含量较高。既是肿瘤疾病的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防、治疗动脉粥样硬化，心脑血管疾病的化学预防剂。20世纪90年代，我国科技工作者对白藜芦醇的研究不断深入，并揭示其药理作用：抑制血小板非正常凝聚，预防心肌硬塞、脑栓塞，对缺氧心脏有保护作用，对烧伤或失血性休克引起的心输出量下降有效恢复，并能够扩张动脉血管及改善微循环。这样重要的药用价值与其结构和性质是密不可分的。

正 文 千年之交，中国食品工业协会公布，我国食品与药物化学家从葡萄酒中分离并

检测出可降低冠心病、动脉硬化 症以及抑制肿瘤发生的功效成分——白藜芦醇。一时，白藜芦醇不仅是业界研究的热点问题，也引起人们普遍的关注。

1.白藜芦醇的性质

1.1白藜芦醇的物理性质

白藜芦醇是一种天然存在于葡萄和红酒、桑椹、花生和虎杖中的抗氧化剂，属于多酚类，常温下无色无味白色晶状粉末，易溶于有机溶剂，难溶于水，在有机溶剂种的溶解顺序为：丙酮＞乙醇＞甲醇＞乙酸乙酯＞乙醚＞氯仿。

1.2白藜芦醇的结构

白藜芦醇(resveratrol，简称Res)，化学名称为3，4，5-三羟基二苯乙烯，是含有芪类结构的酚化合物。结构式如下图：

1.3 白藜芦醇的化学性质

在366nm的綮外光照射下产生紫色荧光，遇氨水等碱性溶液显红色，遇镁的甲醇溶液显粉红色，并能和三氯化铁—氰化钾起显色反应；在低温、避光条件下较为稳定，碱性环境中不稳定。白藜芦醇具有顺、反式两种结构，在自然界中主要是以反式存在。

1.4 白藜芦醇的生理作用

白藜芦醇是一种天然抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。抑制肿瘤的作用还具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。可以延缓衰老，预防癌症，在红葡萄皮、红葡萄酒和葡萄汁中含量很高。有研究表明，染色体的完整性会随着人类的衰老而遭到破坏，而白藜芦醇可以激活一种修复染色体健康的蛋白质sirtuin，从而起到延缓衰老的作用。

1.4.1 降低心脏疾病：

白藜芦醇具有抗氧化作用【1】，可清除人体内自由基【2】，降低血液中的胆固醇，避免动脉硬化及血栓症的发生率，并且预防老年痴呆症的症状。

1.4.2 舒缓更年期障碍：

白藜芦醇具有拟雌激性素作用，可补充中年女性因雌激素來降低 引起的更年期障碍，包括热潮红、心悸、盗汗、皮肤老化、失眠、焦虑等症狀。

1.4.3 延缓衰老延长寿命：

在一些研究中指出减少食物摄取可延长细菌和果蝇多种不同生物的寿命【1】。 研究发现，由红酒萃取出的白藜芦醇的化合物能延长果蝇和蠕虫的寿命。 这一发现使人们想到有可能在不限制营养摄取的条件下延长寿命。 通过限制营养摄取來延长寿命实际上是限制热量摄取，它与被称为Sirtuins的酵素的活性有关，而白藜芦醇是一种能激活Sirtuin的化合物。 施用白藜芦醇的果蝇可保持活跃，仍然具有生育能力，并且想吃多少就吃多少，却仍能活得长一些。 因此，白藜芦醇化合物也许正好能够延长寿命，而又没有人们所不希望的副作用。

1.4.4. 预防癌症：

白藜芦醇还有另一项功用就是能抑制不正常增生的異常细胞的形成，它可促NF-kappa B基因关闭，致使癌细胞易受化療殺死，防止癌症蔓延。

2. 白藜芦醇的制备

目前，白藜芦醇的制备方法主要有植物提取、化学合成和植物组织细胞培养等，植物提取的天然白藜芦醇食用安全，这正符合人们对“绿色消费”的要求，因此越来越多的学者主张从天然植物中提取。

国外，从葡萄皮和葡萄籽中提取白藜芦醇的研究已经比较深入【4，5】，国内对白藜芦醇研究较少，大多以我国传统中药虎杖为原料进行。也有的报道以中药虎背丝绸、菝葜、桑椹和花生等为原料提取白藜芦醇。白藜芦醇传统的提取方法是有机溶剂提取法，但这种方法存在着对有效成分损失大，周期长，工序多，提取率不高等缺点，因此近10年来，在植物有效成分的提取方面出现了许多新技术、新方法，如超临界CO2萃取技术、超声波提取技术、微波萃取技术以及酶解技术等。

2.1 从天然植物中提取

2.1.1 有机溶剂提取法

传统的有机溶剂提取法有回流、渗漉及恒温水浴等方法，提取的溶剂主要有甲醇、95％乙醇、无水乙醇和乙酸乙酯等。虎杖白藜芦醇含量的分析测定中样品的处理多采用此方法。姚宝书等【6】利用浸提法对葡萄皮渣进行浸提，确定了乙酸乙酯提取多羟基芪类物质的条件。俸灵林等【7】研究发现甲醇提取效果最好，提取率最高，且用HPLC测定时，杂质峰干扰少。但由于有机溶剂提取时间长，对热不稳定成分易被破坏，杂质含量高，不易纯化，萃取溶剂消耗量大以及污染环境等缺点，许多学者都在研究开发新型提取方法。

2.1.2酶法提取

酶反应较温和地将植物组织分解，可以较大辐度地提高收率，故不失为一种最大限度从植物体内提取有效成分的方法，是一项很有前途的新技术。

目前，应用较多的是纤维素酶，大部分植物的细胞壁是由纤维素构成的，植物的有效成分往往包裹在细胞壁内，纤维素酶是一组复合酶，能够水解纤维，使植物细胞壁破坏，充分释放细胞内含物，有利于对有效成分的提取，进而提高物料的利用率。向海燕【8】等利用纤维素酶提取虎杖中白藜芦醇，研究发现，酶法提取比传统的提取工艺提取率提高了近五倍。瞿卫林等【9】采用自然发酵酶解虎杖粗粉，与没有酶解的虎杖中自藜芦醇提取率相比增加厂2．72倍；而且从高效液相图谱中得出酶解后甲醇提取液白藜芦醇苷的成分明显减少。

2.1.3微波萃取

微波萃取足利用微波辐射能强化溶剂萃取效率，提高萃取率的一种最新发展起来的新技术。它的原理是在微波场中，使植物细胞组织吸收微波能，温度迅速上升，细胞膨胀破裂，有利于提取植物的有效成分。与常规溶剂法相比，具有节能、高效、高选择性、不破坏天然热敏物质等特点。微波提取在白藜芦醇的提取中应用较少。李核等【10，11】报道了用微波辅助萃取虎杖中自藜芦醇的主要参数，研究了溶剂类型及萃取时间和温度、微波功率、虎杖颗粒大小和水分等主要操作参数对微波辅助萃取虎杖中白藜芦醇产率的影响，并建立了微波辅助萃取的动力学模型，通过实验与模型结果的比较说明微波萃取是通过增强目标化合物白藜芦醇在基体内的扩散速度的一个萃取过程。

2.1.4超临界CO2萃取技术

超临界CO2萃取是近20年来迅速发展起来的一种新型萃取分离技术，它是以超临界状态下的CO2流体为溶剂来提取分离混合物的过程，具有很强的溶解能力和渗透能力以及良好的流动性和传递性，正逐步应用于植物有效成分的提取分离及分析中。曹庸采用超临界CO2萃取对虎杖中白藜芦醇进行了提取，证实了其可行性，并且还申请了专利【12】，萃取条件为：萃取釜压力5．7MPa，温度46℃，解析釜压力25MPa，温度50℃，无水乙醇和2～丙醇混合溶剂作改性剂，萃取液中白黎芦醇含量为18％，提取率为75％。减压浓缩后，经硅胶柱层析分离、浓缩、结晶得产品。周锦珂等【13】也采用超临界流体萃取从虎杖中提取白藜芦醇，萃取时间短，可得到纯度较高产品，且对环境无污染，是一种极具开发前景的方法。

但超临界萃取技术有一定的局限性，除了主要适用低极性物质萃取外，压力温度选择也较小，在生产应用上存在设备一次性投资大，维护费用高等特点。所以应切合实际，从技术先进性与经济性及牛产性等综合考虑，不可片面追求先进性和新颖性而盲目上马。

2.1.5超声波提取法

应用超声技术来强化提取过程，可有效提高提取效率，缩短提取时间，而且，超声波破碎过程是一个物理过程，浸泡提取过程中无化学反应，被浸泡的化学成分的结构和性质不会发生变化。刘树必等【14】以虎杖为样品考察了回流提取、热水浸提、索氏提取、超卢波提取这4种方式的提取效果，研究发现超声波提取效果较好。江曙等【15】也比较了回流提取、超声波提取和超临界CO2葶取三种方法，也发现超声波的效果最好。康彦芳等【16】也利用超声波法对葡萄穗轴废渣中提取白藜芦醇进行了研究。李华等研究利用超声波辅助提取葡萄籽中总多酚，得到最佳的提取条件，且证明超声波提取法提取率高，提取时问短，且能够避免白藜芦醇在高温下的反应。此外，苏文强等【17】引研究了碱法提取虎杖巾的白藜芦醇，并确定了最佳的提取工艺条件，但白藜芦醇为

弱酸性的多酚类化合物，提取过程是否会增大白藜芦醇的损耗需要进一步的研究。

2.2 化学合成的方法

2.2.1 Perkin反应合成白藜芦醇

Perkin反应，是将不含有a-H的芳香醛(如苯甲醛)在强碱弱酸盐(如碳酸钾、醋酸钾等)的催化下，与含有a-H的酸酐(如乙酸酐、丙酸酐等)发生的缩合反应，并生成a，8-不饱和羧酸盐，后者经酸性水解即可得到a，8-不饱和羧酸。Spath和Kromp【18】于1941年首次用3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合(Perkin反应)得到顺式3，4，5一三甲氧基二苯乙烯，但脱羟后未能得到结晶的白藜芦醇。经继续研究，将脱羟产物置于甲醇和盐酸的混合液中48 h，得到纯净的反式Res结晶。Solladi等【19】改进Perkin反应，以3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perkin反应，再经脱羟、异构化、脱保护基等过程，最终得到反式构型白藜芦醇，总收率达55．2％；都建立等【20】以3，5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，在无水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3，5-二羟基苯甲醛，然后与对羟基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合得到(E)- 2— (4’-羟基苯基)- 3- (3’，5’-二羟基苯基)丙烯酸，最后经同步的脱羧一异构化反应得到目标化合物白藜芦醇，总收率41．9％。在合成过程中，羟基无需保护和去保护、无需昂贵的脱甲基试剂，且脱羧和异构化一步完成，仅3步反应就成功合成了白藜芦醇。

2.2.2 Witting和Witting-Homer反应合成白藜芦醇

Witting反应是通过磷叶立德(Witting试剂)与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，生成烯烃。Moreno-Manas等【21】先利用3，5-二羟基甲苯为原料，经羟基保护溴代等步骤制得Wiring盐，再与4-三甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇(经典Witing合成法)，其收率仅为10％左右。宴日安等【22】以对甲氧基苄醇，3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig反应、异构化、脱甲基5步合成了白藜芦醇，结果与文献值相符，方法简易但产率较低。经改进的Witing反应，即Witing—Homer反应，用简单易得的膦酸酯代替磷叶立德试剂来实现双键形成，条件温和、操作简单、收率高、选择性好。王尊元等【23】以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，经还原、溴代，与亚磷酸三乙酯反应生成3，5-二甲氧基苄酯，再与茴香醛进行Wiring—Homer反应脱去酚羟基的保护基得到白藜芦醇。其收率为35％。杜淑霞等【24】以3，5-二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄醇为原料，通过Wittig-Horner反应合白藜芦醇，对反应条件进行优化，获得白藜芦醇产率为41．1％；侯建等【25】以3，5-二羟基苯甲酸为原料，经保护羟基、还原、氯代后，与亚磷酸三乙酯反应生成3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯，再与茴香醛进行Wittig-Homer反应后，于吡啶盐酸盐中脱保护得到白藜芦醇。总收率约43％。潘华君等【26】则以3，5-羟基苯甲酸为原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov重排和Witing-Horner缩合制得3，5，4，-三苄氧基-E-二苯乙烯，再用氯化铝脱苄醚保护基，最终得到白藜芦醇，其收率为48％；丁刘刚等【27】

通过对Wittig反应和Wittig-Horner反应合成白藜芦醇的研究，发现Wittig-Horner反应用于双键的形成具有明显优势，产物纯度高。产率可达65．3％。

2.2.3 Heck反应合成白藜芦醇

Heck反应是由钯催化的烯烃芳基化和烯基化偶联反应。Guiso等【28】利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应，水解后制得白藜芦醇，总收率为70％；Moro 等以重氮盐为离去基团用3步反应合成白藜芦醇，总收率达72％；Jeffery和Ferber【29】采用钯催化一锅法合成Res总收率高达80％。

2.2.4 利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应合成白藜芦醇

利用碳负离子与羰基发生亲电加成反应、所得羟基消除后形成双键，进而合成白藜芦醇。Alonso等【30】用3，5-二甲氧苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成苄基碳负离子，该碳负离子再进攻茴香醛的羰基，经脱水、去甲基，得到产率为21％的反式白藜芦醇；Zhang等【31】以对甲氧基甲醇和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，使用硫酸氢钾代替二甲亚砜脱水，提高了中间产物收率，并降低了成本。该反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好，但合成步骤繁杂，收率较低。

此外，有国外学者利用Julia—Koeiennsk反应、钉碳烯作催化剂，使和固相连接的苯乙烯酯与苯乙烯衍生物进行烯烃置换作用，制备Res的报道【32】。近年来，国内学者L283对白藜芦醇化学合成进行了深入研究，通过合成的方法并改进线路，白藜芦醇的收率不断得到提高。

化学合成能大量地生产白藜芦醇，这对满足日益扩大的市场需求具有重要意义。由于白藜芦醇的化学合成诸方法都不同程度存在合成线路长、生产成本高、环境污染严重等问题，以提高白藜芦醇的产率为目标，探寻反应条件温和、合成线路简捷的方法，降低生产成本，减少环境污染，是白藜芦醇化学合成研究的发展方向。

2.3 生物合成的方法

生物合成是对植物的高产器官或细胞系并进行筛选和优化培养，将植物体作为生物反应器，通过对次生代谢物生成的多方面调控，提高其活性成分含量的方法。生物合成比化学合成更具发展前景。在植物体内，白藜芦醇通过苯丙氨酸代谢途径合成：苯丙氨酸在苯丙氨酸裂解酶(PAL)催化作用下可裂解为反式肉桂酸。然后在肉桂酸-4-羟基化酶(CAH)的催化下合成反式香豆酸，1个分子的香豆-CoA和3个分子的丙二酰-CoA在白藜芦醇合成酶(RS)的作用下合成白藜芦醇。香豆酰-CoA由香豆酰连接酶(4CL)催化合成。

白藜芦醇的合成受到PAI。、4CL、CAH、STS--苯乙烯合酶)、PMT(赤松素-甲氧基转移酶)甚至CHS等多个酶促反应的调节控制，其中最关键的调节酶是RS。RS又被称为3，4’，5-三羟基二苯乙烯合酶，为酮二聚物，是STS中的一类。Schop—pner等【33】旧3从花生细胞悬浮培养液中得N--苯乙烯合成酶，其相对分子量为90 000，每个亚基的相对分子量约为45 000，等电点为4．8～5．4，对香豆醛-CoA具有高度的选择性。RS催化反应合成Res 是一连续的缩回反应，科学家通过对RS的酶学性质、诱导途径和机制、分子生物学等方面的研究，使利用基因工程、发酵工程等生物技术大量生产白藜芦醇成为可能。

2．1植物细胞培养技术

植物细胞培养技术，是把本来应在天然环境中成长的植物，在不改变其天然属性的前提下，置于完全人工受控的反应环境中，并利用优化的细胞繁殖条件促使植物细胞高速繁殖，把每一个植物细胞都变成能够自然合成的有用化合物，然后从细胞中提取对人类有用的天然活性成分物质。这是加快药用植物的繁育速度和解决药用资源短缺的有效措施。植物组织培养法生产白藜芦醇不受季节限制，不破坏自然资源，植物组织生长周期可以人为控制。1954年，Muir首次进行了植物细胞悬浮培养，成功地从经过无菌处理的冠瘿组织悬浮培养物中分离得到单细胞，1956年，Routine和Nickell率提出利用植物细胞培养合成有用次生代谢产物，

并研究用30 L鼓泡塔反应器培养植物细胞生产次生代谢产物获得成功。此后，特别是自20世纪70年代以来，植物细胞培养技术与分子遗传理论、DNA重组、单克隆抗体等生物技术相结合，已经取得了令人瞩目的成就。据统计，各国科学家已对全世界1 000多种植物进行过细胞培养方面的有关研究，而应用植物细胞培养技术生产代谢产物的植物达100多种【34】。欧菊泉等研究了虎杖愈伤组织的诱导与白藜芦醇形成的关系，发现愈伤组织的生长速度和向藜芦醇的含量并不成正相关性，而在虎杖愈伤组织旺盛生长的前期和后期时收获，可获得较高产量的白藜芦醇。唐永红等将从虎杖组织中培养分离出的真菌B-39与虎杖悬浮细胞进行共同培养，通过对共培养的生物量以及虎杖悬浮细胞中白藜芦醇的积累特征的研究，实验证实在真菌B-39与互助悬浮细胞共培养过程中，两者处于动态平衡的拮抗关系，均能正常生长且相互促进。Zhang等通过吸附和诱导利用植物悬浮培养细胞生产植物次生代谢产物Res。Decendit等通过研究葡萄细胞悬浮培养发现，经诱导培养后细胞可以产生出顺式白藜芦醇一3，4一◇二葡糖苷的新物质。Waffo-Teguo【35】等从葡萄中分离出2种新的Res脱氢二聚体。郭斌等通过He-Nej激光辐照用农杆菌株感染过的葡萄皮脱分化组织，进行诱变处理，通过继代培养得到的高产Res细胞系遗传性状稳定、生长迅速、生长周期短。Pyee等对培养的葡萄植株进行环境胁迫，如紫外线诱导，表达高丰度的白藜芦醇。尉亚辉等以葡萄皮为原始材料。经组织培养使其形成愈伤组织，进而继代培养进行驯化，以农杆菌介导将白藜芦醇合酶基因导人驯化细胞，然后筛选高产白藜芦醇细胞系，并对此细胞系进行克隆，将克隆细胞进行大规模细胞培养或悬浮细胞培养，外加理化、生物因子诱导，大幅度提高了细胞中自藜芦醇。上海纳贝生物公司利用植物细胞大规模培养技术进行植物细胞生物反应器培养生产白藜芦醇，最终实现了产业化生产。利用植物细胞悬浮培养技术生产白藜芦醇，以高产植物细胞株筛选为重点，以植物细胞在生物反应器中大规模培养为核心，其生产成本低、产品质量高，且不破坏自然资源和保护环境，为白藜芦醇产业化提供了崭新的途径。2．2芪合酶转基因技术

芪合酶转基因研究的途径与目的来自两个方面：一是通过转基因途径使一些不含白藜芦醇的物种也具备合成白藜芦醇的能力，利用基因工程大量生产白藜芦醇；二是为控制病原菌感染植物引起的疾病，用抗菌基因进行转基因得到抗性植物，以控制病原菌感染植物引起的疾病。近年来芪合酶转基因研究倍受科学家关注。芪合酶(stilbene syn—thase，STS)是芪类化合物中的主要酶类。John等利用共同表达香豆酸辅酶A连接酶和白藜芦醇合成酶，首次实现了白藜芦醇在酵母中的表达。John等【36】通过构建合适的表达载体，白藜芦醇在组的酿酒酵母和大肠杆菌中的表达分别达到6mg／L和16 mg／L。Huang等【37】通过重组表达白藜芦醇合成酶和苯丙氨酸代谢途径中的其他基因，研究出一种能生产白藜芦醇和白藜芦醇苷的重组油质微生Hipskind等『将花生中的芪合酶基因导人苜属，在转基因植株中没有检测到游离的Res，但检测到自藜芦苷。谭琳等【38】从葡萄中分离克隆苠合酶基因，构建植物表达载体，导人番茄，得到含有白藜芦醇的转基因植株。Ruediger等【39】副将葡萄中的芪合酶基因转入烟草，结果发现转基因烟草对病原体的抵抗力增强。Fischer等从葡萄中分离到RS基因并转入烟草中，RS基因得到高效表达，也产生了高水平的白藜芦醇。但转基因烟草出现雄性不育且原有的花青素消失。苗晓燕等L47]将

白藜芦醇合成酶基因转入虎杖毛状根中，结果转基因毛状根的白藜芦醇苷含量提高5倍，而白藜芦醇含量没有显著增加。林明等对葡萄RS的编码序列针对在胡萝卜中高效表达进行了密码子优化，利用无抗生素标记基因的转基因技术将RS基因转入到胡萝卜，经逐代筛选获得白藜芦醇含量高达15．23 mg／g的转基因胡萝卜株系；Liu等在转白藜芦醇合酶基因的莴苣中表达白藜芦醇，其鲜叶中白藜芦醇含量达到56．40 mg／g。Kiselev等【40】将rolB 基因转入山葡萄细胞系中，白藜芦醇含量增加100多倍。

结束语 白藜芦醇是一类有特殊医疗保健功能的多酚物质，在化妆品、保健品、药品及

多种饮料产品上都有着广泛的开发应用价值，且富含白藜芦醇的野生植物非常丰富，提取天然白藜芦醇，符合当今人们对保健品的新要求——确切的保健作用及纯天然的来源途径，因此其市场需求量还会逐步扩大。

现代生物技术的发展，为大规模产业化生产白藜芦醇提供了崭新的途径。尽管利用生物技术获得白藜芦醇的方法大多处在实验研究阶段。但通过建立在分子生物学水平基础上的生物合成白藜芦醇的理论与实用技术，包括细胞工程、酶工程和基因工程等的研究，利用植物细胞培养技术培养高产白藜芦醇细胞系、筛选高转化率的微生物和有效前体物质、优化培养条件等，白藜芦醇的生物合成具有广阔的前景。

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