小细胞肺癌最前沿治疗综述剖析

小细胞肺癌最前沿治疗综述

一、小细胞肺癌总论

小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础和临床研究较少，缺少循证医学证据。

与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手

术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。

在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的

多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（T1-2N0）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈

分期。目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。

胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达

75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入

胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。

目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP 与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。

随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研

究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来

验证，但为我们未来的研究方向带来启示。

据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解

的患者，给予胸部放疗可以延长生存期。最近一项回顾性研究也显示，

对广泛期SCLC化疗后缓解的患者给予巩固性胸部放疗安全性良好，

与历史数据对照可降低胸部复发率。

预防性全脑照射目前证据显示，无论局限期还是广泛期SCLC 患者均可从PCI中获益。有关PCI剂量研究显示，高剂量和低剂量组无论在脑转移发生率、总生存（OS）及无病生存期等方面均无显著差异，所以目前NCCN指南推荐PCI的剂量为25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。

局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但关于其慢性毒性的研究多数缺

乏基线评价，因为一些患者在治疗前就存在神经和认知缺陷，所以结果受到质疑。另外，很多因素可以影响患者神经毒性的发生，如副肿

瘤综合征、衰老、免疫功能障碍、放疗每次分割大于3Gy及化疗同时给予PCI等。

最近一项前瞻性的临床研究在PCI治疗前后应用神经功能试验检测患者的神经功能（包括学习和记忆、执行功能、语言和视觉推理、注意力、处理速度、语言表达以及接受和运动协调）。结果显示，PCI 前47%的患者有认知功能障碍。单变量分析显示，PCI后后执行功能和语言功能有短暂的下降，但能逐渐改善。多变量分析显示，PCIQ 前后各项指标无明显变化。对于广泛期SCLC患者，比较PCI前后综合症状及健康相关生活质量的研究也得到了类似的结果，长期随访发现，PCI组较观察组的主要差异为乏力和脱发发生率增高，而身体功

能、角色功能、认知功能、情绪功能则无差异。

目前不推荐体能状态（PS）评分差（3～4分）或精神心理功能受损的患者接受PCI治疗。评价PCI的长期神经毒性尚需统一标准，可进一步开展前瞻性研究。

目前局限期对于SCLC的初始治疗仍然推荐EP方案作为标准的一线化疗方案，可联合胸部放疗及PCI。广泛期SCLC初始化疗方案的选择包括EP、依托泊苷联合卡铂（EC）、IP、伊立替康联合卡铂（IC）,对治疗后缓解的患者给予PCI。但是目前还没有标准的二线治疗方案，唯一被推荐的药物托泊替康可应用于一线治疗后3～6个月之间复发的患者。

三药化疗无论广泛期还是局限期SCLC，关于在基于铂类的标准两药联合方案的基础上加用第三种药物治疗，虽然有个别临床试验显示缓解率高、有生存获益，但治疗相关性毒性及患者死亡率明显增加，所以目前的证据不支持在标准方案基础上增加新的化疗药物。有试验显示，通过增加剂量或缩短给药间隔以增加疗效有生存获益，但相似的研究设计结果显示并无获益，且与治疗相关的患者死亡率较

高。因此，除了临床试验外，不推荐增加剂量强度。

维持治疗近年来NSCLC的维持治疗已取得了突破性进展，有多项荟萃分析也探讨了SCLC的维持治疗，但结果各异。因荟萃分析所纳入的临床试验存在着明显的异质性，各临床试验时间跨度大、应药物种类和方式各异，故尚需前瞻性研究验证。

在疾病广泛期，一部分患者不能耐受大剂量化疗，口服依托泊苷

等低剂量密集给药的化疗方法因而得以发展。多项随机临床试验比较了口服依托泊苷和标准多药联合静脉用药，但结果显示口服依托泊苷在生存期、疾病控制和生活质量上均无获益。因此，口服单药依托泊

苷不作为一线推荐方案。一项Ⅲ期临床试验则评价了经治疗后缓解的

广泛期SCLC患者（231例）口服依托泊苷维持治疗的疗效。结果显示，口服依托泊苷维持治疗可延长无进展生存（PFS）期，并有延长OS期的趋势，且毒性较小，但尚需进行更大样本量或更大剂量药物

的类似研究以进一步明确口服依托泊苷在维持治疗中的作用。

新化疗药物正在研究中的SCLC新型化疗药物包括氨柔比星、沙柔比星（SABA,sabarubicin）、贝洛替康（belotecan）以及吡铂（picoplatin）等。

氨柔比星是合成的蒽环类抗生素，在日本已获批准用于治疗SCLC。日本的临床试验显示，作为广泛期SCLC的一线治疗药物，氨柔比星和顺铂联合治疗，缓解率可以达到88%，中位生存期13.6个月。

SABA是第三代蒽环类抗生素抗肿瘤药物，最近公布的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验确定了SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）和一线治疗广泛期SCLC的初步疗效，证实SABA联合顺铂一线治疗广泛期SCLC是有效且安全的，与标准治疗方案相当。

贝洛替康是新型喜树碱类似物，在Ⅱ期临床试验中已显示了较好的活性，比较贝洛替康联合顺铂与EP方案的Ⅲ期临床试验最近正在亚洲开展。

吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，一项比较吡铂联合最佳支持治疗（BSC）与BSC的Ⅲ期临床试验（SPEAR）在今年的ASCO 年会上公布了结果。该研究选择了401例既往铂类化疗后6个月内进展的SCLC患者，按照2:1的比例随机分组。结果显示，吡铂组和BSC组的中位生存时间分别为21周（范围19～25周）和20周（范围16～24周，P=0.09）。但既往治疗未缓解或在45天内复发的难治性患者生存期有改善。吡铂组的PFS和至疾病进展时间（TTP）均优于BSC组研究者认为，吡铂组和BSC组生存期差异未达统计学差异可能和后续治疗不均衡有关，回顾性分析显示在未接受后续治疗的患者中，吡铂组生存期有显著改善。

尽管新药的不断涌现使SCLC治疗的缓解率不断提高，但是对患者生存期的改善仍有限，目前新型化疗药物尚未改变SCLC的常规治疗策略，尚需进一步探索高效低毒的新型化疗药物，打破SCLC化学治疗的瓶颈，并进一步探索化疗联合靶向治疗、化疗联合胸部放疗的最佳治疗模式。

与NSCLC研究相比，正在开展的SCLC的临床研究仍然较少，尤其是有关中国SCLC人群的临床研究尚须大力开展。

最近我们开展了一项动态随机、平行对照、多中心临床研究，比较洛铂（lobaplatin）联合依托泊苷（EL）一线治疗广泛期SCLC的有效性及安全性。洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。该临床试验的主要目的是，系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC的疗效是否非劣效于EP方案，安全性、耐

受性是否优于EP方案，同时探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效之间的相关性、TopoⅡ表达水平与依托泊苷疗效之间的相关性。我们期待更多关注中国人群的SCLC临床试验带来更高级别的循证医学证据，从而改善SCLC的预后。

SCLC作为一种预后不良的恶性疾病，虽然近年来有获得突破性的研究进展，但探索中多学科治疗模式（包括对手术的重新评价、精

准放疗的加入、新型化疗药物的研发等）为SCLC的治疗发展不断注入新的生机，并不断带来新的希望。与NSCLC比较，正在开展的临床研究和临床试验仍然较少。面对这一现状，毋庸置疑，我们仍需要

不断努力探索SCLC治疗新策略，以控制这种恶性疾病的发生和发展，改善其不良预后。

二、小细胞肺癌的外科治疗

上世纪60年代之前，手术各类型肺癌的标准治疗手段，60年代《柳叶刀》（Lancet）杂志一项研究报告的术后低生存率彻底颠覆了

手术在SCLC中的治疗地位。

随后，70年代一项关于手术和放疗对局限期SCLC作用的随机临床研究显示，手术组4年生存率为3%，放疗组为7%，两组差异显著，且只有放疗组观察到5年生存率（5%），因此该研究进一步主张对SCLC应放弃手术治疗，首选放疗作为标准治疗手段。几乎同一时期，格林（Green）等的研究证实，化疗也可使SCLC患者获益，化疗组患者中位生存时间12周，而对照组（安慰剂）仅为6周。此后，联合放化疗使局限期生产流程（LD-SCLC）患者的中位生存时

间达到了23个月，5年生存率为12%~17%，从而奠定了联合放化疗在SCLC中的治疗地位，而手术基本被废弃。

自TNM分期系统引入SCLC治疗后，手术重新引起大家的关注。上世纪80年代初期，希尔德（Shield）等回顾性分析了美国退伍军人外科肿瘤组的SCLC病例，认为手术可能适合T1N0M0患者。布朗普顿（Brompton）等的研究也显示，对于I期SCLC患者，单纯手术可使其5年生存率达到57.1%。而谢泊德（Shepherd）等的研究发现，接受单纯手术者术后很容易出现局部复发。这些研究激发了大家开始重新评估手术在SCLC治疗中的地位。

2004年，罗斯塔德（Rostad）等的评估了2442例SCLC病例，其中大部分患者接受了传统的化疗或同步放化疗，仅38例患者接受了手术治疗。结果表明，传统治疗的I期患者5年生存率为11.3%，而手术联合化放疗者5年生存率高达44.9%。研究者认为，对于外周I期和II期SCLC患者，应行手术治疗。同年，沃德尔（Waddell）和Shpherd的研究也支持I期患者接受手术治疗，尽管对于手术作为初

始治疗还是诱导治疗后的治疗手段还存在争议。

格拉内茨尼（Granetzny）等在2006年进行的回顾性研究将95例I期和II期患者分成两组，一组接受手术联合辅助化疗，另一组接受新辅助化疗联合手术，术后继续给予化放疗。结果显示，新辅助化

疗后如果纵隔淋巴结为完全病理学缓解，则接受手术可使这部分患者获益。尽管总体认为，早期SCLC可从手术中获益，但到目前为止，尚没有关于化疗或化放疗与诱导化放疗联合手术的前瞻性、随机对照

临床试验。

2010年，施赖伯（Schreiber）等回顾分析了1988~2002年美国检测、流行病学与最终结果（SEER）数据库中的LD-SCLC病例。分析共纳入14179例患者，其中手术患者863例。结果显示，手术患者的5年生存率为34.6%[中位生存时间（MST）28个月]，非手术患者5年生存率为9.9%（MST13个月）。

分层分析显示，T1-2N X-N0期手术患者的5年生存率为44.8%（MST42个月），而非手术患者的5年生存率为13.7%（MST15个月，P<0.001）;T3-4N X-N0期手术患者的5年生存率为26.3%（MST22个月），而非手术患者的5年生存率为9.3%（MST12个月，P<0.001）。比较肺叶、肺段、全肺及非手术患者，MST分别为40个月、23个月、20个月和13个月（P<0.001）。分析不同淋巴结状态及患者预后，N0、N1和N2患者接受手术和非手术治疗的MST分别为42个月对15个月、29个月对14个月、19个月对12个月（P<0.001）。N0、N1患者并不能从手术联合放疗中获益，但对于N2患者，术后放疗较手术能明显

提高远期生存（22个月对16个月）。该研究提示，手术联合化放疗

的综合治疗模式在SCLC中明显优于单纯化放疗，对于外科介入SCLC的治疗有重要的指导意义。另外，目前已陆续有3项相关的III 期临床试验正在进行中，结果值得期待。

精确的TNM分期对指导肺癌的治疗十分重要，因此术前应常规

检查胸腹CT、骨扫描、脑磁共振成像（MRI），如可能可行正电子发射体层摄影（PET）/CT检查。

对于拟行手术的SCLC患者，术前应行纵膈镜淋巴结活检术，明确是否存在N2区淋巴结的转移，因为这部分患者不可能从手术中获益。N2患者在接受诱导化放疗后，应再行纵膈镜检查，以明确N2疾病是否仍然存在，从而建立精确的病理分期。此外，病理医师应认真

甄别SCLC中是否存在非小细胞肺癌成分。如果术中冰冻病理提示SCLC诊断，且肺门和纵膈淋巴无明显转移，则应行根治性手术治疗。

有报道显示，同步放化疗联合预防性全脑照射（PCI）可使患者5年生存率达到22%~26%。布洛克（Brock）等报道，手术后接受辅助化疗的I期LD-SCLC患者，其5年生存率为58%。依托泊苷联合顺铂作为术后辅助化疗方案，可使I A期患者5年生存率达到73%，但其中10%的患者出现局部复发，15%出现脑转移，该研究的入组患者术后并未接受胸部放疗和PCI进一步证实了术后给予PCI的必要性。

最近，比肖夫（Bischof）的一篇回顾性研究显示，39例行手术治疗的LD-SCLC患者，其中位生存时间为47个月，1、3、5年生存率为97%、58%、和49%，其中90%的患者术后接受了胸部放疗，54%的患者接受了PCI。结果显示，放疗组的胸部复发率和脑转移率有所

下降。该研究进一步强调了术后辅助放疗对于LD-SCLC患者很有必要。

尽管对于LD-SCSL，手术是否优于同步放化疗尚缺乏科学的随

机对照试验，但手术在SCLC的多种治疗模式（无论是厨师治疗，还是补救治疗）中均扮演了重要的角色。2006年美国国立综合癌症网

络（NCCN）推荐，在手术治疗前须进行纵隔镜或其他外科分期检查，

以排除隐匿性纵隔淋巴结转移，手术方式推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后病理检查如有淋巴结转移则推荐辅助同步放化疗。对于T1-2N0M0患者，应首选手术切除，术后给予放化疗。Ⅱ期SCLC患者应选给予诱导同步放化疗，如果疗效确切，肿瘤明显缓解，可以考虑

手术。对于获得明显缓解的患者还应继续给予PCI。ⅢA期患者如果考虑进一步手术，术前必须进行纵隔镜检查以明确纵隔淋巴结有无转移，如果化放疗后纵隔淋巴结仍为阳性，则不应再选择手术治疗。

三、小细胞肺癌的一线化疗

20世纪70年代多项随机临床研究表明，联合化疗优于单药化疗，奠定了联合化疗SCLC治疗中的地位，常采用以环磷酰胺（CTX）为基础的化疗方案，尤以CAV方案(CTX、多柔比星、长春新碱)为代表。广泛期患者可获得10%-15%的完全缓解(CR)率，而局限期患者的CR 率达40%-60%，总有效率为50%-70%。

80年代，有研究发现，EP方案（依托泊苷+顺铂）的疗效并不逊于CAV方案，且黏膜反应及血液学毒性反应均少于CAV方案，与放疗联合时也有首推EP方案。研究者最后得出结论，4个周期EP 方案相当于6个周期CAV或CAV/EP交替方案的作用。因此，由此确定了EP方案是SCLC的标准方案。

但是，关于EP方案中顺铂能否用卡铂代替，研究者并未得出一

致结论，一般认为二者疗效相当。一项随机对照研究发现，对于82例局限期患者，EP组的有效率为76%，CR率为44%，而依托泊苷+

卡铂（EC）组的有效率为85%，CR率为37%；而对于62例广泛期患者，EP组的有效率为60%，CR率为13%，而EC组有效率为68%，CR率为19%。此后研究进一步证实，对于体能状况较差者，用卡铂

代替顺铂可获得相似疗效及生存，并降低顺铂所致毒性反应。卡铂计算应以AUC为标准，对东方患者，AUC定在5较为合适。

SCLC一线化疗的近期缓解率较高，但并未转化成生存受益。近

年来，许多在其他实体瘤治疗中取得显著疗效的化疗药物，也被用于SCLC的研究，但研究结果并未显示这些药物或方案有更大优势。

伊立替康+铂类日本开展的JCOG9511研究共入组154例广泛期SCLC患者。结果显示，IP（伊立替康+顺铂）组、EP组的有效率分别为84%和68%，中位OS期分别为12.8个月和9.4个月，无进展生存（PFS）期分别为6.9个月和4.8个月。据此，日本批准IP为SCLC 的一线化疗方案。

美国一项类似试验共入组了331例广泛期SCLC患者。结果显示，IP组和EP组的有效率分别为48.0%及43.6%，中位OS期分别为9.3个月和10.2个月，PFS期分别为4.1个月和4.6个月，并未得出与日本研究相同的结论。

在德国的IRIS研究中，对于广泛期SCLC，伊立替康+卡铂（IC）组和EC组的中位OS期分别为255天和214天，1年生存率分别为35%和28%,IC组CR者为18例，EC组为7例。可见，与口服EC方案相比，IC方案治疗广泛期SCLC在OS上有一定优势，但两组血液学毒性及腹泻等不良事件的发生率并无显著差异。

为进一步验证伊立替康对SCLC的疗效，美国西南肿瘤协作组（SWOG）组织了SO124研究，治疗方案同JCOG9511,但扩大了样本量（651例）。结果显示，IP组和EP组的有效率分别为60%和57%,OS 期分别为9.9个月和9.1个月，PFS期分别是5.7个月和5.2个月，均无显著差异。可见，SO124研究否定了JCOG9511的结果。有学者进一步分析后认为，两项研究在人口统计学特征、毒性及疗效方面均有显著差异。

这些全球性临床试验更加提示我们，对于接受相同方案治疗的患者，应考虑人口特征和研究终点的不同；在不同人种/种族的癌症研究中进行药物配置时应考虑药物基因组学的相关性。

继德国的IRIS研究后，2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会又公布了德国一项III期研究的结果。对于216例未接受过化放疗者，IC组、EC组的PES期均为6个月，OS期分别为10个月和9个月。研究结论时IC方案与EC方案治疗广泛期SCLC的疗效相当。

因此，伊立替康联合铂类成为广泛期SCLC的又一选择，被列入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南。

其他对于托泊替康联合顺铂方案，研究显示其与EP相比在SCLC一线治疗中并未显示更多优势。

氨柔比星是一种新型蒽环类化合物，在日本已被批准用于广泛期SCLC的一线治疗。一项II期试验显示，氨柔比星治疗广泛期患者的有效率为75.8%，1年生存率为48.5%，OS期未11.7个月。另一项研究显示，氨柔比星联合顺铂治疗广泛期SCLC的有效率未87.8%，1

年生存率未56.1%，OS期为13.6个月。2010年ASCO年会上公布的一项日本多中心II期试验显示，氨柔比星联合托泊替康对初治患者

的有效率为74%，OS期和PFS期分别为14.9个月和5.3个月。与氨柔比星单独给药相比，联合用药的骨髓毒性反应显著增加。此外，欧

洲一项多中心II期试验还比较了氨柔比星、氨柔比星+顺铂及EP方案一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，氨柔比星+顺铂的有效率最好，但远期生存尚未结论。

沙柔比星（sabarubicin）是第三代蒽环类抗肿瘤药物，2010年ASCO年会上一项德国I/II期试验显示，沙柔比星+顺铂一线治疗广泛期SCLC的疗效与标准治疗相当，但毒性增加，最大耐受剂量为

80mg/m2.

洛铂（lobaplatin）是第三代铂类抗肿瘤药物，与顺铂无交叉耐药性。欧洲一项II期研究提示洛铂单药治疗SCLC的疗效欠佳，毒负反应显著。目前国内正在开展洛铂+依托泊干治疗广泛期SCLC的多中心随机对照研究。

大多数SCLC表达c-kit/CD117阳性标本中缺少c-kit外显子11的突变，这可能是SCLC对伊马替尼不敏感的一个主要原因。一项美国东部肿瘤协作组（ECOG）II期研究中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂temsirolimus治疗广泛期SCLC亦未取得较好疗效。法国一项III期研究显示，沙利度胺联合化疗可延长中位OS期，而英国研究并未显示其改善OS及PFS。2010年ASCO年会上报告的3项研究中，cediranib联合EP显示出一定抗肿瘤活性、患者耐受性好，

而舒尼替康联合EP及托泊替康联合贝伐珠单抗因患者对毒性反应不

能耐受而不被推荐。

四、小细胞肺癌二线治疗

复发性SCLC常贝分为敏感复发（一线治疗后≥90天复发）、耐药复发（一线治疗后90天内复发或进展）和难治性复发（一线化疗

无反应或在一线治疗中进展）。临床上常将后两类统称为难治性复发，也有学者将复发性SCLC分为“早期复发”（一线治疗后6个月内复发）和“晚期复发”（一线治疗后≥6个月复发）。

这些分类常用于区别患者是否对铂类敏感，在二线化疗方案的选择、画着预后预测等方面有一定意义，尚不清楚其与二线靶向治疗是否存在相关性。

患者体能状态评分和一线治疗后缓解时间被认为是复发SCLC 的预后及疗效预测因素，在临床试验中常作为分层研究的依据。近期有研究显示3种微小RNA（miRNA）与SCLC原发耐药性显著相关，更大规模人群研究正对此进行验证，有望从分子生物学角度更精确地鉴别耐药患者。

化疗是SCLC二线治疗的基石，但一直缺乏理想的治疗药物。

托铂替康是拓扑构酶I抑制剂。3项II期研究表明单药托泊替康对敏感复发SCLC的疗效较好。O，Brien等报告了一项比较最佳支持治疗（BSC）和口服托泊替康治疗复发性SCLC疗效的III期随机研究，托泊替康组中位生存期（MST）显著优于单纯BSC组（25.9周对13.9周，P=0.01），同时托泊替康能明显延缓患者生活质量恶化，

更有利于症状控制。Eckardt等开展了比较托泊替康口服制剂和注射

制剂的随机III期研究，共纳入309例敏感复发SCLC患者，口服组和注射组客观缓解率（ORR）分别为18.3%和21.9%，MST分别未33周和35周，4级血液学毒性反应发生率分别为中性粒细胞减少47%和64%、血小板减少29%和18%、3-4级贫血23%和31%。

因此，口服制剂与注射制剂疗效和耐受性均相当，但前更方便、

更容易被接受。基于这些大型Ⅲ期随机研究结果，托泊替康是目前美国和欧洲唯一批准用于敏感复发SCLC治疗的药物。但是，托泊替康治疗敏感复发SCLC患者的ORR仅为20%左右，对耐药复发者疗效差，血液学毒性明显，有4%~6%的治疗相关死亡，因此亟需开发新的细胞毒药物。

伊立替康（irinotecan,CPT-11）亦为拓补异构酶Ⅰ抑制剂。在SCLC 一线治疗中，已有多项Ⅲ期随机研究证明书伊立替康联合顺铂（IP）与依托泊苷联合顺铂（EP）方案等效但不等优效。关于伊立替康治

疗复发性SCLC的研究多为小样本Ⅱ期研究，治疗形式有单药联合用药，研究结果提示伊立替康有一定的抗肿瘤效应，耐受性尚可，单缺

乏大型Ⅲ期随机研究。

氨柔比星（amrubicin）为第三代蒽环类抗生素，是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在日本已被批准用于SCLC的治疗。3项Ⅱ期研究表明，复发性SCLC患者接受氨柔比星治疗后ORR为41%~53%，MST为5.7~10.3个月，其中部分难治复发患者的疗效同样令人鼓舞。北日本

肺癌研究组一项临床Ⅱ期研究随机比较了氨柔比星和托泊替康二线

治疗59例SCLC患者的疗效，两组ORR分别为38%和13%（P=0.039）。在敏感复发患者中，氨柔比星组合托泊替康ORR分别为53%和21%；在难治复发患者中，两组ORR分别为17%和0。氨柔比星与托泊替康相比有改善无进展生存（PFS）的趋势（3.5个月对 2.2个月），但总生存（OS）并无差异。该研究结果提示，氨柔比星二线治疗SCLC 可能优于托泊替康。在另一项美国的Ⅱ期研究中，氨柔比星治疗75例铂类耐药SCLC患者，结果显示ORR为21.3%，中位PFS期和OS 期分别为 3.2个月和6.0个月。最常见不良反应为骨髓抑制，3/4级不良反应为粒细胞减少（67%）、血小板减少（41%）、贫血（30%）、粒细胞减少性发热（12%）。当氨柔比星累积计量超过750mg/m2时，患者平均左室射血分数（LVEF）未见下降。该研究进一步支持氨柔比

星对敏感和难治复发SCLC均有较好疗效，是有希望的新药，但较强的骨髓抑制是其最大缺陷。

吡铂（picoplatin）为新一代铂类化合物，临床前研究证明其能克

服铂类耐药，相对于其他铂类，吡铂的肾毒素、神经毒性及耳毒性明

显降低。关于吡铂二线治疗铂类耐药或难治SCLC的Ⅱ期研究显示，患者ORR为4%，中位OS期为26.9周，提示对铂类药物耐药的SCLC 患者使用吡铂仍有一定疗效。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的随机Ⅲ期研究（SPEAR）纳入铂类治疗6个月无反应或疾病进展的SCLC患者，分为吡铂联合BSC组（268例）与BSC组（133例）。结果显示，吡铂组和BSC组MST分别为21和20周（P=0.09）,与BSC相比，吡铂未能改善生存。疾病进展后，吡铂组合BSC组接

受后续化疗的比例存在不平衡，分别为28%和41%，对于没有接受后续化疗的患者和难治性患者（对一线铂类治疗无反应或45天内疾病进展），吡铂可显著延长生存期（P<0.05）。吡铂组PFS显著优于BSC组（9周对7周，P=0.03）,ORR为4%。吡铂组3/4级不良反应主要是血小板减少（44%）、贫血（29%）、粒细胞减少（18%）和乏力（11%）。研究者认为，虽然含吡铂治疗组没有比BSC组显示出生存方面的优势，但后续化疗的不平衡可能影响了最终结果，对于既往对化疗无反应和治疗后45天内复发的难治性患者，吡铂治疗显著改

善了其生存，支持对铂类耐药的患者用吡铂二线治疗。但基于回顾性亚组分析得到的结果，吡铂是否对特定人群有益仍有待进一步研究。

紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨、脂质体多柔比星、长春氟宁等用

于SCLC二线治疗已有一些二期研究，虽然其中有些药物表现出一定程度的活性，但大部分临床试验存在样本量偏小、缺乏随机对照、入

选病例不均衡等缺点，不能达成任何共识性的结论。

总之，现阶段对于SCLC的二线化疗仍不令人满意，有效药物少，疗效有限，骨髓抑制较明显。新药的开发是SCLC二线治疗希望所在。

以细胞毒药物为基础二线治疗似乎已达平台期。分析细胞毒药物治疗复发性SCLC的Ⅱ/Ⅲ期研究资料不能发现，即使缓解率有所提高，但相应的生存时间并未延长，这就意味着有潜在的细胞亚群对传统化疗内药。

随着对SCLC分子生物学机制的不断认识，近年来开展了一系列

靶向药物研究。目前靶向药物治疗模式主要有三种：①联合同步化疗，

旨在提高化疗疗效；②单药挽救治疗；③化疗后的维持治疗。表1概述了部分已经研究或研究中的用于SCLC二线治疗的靶向药物，这些药物几乎涉及SCLC分子异常的各个靶点。

目前靶向药物研究多为小样本、非随机的I/II期临床研究，尽管不少药物在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性，但大部分临床试验的结果令人失望。目前靶向药物最有希望的突破点集中于促进细胞

凋亡和克服化疗耐药的小分子Bcl-2抑制剂，这些化合物与Bcl-2的BH3结构域发挥凋亡达到抗肿瘤的作用。棉酚（AT-101）\ABT-263和obatoclax等3种药物已进入I/II期临床研究，疗效尚在观察中。

对于靶向药物治疗复发性SCLC，尚无研究肯定患者总体生存可获益。借助新的转化性研究，不断开发新靶点和化合物，寻找预测因子，联合不同的化疗药物，设计创新性的临床试验，复发性SCLC的靶向治疗有希望在较短时间内完成突破。

非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点 自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。 2020年5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。 早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读： 影像和分期诊断 1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”； 2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。 分子分型 “组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。 可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗 1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐； 2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述； 3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。 IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗 1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。 2.EGFR突变 ·一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”； ·二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M

非小细胞肺癌治疗现状及进展

非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。

非小细胞肺癌治疗进展综述

非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除

NCCN 非小细胞肺癌指南 2020.V1

2020.V1版NCCN非小细胞肺癌 1、肺癌预防和筛查(PRV-1) 2、临床表现和风险评估(DIAG-1) 3、初步评估与临床分级（NSCL-1） 4、评估和治疗： ?IA期(T1abc，N0)(NSCL-2) ?IB期(外周T2a，N0)，I期(中央T1abc-T2a，N0)，II期(T1abc-2AB，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)，IIIA阶段(T3，N1)(NSCL-3)。 ?ⅡB期(T3入侵，N0)和IIIA阶段(T4扩展，N0-1；T3，N1；T4，N0-1)(NSCL-5) ?ⅢA期(T1-2，N2)；IIIB期(T3，N2)；孤立性肺结节(ⅡB，IIIA，IV期)(NSCL-8) ?多原发灶肺癌(N0-1)(NSCL-11) ?IIIB期（T1-2，N3）；IIIC（T3，N3）（NSCL-12） ?IIIB期（T4，N2）；IIIC（T4，N3）；第IVA，M1A：胸膜或心包积液（NSCL-13） ?IVA期，M1B(NSCL-14) 5、根治性治疗完成后的监测（NSCL-16） 6、复发和转移的治疗(NSCL-17) 7、晚期或转移性疾病的系统治疗(NSCL-18) 8、病理检查原则（NSCL-A） 9、手术治疗原则(NSCL-B) 10、放射治疗原则(NSCL-C) 11、新辅助治疗和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D） 12、放疗联合化疗方案(NSCL-E) 13、癌症生存护理(NSCL-F) 14、分子学检测和生物标记物分析原理(NSCL-G) 15、识别转移性NSCLC患者的新治疗的新兴生物标志物（NSCL-H） 16、针对晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I） 17、晚期或转移性疾病的全身治疗（NSCL-J） 18、分期（ST-1） “非小细胞肺癌指南”第2020.1版对比2019.7版更新内容： 总则：优先分层适用于整个指导方针。 DIAG-2： 脚注j： 旧版：PET/CT检查后怀疑肺癌的患者需要在任何非手术治疗前进行组织学确诊。当不能进行活检时，应该进行包括放射肿瘤科、手术和介入科的多学科评估。 新版：患者在接受任何非手术治疗前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议行多学科评估（至少包括介入放射科、胸外科和介入肺科），以选择最安全和最有效的方法，或就活检风险太大或难度较大的患者是否可以没有组织确诊的情况下进行治疗达成共识。 NSCL-1： 最后补充：有关帮助老年人进行最佳评估和管理的工具，请参阅“老年成人肿瘤学NCCN指南”。 NSCL-2：

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/f816348487.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/f816348487.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/f816348487.html,/journal/tcm https://https://www.sodocs.net/doc/f816348487.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。

非小细胞肺癌临床分期现状及进展

非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订

小细胞肺癌治疗过程

论持久战 ------小细胞肺癌的抗争之路 沈阳糖果儿 “语不惊人誓不休”---话说借用如此高大上的标题只是为了在众多的文章、帖子当中能引起你的注意，希望这篇文章被你看到是因为我确信，当你收敛起此时或许悲痛欲绝，或许愤懑绝望，或许欲哭无泪的各种纷繁复杂的情绪，静静的读完这篇文章之后，你会发现上帝在为你关上房门的时候，真的悄悄的为你打开了一扇窗…… 小细胞肺癌——恶性程度高，复发转移快的低分化神经内分泌癌，曾经有人形容它就好似野草的种子，随风飘到哪里，就会在哪里生根发芽，听起来的确让人毛骨悚然…….不过，小细胞肺癌确是所有的肺癌之中唯一可能治愈的肺癌类型，是的，你没有看错，可以治愈！当然，这个结论并不是我得出的，而是父亲确诊之初，我的主治医生告诉我的，也正是这简简单单的一句话，让当时已经绝望的我重新升腾起了希望，看到了黎明的曙光。 父亲于2015年九月二十八日因咳痰有血丝，到当地市医院做肺部CT平扫，医生感觉问题严重，于是我第二天立刻安排父母来沈阳，并于中国医科大学附属盛京医院做相关检查，肺部增强CT诊断提示：左肺上叶占位，注意中心性肺癌，伴远端阻塞性肺炎，左肺上动脉受侵；右肺中上叶小结节，性质待定；纵膈及左肺门肿大淋巴结；右肺散在炎症；左侧少量胸腔积液；双肺弥漫肺气肿。当天下午气管镜失败，没有取出组织，无法做病理。在我茫然无措之际，一位医生提醒我，可以拿着现有的检查结果让医生做经验性判断。 第二天，我和先生带着仅有的两个检查结果（肿瘤标志物，肺部增强CT）跑了沈城几家三甲医院的肺科，肿瘤科，几位主任专家的结论基本是相同的，依据肿瘤标示物NSE的数值和病灶的位置，推测是中心型小细胞肺癌！当时临近十一长假，无论是穿刺，气管镜，PETCT都要等到十一之后，如果我们要继续做检查，取组织，做病理，那么我们至少还要二十天之后才能开始治疗，等还是不等？ 感谢网络，虽然它虚无缥缈，虽然它有太多的不可信，不确定，但是就是那一晚，它让我对小细胞肺癌这个我之前从未听过的名词有了一个大致的了解——恶性程度高，复发转移快，化疗、放疗敏感——这一切信息让我做出了一个在当时看来很冒险很激进的决定：马上开始化疗！是的，我们不能等，我们等不起，我选择相信几位专家主任的经验推测，小细胞肺癌---化疗。 简述一下父亲的整个治疗过程： 一化入院（2015.10.1—10.9） EP方案：奈达铂30mg, D1-3 依托泊苷100mg D1-5 10.01 化验：白细胞5.8 （3.5—9.5） 红细胞4.75 （4.3—5.8） 血小板164 （125-350） 10.08 化验白细胞4.8 （3.5—9.5） 红细胞4.52 （4.3—5.8） 血小板157 （125-350） 二化（2015.10.22—10.28） EP方案：奈达铂30mg, D1-3 依托泊苷100mg D1-5 10．22 化验白细胞3.0 （3.5—9.5） 红细胞4.36 （4.3—5.8） 血小板126 （125-350） NSE 9.49 (0-20 ng/ml)

非小细胞肺癌术后辅助治疗现状及进展

非小细胞肺癌术后辅助治疗现状及进展 发表时间：2018-09-04T16:42:13.593Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期作者：覃庆坚 [导读] 近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同 覃庆坚 广西藤县人民医院肿瘤科 543300 【摘要】近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同，分为小细胞癌、鳞癌和腺癌，本文就非小细胞肺癌术后辅助治疗手段进行综述。 【关键词】非小细胞肺癌；术后；辅助治疗 肺癌是威胁人类健康的又一大恶性肿瘤疾病，肺癌具有较高的病发率和死亡率，相关报道显示，全球恶性肿瘤发病率，肺癌发病率占12.7%，其死亡率占18.2%。而非小细胞癌是肺癌发病患者当中较为常见的一种，占肺癌患者发病率的百分之83%左右，该种癌症通过外科手术能够实现治疗，手术方式适用于早期，中期非小细胞肺癌患者，手术治疗后，患者仍然会出现局部或远处转移，能够使患者的生存率受到影响，而通过放疗、化疗等辅助治疗手段，能够使患者的生存率得到提高，并使患者预后良好。 1、早期舒服辅助化疗 针对非小细胞肺癌患者术后实施辅助化疗治疗，目的是能够降低患者肺癌的局部复发率和提高患者的生存率。上世纪60年代和70年代临床医学中，对肺癌早期术后辅助化疗进行了大量研究，其中通主要通过免疫治疗、烷基化合物或放疗作为非小细胞肺癌术后的辅助治疗手段，当时由于多种因素的影响，探究结果并不显著[1]。70年代后期，成立肺癌研究专项小组，统一了手术分期等一般资料，并对患者进行分层和生存率专项研究，化疗方案主要为环磷酰胺、顺铂和阿霉素，经过大量研究证明，无病生存期和平均生存期均无统计学差异，但通过研究发现，辅助治疗能够提高患者的治疗效果，这也为非小细胞肺癌患者术后使用铂类药物治疗奠定了良好的临床基础。 2、以铂类为基础的辅助化疗 随着医疗技术的不断进步，对铂类药物的研究也在不断深入，经过大量样本分析，统一实验患者非小细胞肺癌分期，证明了联合使用铂类化疗药物，能够使患者的生存率得到显著提升。国外学者先对非小细胞肺癌患者分期治疗进行探究，主要对II期到III期非小细胞肺癌患者术后放疗与联联合化疗的治疗效果进行研究，结果显示，参与实验患者的生存期和局部复发率均没有显著差，通过该次探究可以发现，联合放疗毒性更大，从这一研究结果可以显示出放疗预后效果欠佳，尤其针对非小细胞肺癌II期患者[2]。另外，外国学者曾对1200例，I期到III非小细胞肺癌术后患者进行随机研究，治疗方案为丝裂霉素，长春地辛和顺铂，另一组选择接受放疗，经探究两组患者的生存率，无统计学意义，但其中仅有50%的患者完成了三个周期化疗，且化疗前进行了剂量调整。随后，国外等人在上述研究基础上，进行了以铂类为基础的研究，研究非小细胞肺癌术后化疗的作用，通过大量临床数据研究显示，术后化疗能够提高患者的生存率。随后，部分国外学者针对，I期到II期的非小细胞肺癌化疗方案进行调整实验，顺铂+长春瑞宾，经过试验探究后，化疗组五年绝对生存率为15%，患者总生存率得到降低，复发率均得到显著显著降低。 3、优福定的应用 日本学者对非小细胞癌术后辅助治疗效果进行探究，根据患者治疗方式的不同，分为化疗药物组和参照组，结果为：口服化疗药物组术后生存率为25.36%，参照组患者术后生存率为16.58%，口服化疗药物的治疗效果显著高于参照组，统计学意义存在，且患者术后的生活质量改善较为明显，从该次探究中不难发现，非小细胞肺癌患者术后经过辅助治疗，患者的生存率显著得到提高，且患者的生存质量能够得到有效改善，但是该临床观点仅在日本国家得到了证实，其他国家并没有大量临床实践证明这一观点。 4、新辅助化疗 随着医疗技术的不断发展，新辅助化疗手段在临床中得到了广泛应用，术前新辅助化疗在治疗非小细胞肺癌治疗中理论上优势较为明显，该种治疗方式能够消灭微小转移灶，并且患者的耐受性相对较好，能够被广大患者所接受。但法国学者对最新辅助治疗的临床效果进行探究，经探究发现，患者总的生存优势并没有显著性差异，不具有统计学意义[3]。但是，无病生存期和远期远处转移率相对较低，且患者治疗的危险能够得到相对较低。另外，部分国外学者对II期非小细胞肺癌术后辅助治疗进行进行了临床实验，实验组患者行术前新辅助治疗，对照组行单纯手术治疗，实验结果为：实验组患者的生存率得到显著提高。当下仍有很多新辅助化疗治疗方向的研究，希望能够对治疗非小细胞肺癌的治疗提供了新的方向。 5、新辅助治疗的方法 针对晚期非小细胞肺癌的靶向药物治疗，在临床中已经得到了应有的贡献，临床实践表明，新的靶向药物治疗已经取得了良好的效果，经过大量临床实践证明靶向治疗在治疗癌症方面有良好的应用前景[4]。 5.1 抗血管生成药物 血管生成因子在肿瘤细胞生成过程中对侵袭和转移过程能够产生重要的影响，当肿瘤速度生长达到1.5cm左右，血管生长因子能够为提供组织所需要的氧气和营养物质。因此，由此可以看出许多因子能对肿瘤的生长进行调整，而血管内皮生长因子能够使正常组织和肿瘤细胞生长过程中的血管因子得到控制。血管内皮生长因子受体能够对血管通路进行调控，并且当下临床研制出抗血管生成药物，能够对患者的肿瘤的生长得到有效控制。当下临床中研究最多的抗血管生成抑制剂，血管内皮生长因子受体的单克隆抗体。抗血管生成药物通常为贝伐单抗，是血管内皮生长因子抗体[5]。贝伐单抗在治疗III期非小细胞肺癌效果良好，张丽珍等人在探究Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗现状中，两组患者均使用卡铂+泰素化疗后，实验组患者在此基础加用贝伐单抗，贝伐单抗用量为15mg/kg，共治疗六个周期，持续治疗一年，排除脑转移、血栓等患者。结果显示，使用贝伐单抗治疗的患者其生存期平均延长（15.64±3.12）个月，患者的总生存率能够提高13%。 5.2 表皮生长因子受体抑制剂 肺癌患者检测过程中，其表皮生长因子受体均能够明显表达，该表达能够使人体患癌率得到提高，尤其针对对亚洲女性，能够导致其腺癌的发病率较高，表皮生长因子受体能够对患者的预后产生影响。表皮生长因子受体抑制剂，临床中常用为吉非替尼和艾罗替尼，该类抑制剂能够激活表皮生长因子，并且对氨酸激酶的进化过程起到抑制作用，大量临床实践显示，针对III期非小细胞肺癌患者，能够延长患者的生存期，两者药物治疗效果相比较，吉非替尼效果尚不明显[6]。若吉非替尼和艾罗替尼合用，能够使患者的临床症状得到缓解，并