欧盟EMEA工艺用水指导-解密

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 95 London, May 2002

CPMP/QWP/158/01 Revision

EMEA/CVMP/115/01 Revision COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) COMMITTEE FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS (CVMP)

NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR

PHARMACEUTICAL USE

DISCUSSION IN THE QUALITY WORKING PARTY (QWP)October 2000,

January 2001 TRANSMISSION TO THE CPMP/CVMP February 2001 RELEASE FOR CONSULTATION February 2001 DEADLINE FOR COMMENTS August 2001 DISCUSSION IN THE QUALITY WORKING PARTY (QWP) October 2001 TRANSMISSION TO CPMP/CVMP November 2001 ADOPTION BY CPMP /CVMP November 2001 DISCUSSION IN QWP FOLLOWING INDUSTRY

REPRESENTATION

MODIFICATION TO TABLES 3 AND 5

April 2002

ADOPTION BY CPMP/CVMP May 2002 DATE FOR COMING INTO OPERATION 1 June 2002

Changes are in:

? Table 3 (Final isolation and purification of API - not sterile but intended for use in sterile parenteral product)

? Table 5 - Initial rinse of containers/closures for sterile products

? Table 5 - Final rinse of containers closures for sterile parenteral products (addition of footnote).

NOTE FOR GUIDANCE ON QUALITY OF WATER FOR

PHARMACEUTICAL USE

1. INTRODUCTION

Water is one of the major commodities used by the pharmaceutical industry. It may be present as an excipient, or used for reconstitution of products, during synthesis, during production of the finished product or as a cleaning agent for rinsing vessels, equipment, primary packaging materials etc.

Different grades of water quality are required depending on the different pharmaceutical uses. Control of the quality of water, in particular, the microbiological quality, is a major concern and the pharmaceutical industry devotes considerable resource to the development and maintenance of water purification systems.

2. BACKGROUND

The European Pharmacopoeia (Ph Eur) contains standards for grades of water for pharmaceutical use including Water for Injections (WFI) and Purified Water. The use of reverse osmosis (RO) as a means of preparing WFI has been the subject of ongoing discussion within the Ph Eur Commission for a number of years. In 1999, in response to requests from national delegations to permit the use of RO for WFI production, a major international symposium was organised to discuss the issue. The meeting concluded that there was insufficient evidence at the present time to support the use of RO to produce WFI and in view of the safety concerns, WFI should be prepared only by distillation as laid down in the Ph Eur.

The meeting agreed that further guidance on the use of the different grades of pharmaceutical water would be beneficial to the industry as the Ph Eur monographs themselves do not address some of the aspects of when particular grades should be used. Furthermore as a result of this activity a new Ph Eur monograph entitled ‘Highly Purified Water’ has been adopted and will be implemented in the Ph Eur from 1st Jaunuary 2002.

The CPMP/CVMP Quality Working Party and Inspectors Working Party have recently reconsidered the use of RO water for the preparation of WFI. They have concluded on the available evidence, that the production of water by RO and associated technologies is considered to lack the robustness of distillation and concerns remain about the potential risks associated with, for example, fouling of the membrane (chemical and biological), failure of membrane integrity and lack of effective validation. Hence the current view is that Highly Purified Water is not acceptable for WFI.

3. SCOPE

This document is intended to provide guidance to the industry on the pharmaceutical use of different grades of water in the manufacture of active pharmaceutical ingredients and medicinal products for human and veterinary use.

This guidance is not intended to cover situations where, for example, medicinal products are prepared extemporaneously or where preparations are reconstituted/diluted with water prior to use by a pharmacist (eg. oral antibiotic mixtures) or in the case of veterinary products, by the user (eg. sheep dips).

4. REQUIREMENTS OF THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA

The European Pharmacopoeia provides standards for the following grades of water:

? Water for Injections

? Purified Water

? Highly Purified Water

4.1 Potable Water is not covered by a pharmacopoeial monograph but must comply with the regulations on water laid down by the competent authority. Testing should be carried out at the manufacturing site to confirm the quality of the water. Potable water may be used in chemical synthesis and in the early stages of cleaning pharmaceutical manufacturing equipment unless there are specific technical or quality requirements for higher grades of water. It is the prescribed source feed water for the production of pharmacopoeial grade waters.

4.2 Water for Injections (WFI) is water for the preparation of medicines for parenteral administration when water is used as a vehicle (water for injections in bulk) and for dissolving or diluting substances or preparations for parenteral administration before use (sterilised water for injections).

Production

Control of the chemical purity of WFI presents few major problems. The critical issue is that of ensuring consistent microbiological quality with respect to removal of bacteria and bacterial endotoxins. Distillation has a long history of reliable performance and can be validated as a unit operation, hence it currently remains the only official method for WFI. WFI in bulk is obtained from water that complies with the regulation on water intended for

制定

human consumption laid down by the competent authority, or from purified water, by distillation in an apparatus of which the parts in contact with the water are of neutral glass, quartz or suitable metal and which is fitted with an effective device to prevent the entrainment of droplets. The correct maintenance of the apparatus is essential. During production and storage, appropriate measures are taken to ensure that the total viable aerobic count is adequately controlled and monitored.

WFI complies with the tests for Purified Water with additional requirements for bacterial endotoxins (not more than (nmt) 0.25 IU of endotoxin per ml), conductivity and Total Organic Carbon.

4.3 Purified Water is water for the preparation of medicinal products other than those that require the use of water which is sterile and/or apyrogenic. Purified Water which satisfies the test for endotoxins may be used in the manufacture of dialysis solutions.

Production

Purified Water is prepared by distillation, by ion exchange or by any other suitable method, from water that complies with the regulations on water intended for human consumption laid down by the competent authority.

4.4 Highly Purified Water is intended for use in the preparation of products where water of high biological quality is needed, except where Water for Injections is required. Production

Highly Purified Water is obtained from water that complies with the regulations on water intended for human consumption laid down by the competent authority. Current production methods include, for example, double-pass reverse osmosis coupled with other suitable

techniques such as ultrafiltration and deionisation. Highly Purified Water meets the same quality standards as WFI but the production methods are considered less reliable than distillation and thus it is considered unacceptable for use as WFI.

5. QUALITY OF WATER FOR PHARMACEUTICAL USE

Validation and qualification of water purification, storage and distribution systems are a fundamental part of GMP and form an integral part of the GMP inspection.

The grade of water used at different stages in the manufacture of the active pharmaceutical ingredients and pharmaceutical products should be discussed in the pharmaceutical dossier. The grade of water used should take account of the nature and intended uses of the finished product and the stage at which the water is used.

The following tables provide some general examples for guidance:

5.1 Water present as an excipient in the final formulation

Water is the most commonly used excipient in medicinal products: the minimum quality of water selected depends on the intended use of the product. Table 1 summarises the main categories of sterile products. WFI is required for those products intended for parenteral administration and this includes solutions for haemofiltration and haemodiafiltration, and peritoneal dialysis.

For convenience the pharmaceutical industry often uses WFI for the preparation of ophthalmic, sterile nasal/ear and cutaneous preparations. In such situations, Highly Purified Water represents a useful alternative with the added advantage of satisfying the industry’s need for large volumes.

Table 1: Sterile Medicinal Products

Sterile medicinal products Minimum acceptable quality of water Parenteral WFI

Ophthalmic Purified

WFI

Haemofiltration Solutions

Haemodiafiltration Solutions

Peritoneal Dialysis Solutions WFI

Irrigation Solutions WFI

Nasal/Ear Preparations Purified

Cutaneous Preparations Purified

Table 2 summarises the main categories of non-sterile dosage forms. With the exception of some nebuliser preparations, Purified Water is the acceptable grade of water for all non-sterile products.

Table 2: Non-sterile Medicinal Products

Non-sterile medicinal products Minimum acceptable quality of water

Oral Preparations Purified

Nebuliser Solutions Purified*

Cutaneous Preparations Purified **

Nasal/Ear Preparations Purified

Rectal/Vaginal Preparations Purified

* In certain disease states eg. cystic fibrosis, medicinal products administered by nebulisation are required to be sterile and non-pyrogenic. In such cases WFI or sterilised Highly Purified Water should be used.

** For some products such as veterinary teat dips it may be acceptable to use potable water where justified and authorised taking account of the variability in chemical composition and microbiological quality.

5.2 Water used during manufacture of active pharmaceutical ingredients and

medicinal products excluding water present as an excipient in the final formulation

The acceptable grade of water will depend heavily on the stage at which it is to be used during manufacture, the subsequent processing steps and the nature of the final product. Tables 3 and 4 summarise the acceptable quality of water for the manufacture of active pharmaceutical ingredients and for sterile and non-sterile medicinal products.

Table 3: Water used during the manufacture of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs)

Type of manufacture Product requirements

Minimum acceptable

quality of water

Synthesis of all intermediates of APIs prior to final isolation and purification steps No requirement for sterility or apyrogenicity in API or the

pharmaceutical product in which it

will be used.

Potable Water* Fermentation media No requirement for sterility or apyrogenicity in API or the

pharmaceutical product in which it

will be used

Potable Water*

Extraction of herbals No requirement for sterility or apyrogenicity in API or the

pharmaceutical product in which it

will be used

Potable Water**

Final isolation and purification No requirement for sterility or apyrogenicity in API or the

pharmaceutical product in which it

will be used

Potable Water* Final isolation and purification API is not sterile, but is intended for use in a sterile, non-parenteral product

Purified Water Final isolation and purification API is sterile and not intended for parenteral use

Purified Water Final isolation and purification API is not sterile, but is intended for use in a sterile, parenteral product Purified Water with an endotoxin limit of

0.25EU/ml and control

of specified organisms.

Final isolation and purification

API is sterile and apyrogenic Water For Injections * Purified Water should be used where there are technical requirements for greater chemical purity.

** The Applicant would need to demonstrate that potential variations in the water quality, particularly with

respect to mineral composition, would not influence the composition of the extract.

Table 4: Water used during manufacture of medicinal products which is not present in the final formulation

Manufacture Minimum acceptable quality of water Granulation Purified*

Tablet coating Purified

Used in formulation prior to non-sterile

lyophilisation

Purified

Used in formulation prior to sterile lyophilisation WFI

*For some veterinary premix products eg. granulated concentrates it may be acceptable to use potable water where justified and authorised taking account of the variability in chemical composition and microbiological quality.

5.3 Water used for cleaning/rinsing of equipment, containers and closures

In general, the final rinse used for equipment, containers/closures should use the same quality of water as used in the final stage of manufacture of the API or used as an excipient in a medicinal product.

Table 5: Water used for cleaning/rinsing.

Cleaning/Rinsing of Equipment, Containers, Closures Product type Minimum Acceptable

quality of water

Initial rinse Intermediates and API Potable Water

Final rinse API Use same quality of water as

used in the API manufacture

Initial rinse including CIP* of equipment, containers and closures, if applicable. Pharmaceutical products –

non sterile

Potable Water

Final rinse including CIP* of equipment, containers and closures, if applicable. Pharmaceutical products –

non sterile

Purified Water or use same

quality of water as used in

manufacture of medicinal

product, if higher quality than

Purified Water

Initial rinse** including CIP* of

equipment, containers and

closures, if applicable.

Sterile products Purified Water

Final rinse***including CIP* of equipment, containers and closures, if applicable. Sterile non-parenteral

products

Purified Water or use same

quality of water as used in

manufacture of medicinal

product, if higher quality than

Purified Water

Final rinse***including CIP* of

equipment, containers and

closures, if applicable.

Sterile parenteral products WFI ****

* CIP = Clean In Place

** Some containers, e.g. plastic containers for eyedrops may not need an initial rinse, indeed this may be counter-productive since particulates counts could be increased as a result. In some cases e.g. blow-fill-seal processes rinsing cannot be applied.

*** If equipment is dried after rinsing with 70% alcohol, the alcohol should be diluted in water of the same quality as the water used for the final rinse.

**** Where a subsequent depyrogenisation step is employed the use of Highly Purified Water may be acceptable subject to suitable justification and validation data.

医疗器械工艺用水检查要点指南(2010版)

医疗器械工艺用水检查要点指南（2010 版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。 二、检查要点及流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 （一）现场观察企业工艺用水制水设备及制备环境对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。 1. 询问制水设备的生产厂家名称； 2. 询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/ 和注射用水或/ 和实验室分析用水等）； 3. 询问制水人员工艺用水的制备方法和流程； 4. 现场查看制水设备的材质和结构组成； 5. 现场查看制水设备设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；

工艺用水管理规程

1.目的 加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。 2.范围 适用于本公司工艺用水的制备、检测、使用和设备维护。 3.职责 3.1.设备工程部负责工艺用水设备的维修。 3.2.生产部负责工艺用水的制备、使用及设备保养与维护。 3.3.质保部 3.3.1.负责工艺用水的取样、检测。 3.3.2.监督本规程的执行情况。 4.规程 4.1.定义 工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。 工艺用水主要用于：可作为产品的组成成分；可用于试剂的配制；可用于零部件、半成品或外协件、成品、包装材料的清洁；可用于产品的检验；可用于洁净环境的清洁；可用于洁净室（区）内直接接触产品的工装、工位器具、设施设备的清洁；可用于洁净室（区）内工作服及人员的清洁等。 4.2.工艺用水的分类 根据《无菌医疗器具生产管理规范》YY0033-2000以及我公司生产的产品需要，我公司的工艺用水分为饮用水和纯化水两种。 4.3.工艺用水的水质要求 4.3.1.饮用水应符合《生活饮用水卫生标准》GB5749-2006的要求。 4.3.2.纯化水应符合《中国药典》（2015版）中纯化水的有关规定。 4.4.工艺用水的用途(具体见产品工艺规程) 4.4.1.饮用水：非洁净区所有生产工序用水、制备纯化水的水源。 4.4.2.纯化水：洁净区内设备、工装、工位器具、工作服的清洗；清洗液、消毒液和试剂的配制用水。

工艺用水管理制度

文件编号： 工艺用水管理规定 1.0 目的 明确规定工艺用水的监控和检查，保证工艺用水的质量。 2.0 适用范围 适用于本公司工艺用水的制备、检测、使用和设备维护。 3.0 职责 3.1生产采购部负责工艺用水的制备、使用及设备维护的管理。 3.2 技术质量部负责工艺用水的检测。 4.0 工作程序 4.1 工艺用水的分类a.饮用水 b.纯化水 4.2 工艺用水的制备： 4.2.1 由受过专业培训的人员按设备操作规程操作设备，按工艺制水要求进行制水。操作员需每天清洁设备和场地，保持制水室内卫生干净。 4.2.2工艺用水需通过管道输送至洁净区内的使用点，管道应为不锈钢或其它无毒材料制作。 4.3 工艺用水及使用范围及用量配置 4 3.1根据生产工艺要求，对需要使用工艺用水的对象作如下表规定： 4.3.2工艺用水的用量在确定年最大生产能力方案时，按最大用水量和保险系数确定其制水设备能力的配置要求。 4.3.3 生产采购部每年要根据现行的生产能力和用水设备的变化情况进行一次总用水量分析，若总用水量超出制水设备生产能力时，应补充制水设备或采取适应的措施，确保工艺用水能满足生产需求。

4.5 取样方式和取样点 4.5.4取样所用器具和方式确保不能对检测指标产生影响，如盛放做微生物限度的器具必须先进行灭菌。 4.6 工艺用水贮存要求 4.6.1饮用水不储存，直接使用市政自来水； 4.6.2纯化水在室温条件下可用不锈钢贮缸贮存，贮存时间不得超过36小时。 4.6.3购买的注射用水应在12小时内使用。 4.7 管道贮罐消毒 4.7.1输送、贮存纯化水的管道和贮罐每3个月清洗、消毒1次。 消毒方法：用适量的2.5%次氯酸钠溶液注入纯化水贮罐中，按在线清洗消毒方式打开各管道阀门，足量循环消毒30min后排放，停机浸泡30分钟，如此反复3次停止，后还是冲洗，冲洗完毕后，将清洗水箱残液排完，注入符合RO装置原水指标的水（即RO装置前级水），以清洗相同条件进行清洗消毒。或用预处理的低压冲洗条件来冲洗消毒。冲洗完毕后，按规定的运行方式进行低压冲洗和高压运行，最初产物排入地沟，到出水指标合格后。最后，在各使用点取样，按《中国药典》2010版附录纯化水规定的项目检验合格方可使用。 4.8 维护和保养 4.8.1制水设备的机械过滤器、活性炭过滤器应每周进行一次正洗、反洗，除去设备运行中截留的杂质。反洗时间约15分钟，正洗时间约5分钟。 4.8.2制水设备中的过滤器或滤膜应每3个月清洗一次，压差阻力太大导致产水量明显减少时应进更换。 4.8.3 RO膜应定期清洗（可视水质情况而定）。 4.8.4设备上的紫外线灯管累计使用不超过800小时应更换。 4.9 操作人员应做好相关的监测记录和维护保养记录，检测人员应做好水质检测并保存好记录。 5.0 相关记录 5.1《纯化水日常监测记录》 5.2《纯化水检测报告》

国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械工艺用水质量管理指南的通告年第号

国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械工艺用水质量管理指南的通告 （2016年第14号） 2016年01月29日为指导医疗器械生产企业做好工艺用水质量管理工作，提高工艺用水质量安全保证水平，根据《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号）和《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）及相关附录，国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械工艺用水质量管理指南》，现予发布。 特此通告。 附件：医疗器械工艺用水质量管理指南 食品药品监管总局 2016年1月26日 医疗器械工艺用水质量管理指南

医疗器械生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。 一、适用范围 本指南所指工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人 标准的规定, 适应。 （三）应当确定工艺用水的传输形式，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。通过管道输送时，应当对工艺用水种类、流向进行标识。 （四）应当确保与工艺用水直接接触的储罐、输送管道的材质不对工艺用水造成污染和影响，设计安装方式应避免死角盲端，以防止微生物的滋生。

（五）应当对制水系统的安装、运行和性能等进行验证和确认，确保制水系统持续、稳定生产出符合标准、适合产品生产要求的工艺用水，并保存制水系统验证计划、方案、报告以及再确认等相关技术资料。 （六）应当保存制水系统的设计图纸、使用说明书、工艺用水制备流程图、技术文件等档案资料。 （七）应当确定工艺用水制备和检验的责任部门及岗位人员，岗位人员应当熟悉相关的法规，具备与岗位相适应的 录。 送管道等造成影响，并保存储罐、输送管道清洗消毒、验证等记录。 （十三）应当对制水系统进行定期维护。涉及需计量、校验的仪表、器具应当定期计量、校验，标识明显，并保存制水系统仪表、器具的计量、校验证书。委托制水系统厂家进行维护、清洗消毒的，应当与委托制水系统厂家签订协议，规定技术要求、质量要求等内容，明确双方所承担的质量责任，并保存相关记录。

工艺用水指南

医疗器械工艺用水检查要点指南（征求意见稿） 工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储 存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。 本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业 许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。 二、检查要点及流程 以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 （一）现场观察企业工艺用水系统及制备环境 对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。 1?询问工艺用水系统的生产厂家名称； 2.询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）； 3.询问制水人员工艺用水的制备方法和流程； 4.现场查看工艺用水系统的材质和结构组成； 5.现场查看工艺用水系统设置的采水监测点，出水点至少应设置在进入纯 化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使 用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点； 6?现场查看工艺用水系统的状态标识（正常、维护、停用）；

医疗器械工艺用气检查要点指南(2017版)

医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版）医疗器械工艺用气是无菌、植入性和体外诊断试剂等医疗器械生产检验过程中不可缺失的组成部分，尤其是在洁净室（区）环境下使用的工艺用气，由于与医疗器械产品直接或间接接触，其制备、处理和检验等过程可能会对医疗器械产品质量造成影响，且洁净室（区）内使用的工艺用气若不加控制，直接在洁净室（区）内排放，势必对洁净室（区）环境造成污染，从而易导致对医疗器械产品的污染。 国家食品药品监督管理总局发布实施的《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中对无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产过程中使用的工艺用气提出了明确的要求。 本检查指南较为具体的介绍了有关医疗器械工艺用气的基本知识和管理要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对工艺用气知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械工艺用气的监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业加强对医疗器械工艺用气的管理提供参考。 当国家相关法规、标准、监管要求等发生变化时，应当重新修订以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及医疗器械工艺用气检查的参考资料。 二、检查要点 （一）医疗器械工艺用气定义、范围 医疗器械产品生产过程中，为满足产品不同工序的质量要求，通过一定的设备和装置制备出供医疗器械生产检验过程中使用的各种气体的总称。常见的包括压缩空气、工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等。医疗器械洁净室（区）

内使用的工艺用气常以压缩空气为主，压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后得到的气体，通常通过对室外或室内的空气进行净化过滤处理后得到，压缩空气的质量直接影响着洁净室（区）环境。故本检查指南以压缩空气为例，对其技术质量要求进行重点介绍。 工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等工艺用气的使用应结合相应技术标准要求，根据对直接或间接接触医疗器械造成影响的风险程度采取措施加以控制，确保医疗器械安全有效。 （二）压缩空气常见用途 洁净室（区）内使用的压缩空气主要用于无菌、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产检验过程。主要涉及以下环节： 1.与医疗器械直接接触，如喷涂、吹扫、焊接、气割、除水、气密性检验等； 2.与医疗器械间接接触，如对接触医疗器械的工位器具的吹扫、除水等； 3.不与医疗器械接触，仅为洁净室（区）内的设备的气动元件提供驱动动力，如注塑工序、印刷工序、组装工序、包装成型等。 上述情形使用的压缩空气最终均会释放到洁净室（区）内从而对洁净环境造成影响。 （三）压缩空气工艺流程 一般情况下，洁净室（区）内使用的压缩空气工艺流程如下: 压缩空气制备—压缩空气处理（除水、除油、除菌等）—压缩空气输送—压缩空气使用。 企业应当根据压缩空气质量的不同要求及对医疗器械的影响程度，设计合理的压缩空气系统，并确定相适应的工艺流程。 （四）压缩空气的技术要求 1.主要污染源

ISPE国际制药工程协会制药工程指南(水系统)

国际制药工程协会制药工程指南 国际制药工程协会制药工程指南 前言 多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则要求的解释，导致了FDA高人一等的作风。构建更多技术先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导 致新产品推迟上市。 在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。由于1994年11月的讨论，国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。，就是现在所说的《制药工程基准指南》。首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。接着是“固体口服剂形态指南，”在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，”在1999年2月出版。这是第四个出版的这种指南，包括了制药水系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。 化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。 编辑申明： 本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。 此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一部分。 导言 1.1背景 设计、构造和验证（试运转和确认）制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。 由于解释规则要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规则的成本是有很大的变数，此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。 本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建

工艺用水管理规程

目的：建立工艺用水的管理标准，明确规定工艺用水的管理内容。 范围：工艺用水的管理。 职责：质量管理部经理、生产管理部经理、工程设备部经理。 规程： 1水源卫生防护 1.1饮用水的管网不得和非饮用水的管网直接连接。 1.2饮用水、纯化水、注射用水等管道要避免穿过垃圾堆或毒物污染区。 1.3给水管道与污水管道交叉时，给水管道应铺设在污水管道上面，管外壁的净距不得小于0.4m，且不允许有接口重叠。与其它管道（煤气、电缆、其它液体）交叉时，其净距离不得小于0.15m。 1.4饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，防止污染，便于清洗和透气。 1.5室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质所淹没。 1.6室内给水管道不得铺设在排水沟、烟道或风道内，不得穿过大、小便槽（包括距槽0.5米以内的范围）, 应设在排水管道上方。 1.7水箱设在便于维护、通风良好、不易结冻的地方，水箱应加盖，定期清洁。 1.8凡与水接触的给水设备、管道所用材料均不得污染水质。 2工艺用水：工艺用水水质按工艺要求确定，根据其使用目的灵活运用各种水处理技术，制出符合需要的工艺用水。 2.1 饮用水：来源为自来水，其水质必须符合国家生活饮用水水质标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为非无菌药品的设备、包装材料和器具的初洗用水和制备纯化水的水源。 2.1纯化水 2.2.1 定义：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的水。其质量应符合中国药典纯化水项下的规定。 2.2.2 纯化水不含任何附加剂。可作为非无菌药品配料、洗瓶，注射剂、无菌制剂瓶子的初洗，制备注射用水水源。必要时亦用作非灭菌制剂用药材的提取溶剂。纯化水不得用于无菌滴眼剂的配制

《医疗器械工艺用水检查要点指南(2014版)》

医疗器械工艺用水检查要点指南（2014版） 工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程，也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。医疗器械行业中所使用的工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺的特性而具有一些自身的特点。 本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水环节的管理要求提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考资料。 二、检查要点及流程 以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。 （一）现场观察企业工艺用水系统及制备环境 对于以下的检查内容，检查人员应进行适当的记录。 1．询问工艺用水系统的生产厂家名称； 2．询问制水人员制备的工艺用水种类（纯化水或/和注射用水或/和实验室分析用水等）； 3．询问制水人员工艺用水的制备方法和流程； 4．现场查看工艺用水系统的材质和结构组成； 5．现场查看工艺用水系统设臵的采水监测点，出水点至少应设臵在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前（如涉及）、各个涉及使用工艺用水的功能间使用点以及总进水点、总回水点；

医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南(征求意见稿)

医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南（征求意见稿）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程至关重要。工艺用水系统是工艺用水制备必不可少的硬件条件，其验证工作也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。 本指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水系统验证过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水系统管理方面提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南提出了工艺用水系统的安装确认、运行确认和性能确认的过程、项目、方法和记录等方面的要求。 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水系统检查的参考资料。 二、工艺用水系统确认 工艺用水系统应能够持续、稳定的生产出符合标准要

求、适合产品需求的工艺用水，这主要取决于工艺用水系统科学的设计、规范的安装、有效的确认、正确的使用维护等方面。 工艺用水系统确认包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个部分，基于产品和生产需求的工艺用水系统的设计确认是确认工作的前提和基础，本指南未涉及工艺用水系统设计确认的内容，生产企业应在工艺用水系统安装、试运行和验证之前应充分确认该系统的设计是科学的、适宜的。 （一）工作小组 进行工艺用水系统确认前应组建一个工作小组以确保该项工作顺利、有效、科学的完成。 工作小组的成员一般包括：产品研发及工艺设计人员、生产人员、工艺用水系统操作维护人员、工艺用水质量控制和检测人员、工艺用水系统的供应商等。应明确工作小组各个成员的职责。 工作小组应确认工艺用水系统需求和相关技术要求，制定确认方案，并按照方案完成确认工作，形成确认记录和确认报告。 （二）安装确认（IQ） 安装确认旨在通过客观的证据，确定工艺用水系统的关键性能和管道系统的安装，用来证明工艺用水系统已被正确

工艺用水管理规定

工艺用水管理规定 文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-

文件编号： 工艺用水管理规定 1.0目的 明确规定工艺用水的监控和检查，保证工艺用水的质量。 2.0适用范围 适用于本公司工艺用水的制备、检测、使用和设备维护。 3.0职责 3.1生产采购部负责工艺用水的制备、使用及设备维护的管理。 3.2技术质量部负责工艺用水的检测。 4.0工作程序 4.1工艺用水的分类a.饮用水b.纯化水 4.2工艺用水的制备： 4.2.1由受过专业培训的人员按设备操作规程操作设备，按工艺制水要求进行制水。操作员需每天清洁设备和场地，保持制水室内卫生干净。 4.2.2工艺用水需通过管道输送至洁净区内的使用点，管道应为不锈钢或其它无毒材料制作。 4.3工艺用水及使用范围及用量配置 43.1根据生产工艺要求，对需要使用工艺用水的对象作如下表规定： 4.3.2工艺用水的用量在确定年最大生产能力方案时，按最大用水量和保险系数确定其制水设备能力的配置要求。 4.3.3生产采购部每年要根据现行的生产能力和用水设备的变化情况进行一次总用水量分析，若总用水量超出制水设备生产能力时，应补充制水设备或采取适应的措施，确保工艺用水能满足生产需求。

4.5取样方式和取样点 4.5.4取样所用器具和方式确保不能对检测指标产生影响，如盛放做微生物限度的器具必须先进行灭菌。 4.6工艺用水贮存要求 4.6.1饮用水不储存，直接使用市政自来水； 4.6.2纯化水在室温条件下可用不锈钢贮缸贮存，贮存时间不得超过36小时。 4.6.3购买的注射用水应在12小时内使用。 4.7管道贮罐消毒 4.7.1输送、贮存纯化水的管道和贮罐每3个月清洗、消毒1次。 消毒方法：用适量的2.5%次氯酸钠溶液注入纯化水贮罐中，按在线清洗消毒方式打开各管道阀门，足量循环消毒30min后排放，停机浸泡30分钟，如此反复3次停止，后还是冲洗，冲洗完毕后，将清洗水箱残液排完，注入符合RO 装置原水指标的水（即RO装置前级水），以清洗相同条件进行清洗消毒。或用预处理的低压冲洗条件来冲洗消毒。冲洗完毕后，按规定的运行方式进行低压冲洗和高压运行，最初产物排入地沟，到出水指标合格后。最后，在各使用点取样，按《中国药典》2010版附录纯化水规定的项目检验合格方可使用。4.8维护和保养 4.8.1制水设备的机械过滤器、活性炭过滤器应每周进行一次正洗、反洗，除去设备运行中截留的杂质。反洗时间约15分钟，正洗时间约5分钟。 4.8.2制水设备中的过滤器或滤膜应每3个月清洗一次，压差阻力太大导致产水量明显减少时 应进更换。 4.8.3RO膜应定期清洗（可视水质情况而定）。 4.8.4设备上的紫外线灯管累计使用不超过800小时应更换。 4.9操作人员应做好相关的监测记录和维护保养记录，检测人员应做好水质检测并保存好记录。 5.0相关记录

工艺用水管理制度

文件编号: 工艺用水管理规定 1.0目的 明确规定工艺用水的监控和检查，保证工艺用水的质量。 2.0 适用范围 适用于本公司工艺用水的制备、检测、使用和设备维护。 3.0 职责 3.1生产采购部负责工艺用水的制备、使用及设备维护的管理。 3.2 技术质量部负责工艺用水的检测。 4.0 工作程序 4.1 工艺用水的分类a.饮用水b.纯化水 4.2 工艺用水的制备： 4.2.1 由受过专业培训的人员按设备操作规程操作设备，按工艺制水要求进行 制水。操作员需每天清洁设备和场地，保持制水室内卫生干净。 4.2.2工艺用水需通过管道输送至洁净区内的使用点，管道应为不锈钢或其它无毒材料制作。 4.3 工艺用水及使用范围及用量配置 4 3.1根据生产工艺要求，对需要使用工艺用水的对象作如下表规定: 4.3.2 工艺用水的用量在确定年最大生产能力方案时，按最大用水量和保险系 数确定其制水设备能力的配置要求。 4.3.3 生产采购部每年要根据现行的生产能力和用水设备的变化情况进行一 次总用水量分析，若总用水量超出制水设备生产能力时，应补充制水设备或采取适应的措施，

确保工艺用水能满足生产需求。 4.4工艺用水的水质标准、监控方式、检测项目及要求、频次按下表规定： 4.5取样方式和取样点 4.5.1验证时对工艺用水的取样按其验证方案中的规定进行。 4.5.2纯化水日常监测时电导率采用在线测试或另行取样测试。 4.5.3全性能检测：分别从总出水口或总送水口、用点取样进行，各用水点轮流进行取样检测，每周进行1次。 4.5.4取样所用器具和方式确保不能对检测指标产生影响，如盛放做微生物限度的器具必须先进行灭菌。 4.6 工艺用水贮存要求 4.6.1饮用水不储存，直接使用市政自来水； 4.6.2纯化水在室温条件下可用不锈钢贮缸贮存，贮存时间不得超过36小时。 4.6.3购买的注射用水应在12小时内使用。 4.7管道贮罐消毒 4.7.1输送、贮存纯化水的管道和贮罐每3个月清洗、消毒1次。 消毒方法：用适量的2.5%次氯酸钠溶液注入纯化水贮罐中，按在线清洗消毒方式打开各管道阀门，足量循环消毒30min后排放，停机浸泡30分钟，如此反复3 次停止，后还是冲洗，冲洗完毕后，将清洗水箱残液排完，注入符合R0装置原 水指标的水（即RC装置前级水），以清洗相同条件进行清洗消毒。或用预处理的低压冲洗条件来冲洗消毒。冲洗完毕后，按规定的运行方式进行低压冲洗和高压运行，最初产物排入地沟，到出水指标合格后。最后，在各使用点取样，按《中国药典》2010版附录纯化水规定的项目检验合格方可使用。 4.8维护和保养 4.8.1制水设备的机械过滤器、活性炭过滤器应每周进行一次正洗、反洗，除去设备运行中截留的杂质。反洗时间约15分钟，正洗时间约5分钟。 4.8.2制水设备中的过滤器或滤膜应每3个月清洗一次，压差阻力太大导致产水量明显减少时

《医疗器械工艺用气检查-要点指南(2017版)》

北京市食品药品监督管理局关于发布《医疗器械工艺用气检查要点指南（2017 版）》的通告 发布时间： 2017年09月26日 为增强本市医疗器械监管人员对医疗器械生产关键环节的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员开展监督检查工作，同时，为医疗器械生产企业开展管理工作提供参考，根据本市生产企业现状和监督管理工作的实际情况，北京市食品药品监督管理局编制了《医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版）》，现予发布。 特此通告。 北京市食品药品监督管理局 2017年9月22日 医疗器械工艺用气检查要点指南（2017版） 医疗器械工艺用气是无菌、植入性和体外诊断试剂等医疗器械生产检验过程中不可缺失的组成部分，尤其是在洁净室（区）环境下使用的工艺用气，由于与医疗器械产品直接或间接接触，其制备、处理和检验等过程可能会对医疗器械产品质量造成影响，且洁净室（区）内使用的工艺用气若不加控制，直接在洁净室（区）内排放，势必对洁净室（区）环境造成污染，从而易导致对医疗器械产品的污染。 国家食品药品监督管理总局发布实施的《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中对无菌、植入性医疗器械和体外诊断试剂生产过程中使用的工艺用气提出了明确的要求。 本检查指南较为具体的介绍了有关医疗器械工艺用气的基本知识和管理要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对工艺用气知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械工艺用气的监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业加强对医疗器械工艺用气的管理提供参考。 当国家相关法规、标准、监管要求等发生变化时，应当重新修订以确保本检查指南持续符合要求。

一、适用范围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及医疗器械工艺用气检查的参考资料。 二、检查要点 （一）医疗器械工艺用气定义、范围 医疗器械产品生产过程中，为满足产品不同工序的质量要求，通过一定的设备和装置制备出供医疗器械生产检验过程中使用的各种气体的总称。常见的包括压缩空气、工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等。医疗器械洁净室（区）内使用的工艺用气常以压缩空气为主，压缩空气是经过空气压缩机做机械功使空气本身体积缩小、压力提高后得到的气体，通常通过对室外或室内的空气进行净化过滤处理后得到，压缩空气的质量直接影响着洁净室（区）环境。故本检查指南以压缩空气为例，对其技术质量要求进行重点介绍。 工业氮气、工业氧气、工业氩气、工业二氧化碳等工艺用气的使用应结合相应技术标准要求，根据对直接或间接接触医疗器械造成影响的风险程度采取措施加以控制，确保医疗器械安全有效。 （二）压缩空气常见用途 洁净室（区）内使用的压缩空气主要用于无菌、植入性医疗器械、体外诊断试剂生产检验过程。主要涉及以下环节： 1.与医疗器械直接接触，如喷涂、吹扫、焊接、气割、除水、气密性检验等； 2.与医疗器械间接接触，如对接触医疗器械的工位器具的吹扫、除水等； 3.不与医疗器械接触，仅为洁净室（区）内的设备的气动元件提供驱动动力，如注塑工序、印刷工序、组装工序、包装成型等。 上述情形使用的压缩空气最终均会释放到洁净室（区）内从而对洁净环境造成影响。 （三）压缩空气工艺流程 一般情况下，洁净室（区）内使用的压缩空气工艺流程如下: 压缩空气制备—压缩空气处理（除水、除油、除菌等）—压缩空气输送—压缩空气使用。 企业应当根据压缩空气质量的不同要求及对医疗器械的影响程度，设计合理的压缩空气系统，并确定相适应的工艺流程。 （四）压缩空气的技术要求 1.主要污染源

007工艺用水管理制度

1 概述 明确规定工艺用水的监控和检查，保证工艺用水的质量。 2 范围 适用于本公司工艺用水的制备、检测和设备维护。 3 职责 3.1 生产技术科负责工艺用水的制备及设备维护的管理。 3.2 质管科负责工艺用水的检测。 4 管理内容和方法 4.1 工艺用水的分类a.饮用水 b.纯化水 c.注射用水 4.2 工艺用水的制备： 4.2.1由接受过专业培训的人员按设备操作规程操作设备，按制水工艺卡要求进行制水。操作员需每天清洁设备和场地，保持制水室内干净。 4.2.2工艺用水需通过管道输送至洁净区内的使用点，管道应为不锈钢或其他无毒材料制作。 4.3 工艺用水的使用范围及用量配置 4.3.2工艺用水的用量在确定年最大生产能力方案时，按最大用水量和保险系数确定其制水设备能力的配置要求。 4.3.3生产技术科每年需根据现行的生产能力和用水设备的变化情况进行一次总用

水量分析，若总用水量超出制水设备生产能力时，应补充制水设备或采取适应的措施，确保工艺用水能满足生产需求。 4.5 取样方式和取样点 4.5.1验证时对工艺用水的取样按其验证方案中的规定进行。 4.5.2纯化水日常监测时电导率采用在线测试，不另行取样测试。注射用水日常监测时从出水口取样进行。 4.5.3全性能检测分别从总出水口或总送水口、最远使用点取样进行，其他使用点轮流进行取样检测，每季度不少于1次。 4.5.4取样所用器具和方式应确保不能对检测指标产生影响，如盛放做微生物限度的器具必须先进行灭菌。 4.6 工艺用水贮存要求 4.6.1 饮用水不储存，直接使用市政自来水； 4.6.2纯化水在室温条件下可用不锈钢贮缸罐贮存，但最长贮存时间不超过24小时； 4.6.3注射用水临时制备在12小时内使用 4.7 管道贮罐消毒 4.7.1输送、贮存纯化水的管道和贮罐每周清洗、消毒1次。 消毒方法：a.关闭所有用水点，将贮罐内注入适量的纯化水，开启输送泵；b.将臭氧发生器启动，使产生出臭氧；c.当臭氧正常后，将通入臭氧的管道阀门打开，使

《医疗器械工艺用水质量管理指南》

医疗器械工艺用水质量管理指南 医疗器械生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。 一、适用范围 本指南所指工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。工艺用水主要用于：可作为产品的组成成分；可用于试剂的配制；可用于零部件、半成品或外协件、成品、包装材料的清洁；可用于产品的检验；可用于洁净环境的清洁；可用于洁净室（区）内直接接触产品的工装、工位器具、设施设备的清洁；可用于洁净室（区）内工作服及人员的清洁等。 本指南适用于医疗器械生产企业对工艺用水的相关管理，医疗器械生产企业应当制定风险防控措施，按照有关技术标准的规定,确保所用工艺用水的用途合理，质量符合产品生产工艺要求。 二、质量管理指南 （一）应当根据工艺用水有关的法规文件、技术标准，结合所生产产品特性及工艺用水用途明确所需工艺用水种类，确保工艺用水的要求符合法规及相关标准规定。

（二）应当根据工艺用水种类和用量确定适宜的制水系统，确保制水系统的功能及配备的设施与工艺用水的制备相适应。 （三）应当确定工艺用水的传输形式，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。通过管道输送时，应当对工艺用水种类、流向进行标识。 （四）应当确保与工艺用水直接接触的储罐、输送管道的材质不对工艺用水造成污染和影响，设计安装方式应避免死角盲端，以防止微生物的滋生。 （五）应当对制水系统的安装、运行和性能等进行验证和确认，确保制水系统持续、稳定生产出符合标准、适合产品生产要求的工艺用水，并保存制水系统验证计划、方案、报告以及再确认等相关技术资料。 （六）应当保存制水系统的设计图纸、使用说明书、工艺用水制备流程图、技术文件等档案资料。 （七）应当确定工艺用水制备和检验的责任部门及岗位人员，岗位人员应当熟悉相关的法规，具备与岗位相适应的专业知识和工作经验，并保存相关人员培训记录。 （八）应当制定工艺用水管理规定，对工艺用水的制备方法、检验、使用期限以及储存要求等内容进行规定，对制水系统操作规程、储罐和输送管道清洗消毒方法以及制水系统日常维护、验证确认等内容进行规定，并保存相关活动记录。 （九）应当确定工艺用水取样点，制定取样点分布图，至少应当包括总送水口、总回水口及管路最远端取样点，并确保取样点设置合理。

医疗器械工艺用水指南精编版

医疗器械工艺用水指南 精编版 MQS system office room 【MQS16H-TTMS2A-MQSS8Q8-MQSH16898】

医疗器械工艺用水质量管理指南 医疗器械生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。 一、适用范围 本指南所指工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。工艺用水主要用于：可作为产品的组成成分；可用于试剂的配制；可用于零部件、半成品或外协件、成品、包装材料的清洁；可用于产品的检验；可用于洁净环境的清洁；可用于洁净室（区）内直接接触产品的工装、工位器具、设施设备的清洁；可用于洁净室（区）内工作服及人员的清洁等。 本指南适用于医疗器械生产企业对工艺用水的相关管理，医疗器械生产企业应当制定风险防控措施，按照有关技术标准的规定,确保所用工艺用水的用途合理，质量符合产品生产工艺要求。 二、质量管理指南 （一）应当根据工艺用水有关的法规文件、技术标准，结合所生产产品特性及工艺用水用途明确所需工艺用水种类，确保工艺用水的要求符合法规及相关标准规定。 （二）应当根据工艺用水种类和用量确定适宜的制水系统，确保制水系统的功能及配备的设施与工艺用水的制备相适应。 （三）应当确定工艺用水的传输形式，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。通过管道输送时，应当对工艺用水种类、流向进行标识。 （四）应当确保与工艺用水直接接触的储罐、输送管道的材质不对工艺用水造成污染和影响，设计安装方式应避免死角盲端，以防止微生物的滋生。 （五）应当对制水系统的安装、运行和性能等进行验证和确认，确保制水系统持续、稳定生产出符合标准、适合产品生产要求的工艺用水，并保存制水系统验证计划、方案、报告以及再确认等相关技术资料。 （六）应当保存制水系统的设计图纸、使用说明书、工艺用水制备流程图、技术文件等档案资料。 （七）应当确定工艺用水制备和检验的责任部门及岗位人员，岗位人员应当熟悉相关的法规，具备与岗位相适应的专业知识和工作经验，并保存相关人员培训记录。 （八）应当制定工艺用水管理规定，对工艺用水的制备方法、检验、使用期限以及储存要求等内容进行规定，对制水系统操作规程、储罐和输送管道清洗消毒方法以及制水系统日常维护、验证确认等内容进行规定，并保存相关活动记录。 （九）应当确定工艺用水取样点，制定取样点分布图，至少应当包括总送水口、总回水口及管路最远端取样点，并确保取样点设置合理。 （十）应当制定工艺用水检验规程，确定工艺用水的检验项目、方法和检验周期，按照法规及相关标准要求对工艺用水指标进行定期检验，并保存工艺用水检验记录。对于法规及标准尚未明确规定的，企业应当对水质检验的项目、检验周期进行验证和确认。 （十一）应当具备理化指标、微生物限度的检验能力和条件，保存试剂配制所需工艺用水使用记录。

医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南(2014)

医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南（2014版）工艺用水是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少的，而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量的过程至关重要。工艺用水系统是工艺用水制备必不可少的硬件条件，其验证工作也直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。 本指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水系统验证过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在工艺用水系统管理方面提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。 一、适用范围 本指南提出了工艺用水系统的安装确认、运行确认和性能确认的过程、项目、方法和记录等方面的要求。 本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水系统检查的参考资料。 二、工艺用水系统确认 工艺用水系统应能够持续、稳定的生产出符合标准要求、适合产品需求的工艺用水，这主要取决于工艺用水系统科学的设计、规范的

安装、有效的确认、正确的使用维护等方面。 工艺用水系统确认包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个部分，基于产品和生产需求的工艺用水系统的设计确认是确认工作的前提和基础，本指南未涉及工艺用水系统设计确认的内容，生产企业应在工艺用水系统安装、试运行和验证之前应充分确认该系统的设计是科学的、适宜的。 （一）工作小组 进行工艺用水系统确认前应组建一个工作小组以确保该项工作顺利、有效、科学的完成。 工作小组的成员一般包括：产品研发及工艺设计人员、生产人员、工艺用水系统操作维护人员、工艺用水质量控制和检测人员、工艺用水系统的供应商等。应明确工作小组各个成员的职责。 工作小组应确认工艺用水系统需求和相关技术要求，制定确认方案，并按照方案完成确认工作，形成确认记录和确认报告。 （二）安装确认（IQ） 安装确认旨在通过客观的证据，确定工艺用水系统的关键性能和管道系统的安装，用来证明工艺用水系统已被正确安装和计量。一般应包括以下内容： 1.工艺用水系统所处的环境是清洁的。 2.工艺用水系统的相关图纸及附件资料，一般应包括：工艺用水系统的使用维护手册、制水工艺流程图、工艺用水系统的平面布臵图、取样点和用水点分布图、电控系统原理图、电气接线图、管线走向图等。 3.核对工艺用水制备工艺流程，确定各个部件、仪表和管路安装与图纸的一致性，重点关注各个部件和仪表的位臵、标识、流向和取

GMP工艺用水管理制度

目的：建立工艺用水日常监测和使用管理程序，确保工艺用水水质符合药品生产要求。 范围：公司内的饮用水、纯化水。 职责：生产部、质量部、生产车间、QA检查员。 内容： 1．工艺用水主要指制剂生产中容器清洗、配料等工序所使用的水。按水质可分成饮用水、纯化水和注射用水，本公司的工艺用水主要指的是饮用水和纯化水。 2．饮用水的管理 2.1 饮用水的水质应符合卫生部生活饮用水的标准。 2.2 饮用水应定期检测，每月检测部分项目一次。 2.3 饮用水的使用 2.3.1 药材的清洗、浸润、提取 2.3.2 非洁净区生产工具、容器、设备的清洗，洁净区生产工具、容器、设备的初洗。 3．纯化水的管理 3.1 纯化水系统安装竣工使用前应全面验证，使用一定周期后要进行再验证。 3.2 输送纯化水的管道应采用无毒、耐腐蚀、优质不锈钢管道，其设计安装应避免死角。 3.3 纯化水室温下采用无毒、耐腐蚀的不锈钢罐贮存，其贮存的时间不超过24小时。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的蔬水性除菌

滤过器。 3.4 纯化水应符合中国药典2000年版标准 3.5 纯化水的使用 用于洁净区设备、生产工具的最终洗涤 3.6 纯化水的监控 3.6.1 纯化水开始制备时，应检查Cl-、电导率、PH值、NH4等，符合要求后，再经紫外杀菌进入纯水储罐中，制备过程中每隔2小时检查一次电导率、PH和NH4+值。 3.6.2 纯化水制水系统的出水口每周应检查全部项目一次。 3.6.3 设立纯水储罐的车间每月对纯水进水口检查纯化水全部项目一次。 3.7 纯化水储罐、管道的清洗消毒 3.7.1 每星期用流通蒸汽对贮罐、管道消毒一次。 3.7.2 每三月对纯化水储罐、管道清洗消毒一次。