低氧与肿瘤干细胞微环境的研究进展

免疫微环境对肿瘤干细胞影响研究进展

免疫微环境对肿瘤干细胞影响研究进展 摘要：肿瘤干细胞是肿瘤组织中一小群特殊的未分化的细胞，由于其对化疗药 耐受及致瘤潜能，被认为是造成肿瘤发生、复发和转移的根源，所以深入 了解肿瘤干细胞特性对提高肿瘤治疗效率有着重要临床意义. 肿瘤微环境中的免 疫细胞及其分泌的分子与肿瘤干细胞之间存在复杂的相互作用，可以维持肿瘤干 细胞的干性及自我更新能力. 目前，肿瘤免疫微环境对肿瘤干细胞的影响、肿瘤 干细胞对免疫微环境的塑造作用以及靶向肿瘤干细胞或免疫微环境等研究，是肿 瘤干细胞研究领域的热点问题. 本文就免疫微环境对肿瘤干细胞的影响、靶向肿 瘤干细胞及微环境治疗的研究进展进行了综述. 关键词：肿瘤干细胞；免疫微环境；CTL；NK；Treg；TAM 一、促进肿瘤血管生成 微环境固有免疫细胞对肿瘤血管生成有促进作用。肿瘤微环境含有多种细胞成分，包括肿瘤相关巨噬细胞等多种免疫细胞。在肿瘤部位聚集的免疫细胞中，巨噬细胞最丰富。研究发现，巨噬细胞出现在肿瘤发生发展的全过程，并且促进肿瘤进展，表现在刺激肿瘤血管生 成和增强肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。肿瘤相关巨噬细胞被吸引进入缺氧或坏死区域，可通过分泌不同血管活性因子 ( 如VEG Ｒ、IL － 8 和PGE2 等) 以及蛋白酶 ( 如MMP － 9 和μPA) 诱导肿瘤血管生成。巨噬细胞也可以和肿瘤细胞相互作用，通过促进肿瘤细胞侵袭而进入血管，其机制是破坏细胞外间质和促进肿瘤细胞运动。新近研究发现，免疫微环境中的 CD13(+) 骨髓来源髓细胞可以促进肿瘤血管生成，从而影响肿瘤的生长和转移。另外，在不同类型的肿瘤微环境中发现有T 调节细胞(T － regulatorycells，Tregs) 浸润。Tregs 细胞是调节机 体免疫系统的免疫抑制细胞，它通过抑制抗肿瘤免疫和诱导肿瘤血管生成促进肿瘤的进展。 免疫微环境促进肿瘤血管生成是影响肿瘤进展的主要机制。 二、影响肿瘤细胞的生物学特性 免疫细胞可以影响肿瘤细胞的生物学特性，甚至可以增强肿瘤侵袭转移的潜能，直接促 进肿瘤复发转移。研究发现，肿瘤微环境中的巨噬细胞会帮助肿瘤细胞穿过基膜进入血管， 从而促进转移。转移是肿瘤进展的一个关键事件，传统观念认为是肿瘤细胞遗传和表观遗传 改变的结果，这种改变促进了肿瘤侵袭、免疫逃逸和远处存活。但是，新近研究显示，转移并不是肿瘤细胞的独立行为，尚需要免疫系统的干预，特别是髓细胞参与了从肿瘤细胞侵袭 的启动到转移部位的克隆形成等肿瘤转移的各环节。 三、筛选适应微环境的肿瘤细胞存活 在过去的 20 年里，科学家们理解了机体免疫的宿主保护和肿瘤促进双重作用。免疫系 统不仅能消灭癌细胞或抑制它们的生长，还能筛选更适合宿主微环境的癌细胞。肿瘤内包含 淋巴细胞、骨髓来源抑制细胞、巨噬细胞和树突状细胞，这些免疫细胞的失调和损害，帮助 了肿瘤细胞免疫逃逸。逃避了免疫攻击的肿瘤细胞为适应微环境的变化，也需要进行遗传和 适应性改变，以便能进一步生存、增殖，因为越能适应宿主微环境的肿瘤细胞亚群越易生存。值得一提的是，变异的累积因免疫监视系统减弱而加速。 另外，肿瘤细胞自己可诱导一个许可的环境 (apermissiverich)，除了诱导间质巨噬细胞和 成纤维细胞的蛋白水解酶、刺激血管生成外，甚至可能提供一个选择性压力，促使间质细胞 突变。肿瘤细胞突变和选择促进肿瘤进化的过程也是肿瘤免疫逃逸的过程。

肿瘤干细胞的动态演进及干预研究

项目名称：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究首席科学家：刘强中山大学 起止年限：2012.1至2016.8 依托部门：教育部

一、关键科学问题及研究内容 拟解决的关键科学问题： 肿瘤干细胞的动态演进及干预研究。本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进及干预研究”这一关键科学问题，选择造血和消化系统恶性肿瘤为研究对象，以肿瘤干细胞动态演进过程为切入点，通过体内外功能实验及临床标本验证“干性”及转移潜能调控中的关键基因，明确肿瘤干细胞演进的分子机制、关键调控分子和信号通路，探索靶向肿瘤干细胞演进过程的干预方法和手段，阐明肿瘤干细胞的演进过程及靶向干预肿瘤细胞动态演进过程的干预新模式。本研究将为肿瘤干细胞的动态演进模型及创新性靶标药物的临床应用提供充实的理论和实验依据，为攻克肿瘤开创新的突破口。 围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容是： 1. 肿瘤干细胞的起始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探索白血病干细胞的动态演进过程（白血病起源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病起始和发展过程中起源细胞、Pre-LSC和LSC的鉴定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病起始和发展过程中不同阶段的干细胞鉴定和动态演进机制。另一方面，本课题组还将探讨肝癌干细胞在肝癌发生发展过程（原发、复发及转移）中的动态演进过程。 2. 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床意义：（1）应用新一代高通量测序技术，系统分析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等变化，绘制造血和消化系统肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，分析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及关键信号通路；（2）运用小鼠模型等体内外功能实验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进过程中的功能进行鉴定，并通过临床标本检验肿瘤干细胞动态演进模型的临床意义；（3）结合本课题组已有工作基础，展开肿瘤干细胞细胞周期、非对称分裂等分子调控方面的细致研究。 3. 肿瘤干细胞转移潜能获得的分子机制：肿瘤干细胞的“干性”决定着其转移潜能，EMT作为肿瘤转移的重要机制，与肿瘤干细胞的动态演进过程紧密关联，剖析二者之间的相互作用，将为寻找肿瘤发生及转移的靶点提供有力的理论基础：（1）

肿瘤干细胞的研究进展

课程考核论文 课程名称：肿瘤干细胞的研究进展成绩：

肿瘤干细胞的研究进展 摘要：肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力和分化潜能，能产生异质性细胞的细胞。本文简要阐述了肿瘤干细胞的来源、分离技术及鉴定，并对以肿瘤干细胞分化、临床应用前景和问题进行了综述。 关键词：肿瘤、干细胞、应用 肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)理论认为，肿瘤组织中绝大多数细胞增殖能力有限，不能自我更新，不会导致肿瘤的复发、转移；CSC只占肿瘤细胞中的极少部分，却是肿瘤发生、发展的关键。CSC研究有可能阐明肿瘤的发生机制，使肿瘤治愈，从而引发肿瘤学领域的革命性变革，意义重大。本文拟就CSC 的起源和鉴定等作一简要综述。 一、肿瘤干细胞的来源 肿瘤干细胞起源目前有两种学说：(1)由于正常干细胞突变形成肿瘤干细胞；(2)一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞并具有分裂能力。Sell 认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化；干细胞是起始事件或“第一次打击”(即获得永生性)突变的靶标，干细胞本身具有永生性，只需获得异常增殖的突变即可；体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短，一个正常细胞形成转化细胞至少需要几年至几十年，在促进事件或”第二次打击”(即获得异常增殖能力)，细胞通常早已死亡。尽管缺乏直接的实验证据，但也有研究人员认为CSC是正常SC同其他细胞融合的结果。因为骨髓细胞容易与其他类型的细胞发生融合，Marx等_6认为，Houghton等在胃上皮细胞观察到的骨髓细胞是骨髓细胞与上皮细胞融合所形成的。细胞融合因子CD 是乳腺癌干细胞的阳性标记，暗示CSC可能具有与其它细胞融合的能力。Bjerkvij等观察到在病理条件下，SC和已经出现肿瘤相关基因突变的细胞发生融合，这种融合后的细胞具有sC的特性。胚胎干细胞是指胚胎内细胞团或原始生殖细胞，具有发育全能性，在理论上可以诱导分化为机体内所有类型的细胞，在体外可以大量扩增、筛选、冻存和复苏而不会丧失其原有的特性。有研究人员认为肿瘤中存在一些具有增殖和分化潜能的细胞，该细胞与正常组织细胞有着相似的自我更新途径，可能是正常SC分化停滞的结果。Karoubi[8 研究证实肺腺癌与正常肺组织均表达共同的胚胎SC标记物OCT4A和OCT4B，提示CSC是胚胎SC起源的可能。 二、肿瘤干细胞的分离与培养 肿瘤干细胞的分离及体外培养是进行肿瘤干细胞生物特性研究的首要步骤。目前还没有很成熟或经典的分离方法，不少实验室通过各种不同的途径完成了这一工作，归纳起来主要是利用肿瘤干细胞表面分子标记物和生物特性实现

干细胞研究发展历程.

1950：将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统 1960：真正认识和了解人和哺乳动物干细胞始于20世纪60年代 1961：Till 和Mc Culloch 提出多能干细胞概念 1967：多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖 1980：造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段 1981：Evans等首次成功建立小鼠胚胎干细胞系 1981：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）的分离和培养首先在小鼠中获得成功 1988：美国科学家James Thomson分离出人类胚胎干细胞 1998：美国两个科研小组分别报告从胚胎和生殖脊成功建立人类胚胎干细胞系，使人类胚胎干细胞能在体外生长和增殖 同年，美国科学家在《美国科学院院刊》上报告：小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化为血液细胞”。此后，世界各国科学家相继证实，包括人类的成体干细胞具有可塑性，从而掀起了全球成体干细胞研究高潮。干细胞研究进展被《科学》杂志评选为该年度世界十大科学成就之首。人类ES (hES)细胞建系获得成功，由此推动了干细胞研究的兴起。 2000： 日本把以干细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。 成体干细胞移植使糖尿病大鼠恢复正常 神经干细胞能够进入脑组织并修复脑损伤 角膜干细胞有助于恢复视力 发现成人骨髓干细胞形成肝细胞 成人骨髓干细胞可以在合适的条件下转化为神经细胞 成人骨髓干细胞可以在体外大规模培养 证实成人骨髓干细胞可以形成多种类型组织

肿瘤干细胞与微环境研究进展

2007,25:3399-3406. [28]　P e r e z E A ,L e r z oG ,P i v o t X ,e t a l .E f f i c a c y a n ds a f e t y o f i x a b e p i -l o n e (B M S-247550)i nap h a s eI I s t u d yo f p a t i e n t sw i t ha d -v a n c e db r e a s t c a n c e r r e s i s t a n t t oa na n t h r a c y c l i n e ,at a x a n e ,a n d c a p e c i t a b i n e [J ].J C l i nO n c o l ,2007,25:3407-3414. (编校:李鹏超) 肿瘤干细胞与微环境研究进展 黄明主,张凤春 R e s e a r c h p r o g r e s s i n c a n c e r s t e m c e l l a n d I t s m i c r o e n v i r o n m e n t H U A N GM i n g -z h u ,Z H A N GF e n g -c h u n D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,R e n j i H o s p i t a l o f S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200127,C h i n a .【A b s t r a c t 】C a n c e r s t e m c e l l s f r o m s e v e r a l t y p e s o f t u m o r s w e r e i s o l a t e d ,i d e n t i f i e da n dp r e l i m i n a r i l y c h a r a c t e r i z e d , w h i c hm i g h t p r o v i d e a n o v e l c l u e f o r e x p l a n a t i o n o f t u m o r i g e n e s i s a n d e s t a b l i s h m e n t o f n o v e l s t r a t e g y o f e f f e c t i v e t h e r -a p y .M e a n w h i l e ,c a n c e r s t e mc e l l s a r el o c a t e d i nt h e s p e c i a l m i c r o e n v i r o n m e n t ,w h i c hp l a yi m p o r t a n t r o l e s i n t u m o r i -g e n e s i s a n d t u m o r m e t a s t a s i s e s .T h e r e s i s t a n c e o f c a n c e r s t e mc e l l t o t r a d i t i o n a l t h e r a p i e s i s t h e m a i n c a u s e o f t h e f a i l -u r e o f t u m o r t h e r a p y .T h i s r e v i e wf o c u s e s o n t h e r e s e a r c h p r o g r e s s i n i t s m i c r o e n v i r o n m e n t ,i n o r d e r t o b r i n g n e wi d e a s f o r t u m o r t h e r a p y .【K e y w o r d s 】c a n c e r s t e m c e l l ;m i c r o e n v i r o n m e n t ;t h e r a p y M o d e r n O n c o l o g y 2009,17(06):1182-1185 【指示性摘要】肿瘤干细胞的分离、确定和特性研究对揭示肿瘤的发病机制及制定新型高效治疗策略提供了新线索。同时,肿瘤干细胞位于特定的微环境中,这些微环境在肿瘤的发生及转移中起着重要作用。肿瘤干细胞对传统治疗方法的抵抗是肿瘤治疗失败的主要原因。本文就肿瘤干细胞微环境的研究进展及给肿瘤治疗带来的新思路做一综述。 【关键词】肿瘤干细胞;微环境;治疗【中图分类号】R 730.23 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)06-1182-04 一直以来,肿瘤被认为是由迅速增殖的细胞构成的均一肿块,因此设计治疗方法来消除高度增殖的癌细胞。但最新 研究表明,就增殖和分化而言,肿瘤细胞是不均一的,引起肿瘤生长的细胞只占所有肿瘤细胞中的一小部分,被称为肿瘤干细胞(t u m o r s t e m c e l l ,T S C )。像正常干细胞一样,肿瘤干细胞具有自我更新与分化的能力,分化的细胞占整个肿块的绝大部分体积。 1　肿瘤干细胞 C l a r k e 等[1]认为,肿瘤细胞和干细胞都具有自我更新的能力,进而推测认为:肿瘤细胞起源于正常干细胞的转变,相似的信号转导通路调节着干细胞和肿瘤细胞的自我更新,肿 【收稿日期】　2008-07-10【修回日期】　2008-08-12 【基金项目】　国家自然科学基金资助项目(30670798);上海市科委 自然基金项目(06Z R 14062) 【作者单位】　上海交通大学医学院附属仁济医院,上海　200127【作者简介】　黄明主(1979-),男,安徽蚌埠人,博士研究生,主要 从事肿瘤干细胞的调控研究。 【通讯作者】　张凤春(1957-),男,吉林长春人,主任医师,教授,博 士生导师,主要从事肿瘤干细胞的调控研究。 瘤细胞可能包含肿瘤干细胞。认为肿瘤细胞来源于正常干细胞,而不是分化细胞,因为:第一,干细胞具有自我更新的 机制,而保持这种机制比在已经分化了的细胞中重新获得要简单的多;第二,干细胞的寿命较长,获得累计突变的机会较成熟细胞多。 1.1　肿瘤干细胞研究历史 肿瘤干细胞的真正研究是自1997年D i c k 等[2]发现人类白血病干细胞开始的。A l -H a j j 等[3]首次成功从人类乳腺癌中分离出肿瘤干细胞,这一成果极大推动了实体瘤干细胞的研究。他们通过特异性的细胞表面标志(上皮细胞特异性抗原E S A 、乳腺/卵巢癌特异性标记B 38.1、黏附分子C D 44等),从9例病人中成功分离8例乳腺癌起始细胞(b r e a s t c a n c e r i n i t i a t i n gc e l l s ),其细胞表型为L i n -E S A +C D 44+ C D 24-/l o w 。研究结果显示,L i n -E S A +C D 44+C D 24-/l o w 细 胞虽然只占N O D/S C I D 小鼠移植乳腺癌细胞的2%,但200个此类细胞即可于接种后5个月,在小鼠乳腺中形成约1c m 大小的肿瘤,而数以千计的其他表型细胞则无致瘤能力。具有致瘤能力的细胞亚群能连续传代,并且在新形成的肿瘤 中,既含有L i n -E S A +C D 44+C D 24-/l o w 表型的致瘤细胞,也包含有其他表型的非致瘤性细胞。继白血病、乳腺癌等重要 · 1182·M O D E R NO N C O L O G Y ,J u n .2009,V O I .17,N O .6

肿瘤干细胞研究进展

肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要： 肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。 关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言 肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。 二、肿瘤干细胞的起源

国内外干细胞研究进展

国内外干细胞的研究进展 摘要：干细胞研究是近年来生物医学领域的热门方向之一，干细胞产业具有巨大的社会效益和市场前景，受到世界各国的高度重视。美国、欧盟、日本、韩国和中国在干细胞领域投入重金支持基础和临床研究，大力推动干细胞产业化发展。本文通过对比世界干细胞研究的热点领域，分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距，进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。 关键词：干细胞，研究现状，前景与展望 Abstract: Stem cell research is one of the hot research fields in biomedicine nowada ys. Many countries attach importance to the stem cell industry because of the great s ocial benefits and market potential. USA,EU,Japan,Korea and China have increased the input of capital dramatically to promote the basic and clinical research of stem cel l as well as stem cell industry. By comparing the situation of stem cell research at ho me and abroad,we found that,in recent years,an obvious progress has been made in stem cell research, however, the gap between China andthe developed countries still exists. And further puts forward the policy suggestions in the development of stem c ell research in China. Key words：stem cells，research status，prospect 1、前言 20世纪90年代以来，随着细胞生物学技术的发展及体外分离、培养人胚胎干细胞的成功，干细胞经适当诱导分化可发育为不同类型的细胞、组织和器官，成为移植供体的新来源，作为“种子细胞”的干细胞可以通过细胞工程的方法在体外发育为各种特异性的细胞供移植和细胞替代所需，并可作为基因疗法的靶细胞用于治疗和研究。由于干细胞有广泛的应用前景，它已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。 干细胞（stem cells）是人体及其各种组织细胞的最初来源，是一类具有自我更新、

简述干细胞的形态特征及其研究进展

简述干细胞的形态特征及其研究进展 干细胞是一类具有自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类各组织器官的原始的多潜能的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。根据它所处的发育阶段可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。 胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能干细胞或单能干细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。 干细胞的形态特征： 干细胞具有自我更新复制的能力，能够产生高度分化的功能细胞。 1 胚胎干细胞：胚胎干细胞当受精卵分裂发育成囊胚时，内层细胞团的 细胞即为胚胎干细胞。具有全能性，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力。进一步说，胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。 2 成体干细胞：成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具 有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。 3 造血干细胞：造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在 于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。 4 神经干细胞:理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经 干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。除此之外，神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面，对判断药物有效性、毒性有一定的作用。 5 肌肉干细胞:可发育分化为成肌细胞，可互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。

肿瘤干细胞研究进展 (1)

中国生物工程杂志 Ch i n a Biotechnology ,2010,30(1):80284 肿瘤干细胞研究进展 于 欣 乔守怡 * (复旦大学生命科学学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室 上海200433) 摘要 肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,l CS C)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,在所有的肿瘤细胞中,可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力,目前已经在白血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。关键词 肿瘤干细胞 干细胞 起源 比率 肿瘤转移 中图分类号 Q813 收稿日期:2009209214 修回日期:2009210229*通讯作者,电子信箱:s yqiao @fudan .edu .c n 治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞,但是在常规治疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻问题。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论,为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞,即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭,但肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究还很少,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性,发展出针对肿瘤干细胞的特殊治疗方法,对于癌症的治愈具有重大的临床意义。 1 肿瘤干细胞假说 肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外在环境相互作用的结果,细胞生长的过程中,DNA 发生突变,可能会造成原癌基因激活,抑癌基因沉默,与凋亡相关的基因异常表达或沉默,导致细胞的生长、增殖或凋亡失去调控,从而生成肿瘤,进一步恶化后会发生癌变 [1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这 样的突变,形成肿瘤细胞,这种可能性发生的概率是相同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细胞假说:在所有的细胞中,只有很小一部分细胞具有形 成并维持肿瘤生长和异质性的能力,这一小部分细胞被称作肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞假说最先是由M ac k ill op [2] 于1983年提出,他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分细胞具有类似干细胞的特殊功能。1997年Bonnet [3] 第一次在急性髓性白血病(acute myel oi d l eukae m ia ,A ML)中分离出了一类细胞表面抗原标记是C D34 +CD382 的细胞,数量约占AML 总细胞数量的0.2%,将这部分细胞移植至非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD /S CI D)后,会引起A ML 的发生,而将其他的A ML 细胞以更大的数量移植入NOD /S C I D 小鼠体内却不能引起A ML 的发生。以上结果表明这部分拥有CD34+CD382细胞表面抗原标记的AML 细胞可能是肿瘤干细胞,它们的细胞表面抗原标记与正常的造血干细胞类似,也暗示了A ML 中的肿瘤干细胞可能是来源于正常的造血干细胞。在此之后,研究人员使用了类似的实验方法,在乳腺癌[4] 、中枢神经系统癌 症[5] 、结肠癌 [627] 、前列腺癌 [8] 、胰腺癌[9] 、肝癌[10] 等实 体瘤中也鉴定出了肿瘤干细胞的存在,进一步证实了肿瘤干细胞假说。 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较 2.1 正常干细胞 正常的干细胞是一类具有自我更新能力,并可以分化成为多种子代细胞的一类具有较长生命周期的特

干细胞研究进展综述

干细胞研究进展(综述) Advances in the research of stem cells（LR） 【摘要】：干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞技术是生物技术领域最具有发展前景和后劲的前沿技术，其已成为世界高新技术的新亮点，势将导致一场医学和生物学革命。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究作为一门新兴学科已成为生命科学中的热点。本文对近几年来国内外对干细胞的研究现况作一综述。 【关键词】：干细胞因子帕金森病神经干细胞糖尿病 ABSTRACT：Stem cells are the body and cells of various tissues of origin, has high self replication, high proliferation and multilineage differentiation potential. Stem cell technology is the field of biotechnology has the most development prospect and potential of cutting-edge technology, it has become a new bright spot in the world of high-tech, will lead to a revolution in medicine and biology. The research of stem cell is to modern life science and medical fields intersection, stem cell technology from a laboratory concept gradually transformed to be able to see the reality. Stem cell research as a new discipline has become the hotspot of life science. Based on the domestic and abroad in recent years on stem cell research summarizes. Keywords:Stem cell factor Parkinson disease Neural stem cells Diabetes mellitus 干细胞技术最显著的特征就是能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。由此人们可以用自身或他人的干细胞和干细胞衍生组织、器官替代病变或衰老的组织、器官，并可以广泛涉及用于治疗传统医学方法难以医治的多种顽症。 干细胞研究是一门新兴的学科,干细胞生物学研究与应用几乎涉及所有的生命科学和生物 医学领域。 一、目前干细胞的主要研究热点

胆管癌的分子网络及肿瘤微环境

胆管癌的分子网络及肿瘤微环境 摘要】胆管癌(CCA)的临床复杂性,解剖分子多样性和异质性是评估靶向治疗的一 个重大的挑战，肿瘤细胞增殖的分子和细胞机制多样性仍是临床关注的关键问题。此外，由于CCA 经常发生在炎症环境中(肝硬化和胆管炎)，其细胞机制或肿瘤微 环境可能促进恶性肿瘤发生进展，从而导致其异质性。本文旨在强调肿瘤干细胞 和外周肿瘤微环境间的动态关系，这可能为CCA 的多靶向治疗提供更多新选择。 【关键词】胆管癌；癌症干细胞；肿瘤微环境。 【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11- 0569-02 胆管癌(CCA)是一种具有高度恶性和异构性胆管上皮细胞腺癌。 CCA 发生在胆管上皮，常并发肝细胞癌(HCC)。在过去的二十年里,CCA 的发病 率和死亡率在全球快速增长，约占原发性肝癌的10%，其中70%的患者处于进展 期和发生转移，无法手术切除肿瘤，这些患者的5 年生存率为0% - 10%。CCA 可 能有多个细胞起源,这些导致了肿瘤的异质性和复杂性。独立的起源、肝细胞谱系,包括双电位的HPC,非肿瘤细胞的分化,甚至成人肝细胞自发恶性转化都可能导致CCA。然而,随着越来越多的分子研究发表,许多新的有前景的治疗将传统的临床管 理变得更加复杂,强调需要更多个性化的方法。这些途径可能涉及针对微环境，如 肿瘤基质间,包括抑制CAFs,MFs, and TAMs 信号以及针对CSC-niche。为了开发CCA 新的治疗靶点，阐明肿瘤干细胞样特性的病理和临床特点至关重要。尽管CCA分 子和表型异形性，本文旨在强调促进和维持CCA 干细胞样的信号通路及微环境。 1.Notch 通路经典Notch 信号通路是一个高度保守的通路，调控着细胞的分化、增殖和凋亡及干细胞(包括肝前体细胞)和异形胆管细胞[ ]。在哺乳动物中，Notch 受体(Notch1 - 4)由5 个配体激活(JAG1、JAG2、DLL1,3,4),负责转换下游目的基因, 如Hes1 和Hey1。Notch 受体1，3的表达与CCA 进展和存活率密切相关，而Notch 受体1，4 在肝细胞癌HCC 中的过表达可能起到致瘤作用。因为Notch 信号 可以导致CCA 或肝细胞癌，Villanueva 等发现下调Notch 通路HPCs 能够依据不同 的微环境分别分化成肝细胞或胆管细胞。Zender 等研究表明小鼠肝脏内的Notch 胞内结构域（NICD)过表达可导致肝内胆管癌(ICCA)的发生和发展[1]。 2.Wnt /β-catenin 信号通路Wnt /β-catenin 通路在胚胎发生中起着至关重要的 作用，它的激活是维持细胞新陈代谢的必要条件。Wnt 的卷曲受体配体结合,促进β-catenin 易位,TCF / LEF1 同时激活和感应等肝癌关键基因，如c-Myc, cyclin D1, Survivin.。值得注意的是,58%的CCA 表达β-catenin，其中有8%β-catenin 发生突变,这可能促进了HPC 分化，也被认为是CCA 进展的决定因素。此外,Wnt 表达可以 被常用的原始标记刺激，,如CD133 和EpCAM[2]。 3.Hedgehog 信号通路Hedgehog(Hh)信号通路与胚胎发育，细胞分化和干细胞 生物学相关的通路。激活Hh 通路不仅可以导致肝细胞癌，还促进CCA 增殖和生存。事实上,60%的肝癌有SHH 的过表达，是肝脏Hh 通路的主要配体。重要的是, 在干细胞多样性环境中，Hh 可以促进HPC 扩散。此外,SHH 可以调节PDGF-BB 和JAG-1[3]。在胆管结扎模型,谢等证明受损Hh 信号，抑制Notch 通路,Hh 和Notch 合作可以调控成人肝脏细胞修复[4]。 4.Hippo 信号通路Hippo 通路是高度保守的级联反应通路，参与了胚胎发育和肿瘤生成的多个事件，还有证据表明在调控干细胞中起重要作用，如HPC[ ]。最 近Lu 等发现受Hippo 通路减少的影响，在肝细胞中差异调控转录主要参与细胞运

肿瘤干细胞的研究进展200904.

[18]Herbst RS,Mullani NA,Davis DW ,et al .Devel opment of bi ol ogic markers of res ponse and assess ment of antiangi ogenic activity in a clinical trial of human recombinant endostatin [J ].Clin Oncol,2002,20:3804. [19]Batchel or TT,Sorencen AG,Tomas o E,et al .AZ D2171,a Pan - VEGF recep t or tyr osine kinase inhibit or,nor malizes tumor vascula 2ture and alleviates ede ma in gli oblast oma patients [J ].Cancer Cell,2007,11:83-95. (编校:张志明 肿瘤干细胞的研究进展 时岚,赵玫,黄常志 Advances of cancer stem cells SH ILan,Z HAO Mei,HUANG Chang -zhi D epart m ent of

E tiology and Carcinogenesis,Cancer Institute /Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science,B eijing 100021,China . 【Abstract 】More and more evidences show the cl ose relati onshi p bet w een tu mor genesis and abnor mal devel opment of stem cell .This ne w model f or cancer will have significant revelati on f or the way we study and treat cancer .Thr ough targeting the cancer ste m cell,the therap ies f or treating cancer are likely t o i m p r ove .【Key words 】cancer;ste m cell;therapy Modern Oncol ogy 2009,17(04:0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞(tu mor stem cell,TSC 的学说。本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】 R730.231【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(200904-0785-03 20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们 对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞(tu m or ste m cell,TSC ”或“肿瘤起始细胞(tu mor -initiating cell,TI C ”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。1肿瘤干细胞的概念 对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地