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Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in infants

Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in infants
Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in infants

Case

Report

Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in infants

Amr A.Matoq a ,Adam S.Rappoport b ,c ,Yiting Yang b ,c ,Jessica O'Babatunde a ,b ,Rubina Bakerywala b ,Raj D.Sheth a ,b ,c ,?

a University of Florida &Wolfson Children Hospital,Jacksonville,FL,USA

b Nemours Children Health System,Jacksonville,FL,USA c

Mayo Clinic,Jacksonville,FL,USA

a b s t r a c t

a r t i c l e i n f o Article history:

Received 26July 2015

Received in revised form 30July 2015Accepted 31July 2015

Available online 4November 2015Keywords:Anti-NMDAR Encephalitis Child

Paraneoplastic syndrome Psychosis

Behavioral outburst

Purpose:Anti-N-methyl-D -aspartate (NMDA)receptor antibody encephalitis is an autoimmune disorder mani-festing subacutely with prominent aberrant movements and psychiatric symptoms.The clinical course is one of progressive clinical deterioration that can be halted and often reversed by early diagnosis and treatment.Patterns of presentation and etiology of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis are dependent on age and can be challenging to recognize in very young children.

Reports:Sequential clinical case observations of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis presenting in very young children were examined over a year at a single tertiary pediatric institution.Cerebrospinal ?uid con ?rmed anti-NMDA-receptor antibodies in two cases (a 21-month-old boy and a 29-month-old girl)that demonstrated either bizarre behavioral patterns or status epilepticus both associated with progressive deterioration.Once recognized,the clinical course was arrested and reversed by aggressive treatment with plasma exchange,immunoglobulin,and high dose IV steroids.

Conclusion:Infants with anti-NMDA-receptor antibody encephalitis can present with frank seizures or seizure mimics.Regardless,prompt recognition and aggressive treatment of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis,while challenging,can quickly arrest deterioration and hasten recovery,thereby,limiting neurological morbidity.?2015The Authors.Published by Elsevier Inc.This is an open access article under the CC BY-NC-ND license

(https://www.sodocs.net/doc/0a15843734.html,/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1.Introduction

Anti-N-methyl-D -aspartate (NMDA)receptor antibody encephalitis is an autoimmune disorder presenting subacutely with prominent aber-rant movements and aberrations in behavior associated with clinical de-terioration over several weeks [1,8].In teenagers and adults,the presentation and clinical course are well recognized.Prompt recogni-tion and treatment may reverse the condition,hastening recovery and limiting neurological morbidity.In very young children,the clinical pre-sentation is less well-de ?ned and poses a diagnostic challenge particu-larly when presenting with prominent psychiatric symptoms.

We report 2young children presenting with seizure-like movements with CSF-con ?rmed anti-NMDA-receptor antibody encephalitis at a single tertiary pediatric institution,where all patients with neurological symptoms are evaluated by a primary pediatric neurology team.The tertiary referral children's hospital serves a population catchment area of approximately three million.

2.Reports 2.1.Patient 1

A healthy 21-month-old girl presented with status epilepticus that was not associated with fever.A few days prior to presentation,the family noted a change in behavior with episodes of terri ?ed appearance.This was followed by seizures manifesting with orobuccal automatism and secondarily generalized seizures.Continuous video-EEG demon-strated clinical and electrographic seizures originating independently from the right central and left centrotemporal head regions.Seizures were ultimately controlled with lorazepam,levetiracetam,phenobarbi-tal,and phenytoin.Six days after admission,she developed agitation and severe bilateral upper extremity choreiform movements associated with oral dyskinesias that failed to respond to risperidone and tetrabenazine that were reduced after starting memantine.

Initial and subsequent blood counts,general and metabolic serum panels,urinalysis,and cerebral MR imaging with and without contrast were normal.Cerebrospinal ?uid analysis showed white blood count of 53/mm 3with predominant lymphocytosis,associated with a normal glucose and protein.Cerebrospinal and blood cultures were negative.Antistreptolysin O,antinuclear antibody,lupus anticoagulant,cytoplas-mic –antineutrophil cytoplasmic antibodies,perinuclear –antineutrophil

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Abbreviations:Anti-NMDA-receptor,anti-N-methyl-D -aspartate-receptor;CSF,cere-brospinal ?uid;EEG,electroencephalogram.

?Corresponding author at:Division of Neurology,807Children's Way,Jacksonville,FL 32207,USA.

E-mail address:Raj.Sheth@https://www.sodocs.net/doc/0a15843734.html, (R.D.

Sheth).

https://www.sodocs.net/doc/0a15843734.html,/10.1016/j.ebcr.2015.07.005

2213-3232/?2015The Authors.Published by Elsevier Inc.This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://www.sodocs.net/doc/0a15843734.html,/licenses/by-nc-nd/4.0/

).

Contents lists available at ScienceDirect

Epilepsy &Behavior Case Reports

j o u r na l ho m e p a g e :w w w.e l s e v i e r.c o m /l o c a t e /e b c r

cytoplasmic antibodies,and antiphospholipid antibody titers,thyroid function studies,creatine kinase,lactic acid,and serum ammonia were normal as were serum amino and urine organic acids,carnitine,and acylcarnitine.

A presumptive diagnosis of an autoimmune encephalopathy was entertained,and a course of immunoglobulin and high dose methyl-prednisolone was administered.Over the course of ten days,she expe-rienced improvement in the dyskinesias,and seizures came under control.The patient was treated with rituximab as maintenance therapy but developed an allergic skin reaction.She was then treated successful-ly with cyclophosphamide maintenance therapy.

Three weeks after admission,the CSF that had been initially sent for anti-NMDA-receptor antibodies,ultimately con?rmed the diagnosis. Over the course of her three months of hospitalization,the patient clinically improved with marked reduction of seizures and the disappearance of agitation and choreiform movements.Her neurologi-cal and developmental functions returned to pre–illness baseline,and she continued to make improvement in outpatient follow-up without relapses over the subsequent5months.

2.2.Patient2

A healthy29-month-old boy presented with1-week history of bi-zarre psychiatric symptoms that progressed to behavioral aggression, insomnia,and disuse of the left upper extremity that were thought to be seizures.

He had episodic outbursts of excessive,inconsolable crying and dis-tress that were described“as though he was having nightmares while awake”.He had delayed sleep onset from his baseline,decreased appe-tite,decreased activity level,and emesis.Subsequently,he had dysar-thria with progressively decreasing verbal output to the point of mutism with preserved comprehension.

Cranial nerves,muscle bulk and strength,and re?exes were normal. His tone was episodically increased in the left upper extremity with prominent intermittent dystonia and positive Babinski response on left plantar stimulation.Sensory exam was normal to pin prick and vi-bration.Gait was initially normal but progressively worsened to signif-icant ataxia and frequent falls when trying to stand or ambulate unassisted.

Past history was signi?cant for streptococcal-negative pharyngitis and a motor vehicle accident.The accident occurred at age19months when he sustained a pneumothorax that fully recovered.His develop-ment was normal,described as an independent,mild-mannered and ac-tive toddler.Pregnancy,birth,and family histories were unremarkable.

Because of suspicion of seizures and status epilepticus,an urgent EEG was obtained that captured movements and showed them to be nonepileptic seizure mimics consisting of unilateral extremity quasi-rhythmic movements,and AEDs were withheld.

Cerebrospinal?uid analysis showed8WBC and450red blood cells without xanthochromia.Cerebrospinal?uid protein was26mg/dL, and cerebrospinal lactate and glucose were normal.Cerebrospinal ?uid herpes and enterovirus ampli?cations were negative.Blood counts,chemistries,and urine drug screen were unremarkable. Antistreptolysin O,antinuclear antibody,lupus anticoagulant,cytoplas-mic–antineutrophil cytoplasmic antibodies,perinuclear–antineutrophil cytoplasmic antibodies,and antiphospholipid antibody titers,thyroid function studies,creatine kinase,lactic acid,and serum ammonia were normal as were serum amino and urine organic acids,carnitine,and acylcarnitine.Cerebral MRI,EEG,echocardiography,and abdominal ul-trasound were normal.

Given his progressive neurological deterioration as well as promi-nent motor and psychiatric manifestations,an empiric diagnosis of auto-immune-mediated encephalitis was made(and con?rmed two weeks later).An empiric trial of intravenous immunoglobulin of2g/kg and methylprednisolone30mg/kg/day were administered over the course of5days.Over the subsequent6days,he demonstrated marked improvement in language,behavior,appetite,and sleep.He was able to walk without support,and choreoathetoid movements diminished dramatically.Repeat cerebral and spine MR imaging remained normal.

At this time,results of CSF anti-NMDA-receptor antibodies were pos-itive,and he was placed on mycophenolate with a plan to treat him with immune-modulatory therapy for a full year.

3.Discussion

Two infants presented with aberrant behaviors that were initially unrecognized as pathological.Seizures were suspected in both infants. Only with evolution to seizures or seizure mimics including unilateral quasi-rhythmic movements was neurological involvement suspected.

A negative preliminary work-up in the face of further neurological dete-rioration prompted search for an immune-mediated encephalopathy, which was con?rmed serologically to be anti-NMDA-receptor antibody encephalitis.

This report demonstrates the dif?culty in identifying behavioral ab-erration,often a?rst sign of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis, in infants.Seizures or seizure mimics with psychiatric symptoms should raise suspicion.Prompt aggressive empiric treatment was initiated prior to CSF con?rmation and was based on symptomatology and absence of common etiologies.Immune therapies rapidly arrested further evolu-tion and were followed by full clinical recovery.During this one-year period,we did not identify children outside infancy with the disorder, although a search of our records for the prior?ve years identi?ed four older children with anti-NMDA-receptor antibody encephalitis.The clinical presentation of the older children included a movement disorder in three and status epilepticus in one who later developed a movement disorder.Tumors or female preponderance is not observed in pediatric patients with this diagnosis[1,2,8,10,11].

The incidence of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in pedi-atrics remains to be de?ned,although recent studies suggest that it is the second most common immune-mediated encephalitis,after acute disseminated encephalomyelitis[3].In about70%of patients,the clini-cal course of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis is preceded by a nonspeci?c prodromal stage with fever,headache,nausea,or upper respiratory symptoms[2].Psychiatric symptoms include anxiety, insomnia,paranoia,and agitation[2];increased agitation and delusional thoughts have been reported[5].Movement disorder features associat-ed with anti-NMDA-receptor antibody encephalitis include dyskinesias exacerbated by ambulation and orolingual-facial dyskinesia[2].Limb and trunk choreoathetosis,dystonia,and rigidity have also been report-ed[1,2];these symptoms?nally progress to a hyperkinetic stage[4]. Autonomic deregulation is more commonly seen in adults,although it can be seen occasionally in children.Unrecognized,the condition may progress to a pseudo-vegetative state.

In the very young child,presentation is either one of status epilepti-cus or behavioral seizure mimics that can be challenging to identify.The EEG usually shows nonspeci?c slowing without epileptiform discharges or subclinical seizures[2].Much more dif?cult to recognize are psychi-atric symptoms as evidenced by Patient2,where multiple visits to the emergency room were dismissed as very young child separation anxiety and temper tantrums.

Cerebral MRI is normal in the majority of patients,even late in the dis-ease course,although nonspeci?c T-2signal hyperintensity may be seen in white matter and appear to have minimal or no correlation with neu-rological symptoms[1,2,5].Cerebral positron emission tomography per-formed in two children was abnormal with reduced uptake in the basal ganglia being reported.There is a suggestion that PET may be superior to cerebral magnetic resonance imaging and electroencephalography [7],although this?nding remains to be more widely con?rmed.

While anti-NMDA-receptor antibodies can be detected in both serum and CSF,only CSF titers have been correlated with severity of dis-ease[1].It is hypothesized that immune response initiated by a tumor or a nonspeci?c infectious etiology causes the production of antibodies

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that cross a compromised blood–brain barrier where they interact with NR1/NR2subunits of the NMDA-receptor[1,2,6].Additionally,evidence of intrathecal synthesis of antibodies has been reported in some patients [1,2].Recurrence of neurological symptoms after HSV encephalitis with the presence of anti-NMDA-receptor antibodies suggests the infectious etiology for triggering immune response[8].A recent study showed that 30%of HSV encephalitis has anti-NMDA-receptor antibodies in serum and/or CSF[9].

In tumor-negative patients,treatment with high dose steroids and intravenous immunoglobulin or plasma exchange is the?rst line thera-py.Relapses occur in20–25%;the rate may be higher in patients with-out an associated tumor[6].Second-line immune therapy includes rituximab and/or cyclophosphamide[2,6].One year of immunosuppres-sion with mycophenolate or azathioprine is recommended to decrease relapse rates[2].Aggressive immune therapy has reversed the condi-tion,even when administered late in the course.

Increased awareness of anti-NMDA-receptor-associated enceph-alitis has resulted in increasing recognition in the very young child [1,5,10,11].The rapid deterioration in our patients prompted a decision to start empiric treatment before CSF con?rmatory results were avail-able.This resulted in rapid recovery over the course of2weeks and min-imal neurological morbidity.

Con?ict of interest

There are no con?icts of interest by any of the authors.References

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抗磷脂综合征诊断和治疗指南

史堡丛遑遁生苤查垫!!生鱼旦筮!』鲞箜§塑£h纽I基h!H幽!吐』女盟垫!!,yQ!:!£盟Q:§ 抗磷脂综合征诊断和治疗指南 中华医学会风湿病学分会 1概述 抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)是一种非 炎症性自身免疫病,l临床上以动脉、静脉血栓形成,病态妊娠 (妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少等症状为表现, 血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody,aPL),上述 症状可以单独或多个共同存在。 APS可分为原发性APS和继发性APS,继发性APS多见 于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等自身免疫 病(悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念,但目 前的文献多仍沿用此分类)。此外,还有一种少见的恶性APS (catastrophicAPS),表现为短期内进行性广泛血栓形成,造成 多器官功能衰竭甚至死亡。原发性APS的病因目前尚不明 确,可能与遗传、感染等因索有关。多见于年轻人。男女发病 比率为1:9,女性中位年龄为30岁。 2临床表现 2.1动、静脉血栓形成:APS血栓形成的临床表现取决于受 累血管的种类、部位和大小,可以表现为单一或多个血管累 及,见表1。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉 血栓以下肢深静脉血栓最常见,此外还可见于肾脏、肝脏和 视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢,还可累及肾脏、肠系膜 及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿,肢体 动脉血栓会弓l起缺血性坏疽,年轻人发生脑卒中或心肌梗死 应排除原发性APS可能。 2.2产科表现:胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全,可引起 习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的 APS流产常发生于妊娠lO周以后,但亦可发生得更早,这与 抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibodv,aCL)的滴度无关。APS 孕妇可发生严重的并发症,早期可发生先兆子痫,亦可伴有 溶血、肝酶升高及血小板减少,即HELLP综合征。 2.3血小板减少:是APS的另一重要表现。 2.4APS相关的肾病:主要表现为肾动脉血栓/狭窄、肾脏缺 血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和 相关的终末期肾病统称为APS相关的肾病。 2.5其他:80%的患者有网状青斑,心脏瓣膜病变是晚期出 现的临床表现,严重者需要做瓣膜置换术。此外,APS相关的 神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰一巴雷综合征、 一过性球麻痹等,缺血性骨坏死极少见。 3实验室检查 3.1aPL的血清学检查 DOI:10.37601cma.J.issn.1007-7480.2011.06.012 ?407? ?诊治指南?表1AlaS血栓的临床表现 3.1.1狼疮抗凝物(LA):LA是一种lgG/IgM型免疫球蛋白。作用于凝血酶原复合物(Xa、Va、Ca2+及磷脂)以及Tenase复合体(因子IXa、Via、Caz+及磷脂),在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验,有凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTI')、白陶土凝集时间 (KCT)和蛇毒试验,其中以KCT和蛇毒试验较敏感。3.1.2acL:目前标准化的榆测方法是以心磷脂为抗原的间 接酶联免疫吸附试验(ELISA)法,国际上对I如和I州型的aCL的检测结果的表述单位为GPL(1斗咖l纯化的IgG型aCL的结合抗原活性)和MPL(1¨加nl纯化的IgM型aCL的

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KLF转录因子抑制轴突再生的分子机制 转录因子(KLFs)的Kruppel-样家族的分子机制在增殖细胞中的研究比在有丝分裂后细胞中的研究更集中,如神经元。来自美国加州大学圣地亚哥分校Jeffrey L. Goldberg 教授所在团队最近发现,KLFs具有调节中枢神经系统神经元,包括视网膜神经节细胞,海马和皮层神经元内在细胞轴突生长的能力。至少有15/17 的KLF家族成员可在神经元中表达,其中至少有5种结构独特的亚科,这对决定了这一复杂的家族因子如何在神经元中调节轴突生长和再生的复杂遗传程序是很重要的。通过细节化神经系统中KLF家族的分子机制,包括结合配体和靶基因,并比较它们在神经系统之外定义的机制,我们可以更好地理解KLFs如何调控神经轴突生长和轴突再生。相关研究内容发表在2014年8月第15期《中国神经再生研究(英文版)》杂志上。 Article: “Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors" by Akintomide Apara1, Jeffrey L. Goldberg2 (1 University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA; 2 Shiley Eye Center, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA) Apara A, Goldberg JL. Molecular mechanisms of the suppression of axon regeneration by KLF transcription factors. Neural Regen Res. 2014;9(15):1418-1421. 欲获更多资讯:Neural Regen Res

原发性抗磷脂综合征

原发性抗磷脂综合征 【概述】 抗磷脂综合征(Anti-phospholipid syndrome, APS)是一种非炎症性自身免疫病,临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL),上述症状可以单独或多个共同存在。 APS可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS),SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外,还有一种少见的恶性抗磷脂综合征(Catastrophic APS),表现为短期内进行性广泛血栓形成,造成多器官功能衰竭甚至死亡。PAPS的病因目前尚不明确,可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人,男女发病比率为1:9,女性中位年龄为30岁。 【临床表现】 一、动、静脉血栓形成 APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小,可以表现为单一或多个血管累及(见表1)。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见,此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢,还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿,肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽,年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。 二、产科 胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全,可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后,但亦可发生得更早,这与抗心磷脂抗体(aCL)的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症,早期可发生先兆子痫,亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少,即HELLP(Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low platelets)综合症。 三、血小板减少 血小板减少是APS的另一重要表现。 四、其他 80%的病人有网状青斑,心脏瓣膜病变是后出现的临床表现,严重的需要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状,包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林-巴利综合征、一过性球麻痹等,缺血性骨坏死极少见。 表1 APS的血栓临床表现 累及血管临床表现 静脉 肢体深静脉血栓 脑中枢静脉窦血栓 肝脏 小静脉肝肿大;转氨酶升高 大静脉Budd-Chiari综合征 肾脏肾静脉血栓 肾上腺中央静脉血栓;出血、梗死,Addison’s病 肺肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺动脉高压大静脉上/下腔静脉综合征

1单克隆抗体药物----科普知识

1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年,美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市,距今已经整整20年了。截止到现在,全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市,实现300亿美元的销售额,在国际,也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙?什么是我们首选的切入点,又如何形成我们自己的特色和竞争优势?回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历,总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年,美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone,用于治疗移植物抗宿主病(GVHD),翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年,美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪,抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天,全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升,从上个世纪80年代的70个,到90年代新增140个,以及2000年至2005年6月又增加的130个,预计2010年将再增 240个【1】,显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中,其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1)抗体药物具有高度特异性,是靶向治疗的基础,在这一方面远优于小分子药物;2)虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物,事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物,临床转化率以及批准成功率都较高,以治疗癌症的抗体药物为例,其批准成功率为29%;3)抗体药物即使在专利保护到期后,由于其生产条件的复杂性,也很难受到通用名药价格的威胁;4)更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率,大大刺激了投资热情。目前,上市抗体药物中已盈利的有8个,其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”,5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20%,年销售额将超过300亿美元,市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是,从药物经济学的角度看,抗体药物并非很好的药物候选者。首先,单克隆抗体是大分子糖蛋白,结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次,抗体药物研发费用较高,达10-18亿美元,高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三,目前抗体药物的单剂用量大,药物的质量标准高,生产成本高昂,导致价格昂贵,以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例,单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而,正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早,80年代曾出现过研究热潮,但产业化成就还微不足道。目前,受国际抗体研发进展的影响,又出现了新一轮的“抗体热”,北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势,我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇?我们选择的切入点是什么,又如何形成自己的特色和竞争优势?抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙?回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历,总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示,这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内,全球共批准了21个抗体药物,其中美国18个(包括9个被欧盟

什么是抗磷脂抗体综合征

什么是抗磷脂抗体综合征 在我们的生活中,有各式各样的疾病,他们也有很多学名,也许我们看到这样的病知道他是什么症状,但是让你叫出他的学名,估计没多少人能叫出来。还有些人去药店买药,医师问他需要什么药,连他自己也不知道要买什么药,说不出具体药的名称,所以呢,只好跟医师说了发病的症状,医师就根据他所说的症状给他开了药。那什么是抗磷脂抗体综合征?怎么治? 什么是抗磷脂抗体综合征?怎么治?经调查,知道这个学名的人寥寥无几,也没多少人关注这个,但是他跟我们的生活息息相关,下面是医学界给出我们这样的概念,什么是抗磷脂抗体综合征?怎么治? 抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,APL抗体)引起的一组临床征象的总称。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体,主要有狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant,LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody,ACL抗体)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。与APL抗体有关的临床表现,主要为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等,APS是SLE病人中常见的临床表现

从上述的概念中我们可以知道什么是抗磷脂抗体综合征了,那么怎么治呢?下面我们详细介绍: 1.西医治疗治疗的主要目标是抑制血栓形成包括抗血小板、抗凝、促纤溶等。 (1)抗血栓形成治疗:急性期为阻断血栓形成可用肝素治疗。对有动静脉血栓者可口服抗凝剂对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素,2次/d,使PTT 延长至正常值的1.5~2倍,或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。 (2)针对流产治疗:每天小剂量阿司匹林(60~80mg)口服和肝素5000~10000单位皮下注射,2次/d可使APS中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松,辅以维生素D和钙剂;对肝素无效或副作用明显者, 可每月按0.4g/(kg?d)静脉滴注γ球蛋白4~5天,同时口服小 剂量阿司匹林;泼尼松20~60mg/d加小剂量阿司匹林能成功地 防止流产但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。流产一旦确诊为APS所致后以小量阿司匹林,疗效明显。 2.中医治疗中医治疗抗磷脂抗体综合征主要是辨证论治, 分型治疗。常见有气虚血瘀、气滞血瘀和寒凝血瘀三型。分别应用益气养血活血化瘀、舒肝理气活血化瘀和温经补肾活血化瘀法

副肿瘤综合征

副肿瘤综合征 概述 副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)是发生在某些恶性肿瘤患者体内,在未出现肿瘤转移的情况下即已产生能影响远隔自身器官功能障碍而引起的疾病。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状。副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官,造成相应的临床表现,如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。影响的远隔自身器官如在神经系统则称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome),如肌病、神经肌肉接头病、神经根病变、周围神经病变、脊髓以及大脑的病变等。中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低,较转移瘤少见(1-2%)。但由此综合征所造成的损害,而出现的临床表现要较肿瘤本身更早,并更为严重,因而,在临床上需要对此有高度的重视,这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。 早在1888年,Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。此年他又描述了1例淋巴肉瘤合并球麻痹,认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche (1890年)报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara (1956年)提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。 神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位,因此,在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等,可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构(如小脑的蒲肯野氏细胞,肌肉的胆碱能突触)出现单一的临床表现,前者表现为小脑性共济失调,后者为肌无力综合症。有时临床表现为一单独的神经系统损害,但是其病理改变却比较广泛,不过仍以其中一个结构损害的症状为主要突出的表现。 病因和发病机制 副肿瘤综合征的病因和发病机制目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质,如分泌激素样物质(hormone-like substances)和细胞因子(cytokines)。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。肿瘤产生的异位ACTH造成的Cushing’s Syndrome和行为异常。白细胞介素-1和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。 目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应,产生大量的抗体。这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应,这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长,使肿瘤变小或生长缓慢,但也损害了神经系统,造成神经功能障碍。如Lambert-Eaton 肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌,因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白IgG与小细胞肺癌细胞的钙通道,以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应。故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应,阻止了动作电位到达突触时的钙内流,使乙酰胆碱释放减少,产生肌无力症状群。血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除,患者症状得以恢复。此血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。 副肿瘤综合征患者血清和脑脊液中可发现某些抗体,这些抗体与癌肿或损

单克隆抗体制备与应用

单克隆抗体制备与应用 姓名:王志豪学号:10073485 班级:工优070 关键词:单克隆抗体,人抗体,杂交瘤细胞 摘要:1975年德国学者Kohler和英国学者Milstein成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B淋巴细胞融合为杂交瘤细胞,其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇 的细胞克隆所产生的均一性抗体,称之为单克隆抗体。从鼠源单抗之后,单抗历经了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体4个发展阶段。随着分子生物学和细胞生物学的发展,单抗理论几乎应用到生物学研究的每一个区域。 1975 年, Kohler 和Milstein 创立了杂交瘤技术制备单克隆 抗体,此后单克隆抗体迅速广泛地应用于生物学和医学的各个领域。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构 关系;生产出针对复杂生物混合物中的特定分子的抗体,可用于分离、分析及纯化该特定分子抗原;其试剂可用于临床诊断和治疗,或用于 以单抗为弹头的“生物导弹”药物等。但单克隆抗体技术自问世以来,在临床治疗方面进展缓慢,主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的,而鼠源单抗应用于人体治疗时存在诸多问题:鼠源单抗在人体中 常不能有效激活补体和Fc 受体相关的效应系统;被人体免疫系统所 识别,产生人抗鼠抗体(HAMA) 反应;且在人体循环系统中很快被清除。因此,在保持对特异抗原表位的高亲和力的基础上人源化和全人化的改造,减少异源抗体的免疫原性成为单抗研究的重点。此外,传统杂交瘤技术还存在制备周期较长,成本较高,杂交瘤细胞不稳定抗性会丢

失等缺陷。近年来,随着分子生物学技术的发展,出现了嵌合单克隆抗体和由转基因小鼠、噬菌体展示技术、核糖体展示技术及共价展示技术所制备的单克隆抗体。这些技术可有效解决传统杂交瘤技术所存在的问题,为单克隆抗体的应用提供更广阔的空间。 1994 年, 美国Cell Genesys 公司和Genpharm公司宣布转基因小鼠作为生产全人抗体的载体问世。这项技术是将人抗体基因微位点转入小鼠体内,产生能分泌人抗体的转基因小鼠。其前提是人的抗体基因片段在小鼠体内进行重排并表达,并且这些片段能与小鼠细胞的信号机制相互作用,即在抗原刺激后,这些片段可被选择、表达并活化B 细胞分泌人抗体。这些转基因小鼠的不足之处在于转移基因片段较小,仅30kb 左右,因此这种抗体库在面对抗原多样性时,其抗体应答显得单薄而不足。此后,Green 等人利用基因打靶技术将编码人抗体轻重链的基因片段大约18Mb 的DNA 全部转到自身抗体基因位点已被灭活的小鼠基因组中,再经过繁育筛选,建立了稳定的转基因小鼠品系。这样得到的转基因小鼠对特异的抗原能产生高亲和力的人抗体。用传统的杂交瘤技术,将表达特异抗体的转基因小鼠B 细胞和骨髓瘤细胞融合,获得杂交瘤细胞系,产生人源抗体。利用转基因小鼠技术已获得了一系列抗IL8 、TNFα以及EGFR 的人单克隆抗体,这些细胞因子在肿瘤或其他疾病中起着重要的作用,因此其单克隆抗体作为导向剂具有重要的临床治疗意义。目前生产的单抗大多是鼠源性的,但其在临床应用方面还存在着很大的弊端,主要是鼠源单抗与NK 等免疫细胞表面Fc 段受体亲和力弱,产生的抗体依赖性细胞介导的细胞毒

原发性抗磷脂综合征诊疗指南

原发性抗磷脂综合征诊疗指南 【概述】 抗磷脂综合征(Anti-phospholipid syndrome, APS)是一种非炎症性自身免疫病,临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL),上述症状可以单独或多个共同存在。 APS可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS),SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。此外,还有一种少见的恶性抗磷脂综合征(Catastrophic APS),表现为短期内进行性广泛血栓形成,造成多器官功能衰竭甚至死亡。PAPS的病因目前尚不明确,可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人,男女发病比率为1:9,女性中位年龄为30岁。 【临床表现】 一、动、静脉血栓形成 APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小,可以表现为单一或多个血管累及(见表1)。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见,此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢,还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿,肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽,年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。 二、产科 胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全,可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后,但亦可发生得更早,这与抗心磷脂抗体(aCL)的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症,早期可发生先兆子痫,亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少,即HELLP(Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low platelets)综合症。 三、血小板减少 血小板减少是APS的另一重要表现。 四、其他 80%的病人有网状青斑,心脏瓣膜病变是后出现的临床表现,严重的需要做瓣膜置换术。此外可有神经精神症状,包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林-巴利综合征、一过性球麻痹等,缺血性骨坏死极少见。 表1 APS的血栓临床表现 累及血管临床表现 静脉 肢体深静脉血栓 脑中枢静脉窦血栓 肝脏 小静脉肝肿大;转氨酶升高 大静脉Budd-Chiari综合征 肾脏肾静脉血栓 肾上腺中央静脉血栓;出血、梗死,Addison’s病 肺肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺动脉高压 大静脉上/下腔静脉综合征 皮肤网状青紫;皮下结节 眼视网膜静脉血栓 动脉 肢体缺血性坏死

单克隆抗体的制备

单克隆抗体的制备 摘要:单克隆抗体技术是现代生命科学研究的重要工具,在基因和蛋白质的结构和功能研究方面有着不可或缺的作用。近年来,随着分子生物学技术的发展,出现了嵌合单克隆抗体和由转基因小鼠、噬菌体展示技术、核糖体展示技术及共价展示技术所产生的单克隆抗体。这些技术将有效解决单克隆抗体的鼠源性等问题。下面主要讲述制备单抗的实验过程。 关键词:抗体,单克隆,肿瘤,细胞融合,淋巴细胞 现代生物技术制药工业始于1971年,现已创造出35个重要治疗药物,全球大约有2500多家公司,主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。 1.国外现代生物技术产业发展的现状 自1971年Cetus公司成立至今,现代生物技术制药工业已走完了二十五年的路程,创造出35个重要的治疗药物,目前已在治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良,糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传性疾病中取得良好效果。在医药工业中,传统生物技术(包括近代生物技术)已为人类提供了许多重要药品,在保障人类生命健康和推动社会进步中发挥了巨大作用;现代生物技术以其特有的高新技术又为人类提供了传统生物技术难以获得的极微量的珍贵药品。由于这一系列现代生物技术新型药物的出现,使过去无法治疗的疑难疾病得到了治疗。同时,应用现代生物技术DNA重组,细胞融合以及细胞大规模培养等现代生物技术发展和提高传统生物技术的生产水平,为抗生素、氨基酸、维生素以及基体激素等药品的生产,构建了高产新菌株,创造新工艺,提高生产能力,降低生产成本,促进生产发展。

髓鞘相关抑制因子在中枢神经系统轴突再生中的作用

髓鞘相关抑制因子在中枢神经系统轴突再生中的作用 王养华△(综述),许卫红※(审校) (福建医科大学附属第一医院脊柱外科,福州350004) 中图分类号:R651 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)09-1312-03 摘要:成熟哺乳动物中枢神经系统损伤后轴突的再生是极其有限的。中枢神经再生困难之一是其内在的髓鞘相关抑制因子(MAIs)的存在,Nogo-A蛋白、髓鞘相关糖蛋白、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白是三个经典的MAIs。这三个分子由少突胶质细胞产生,并通过Nogo受体和配对免疫球蛋白样受体B共同的神经受体激活小GTP酶Ras同源基因家族成员(Rho),进而活化的RhoA激活Rho相关激酶抑制中枢神经系统轴突的再生。现就MAIs在中枢神经系统轴突再生中的作用予以综述,并探讨其可能的治疗措施以促进中枢神经轴突再生和功能恢复。 关键词:轴突再生;抑制因子;受体 Role of Myelin-as s oc iate d Inhibit ors in t he Cent ral Nervous System Axonal Re generation WANG Yang-hua,XU Wei-hong.(Department of Spinal Surger y,the Fir st Affiliated Hos pital of Fujian Medical Uni-ver sity,Fuzhou350004,China) Abst rac t:The r egeneration of the rear ax le axon of the central ner vous system of mature mammals is ex-tremely limited after damage.C entr al ner ve regener ation is difficult because of its inherent myelin-a ssocia ted inhibitors(MAIs).Nogo-A pr otein,my elin-associated gly copr otein,oligodendrocy tes myelin glycoprotein pro-tein are three classical MAIs.The three molecules a re all produced by oligodendrocy tes,and through the Nogo r eceptors and pair immunoglobulin-like r eceptor B a ctivate sm all GTP enzyme Ras homology g ene family m ember s(Rho),and the a ctivated RhoA a ctivates Rho r elated kina se,thus inhibites the neur ite regenera tion of the central nervous system.H ere is to make a review on the r ole of MAIs in the central ner vous system ax-onal r egeneration,explor ing possible treatments to promote the regener ation and function recov ery. Key words:Axona l r egeneration;Inhibitory factor;Receptor 人们发现抑制性因子在中枢神经系统再生过程 中发挥了重要作用。研究表明,髓鞘来源的抑制因 子可能是中枢神经抑制因素中最重要的,已经确定 的髓鞘相关抑制因子(m yelin-associated inhibitors, M AIs)包括N ogo-A蛋白、髓鞘相关糖蛋白(m yelin- a ssociated glycopr otein,M AG)和少突胶质细胞髓鞘糖 蛋白(oligodendrocytes myelin glycoprotein protein, O Mgp)[1]。现重点讨论M AIS对中枢神经的抑制作 用,特别强调Nogo-N ogo受体轴在中枢神经系统轴突 生长中的作用。 1 MAIs M AIs是中枢神经系统的髓鞘成分少突胶质细胞 表达的蛋白质。MAIs抑制体外和体内轴突的生长, M AIs包括Nogo-A蛋白、M AG、OM gp。这三者与神经 元Nogo受体1(N gR1)互相作用,也表现出了对第二轴 突生长抑制受体即配对免疫球蛋白样受体B(pair im- munoglobulin-like r eceptor B,PirB)的亲和力,它们与受 体结合后激活下游信号转导通路,抑制轴突的再生[2]。 2 Nogo-A 在中枢神经系统髓鞘的抑制成分中,Nogo-A蛋 白是其中一个最具M AIs特点的抑制因子,主要在 少突胶质细胞表达。Nogo分为3个亚型:Nogo-A、 N ogo-B和Nogo-C。Nogo-A蛋白的两个抑制部分已被 确定[3]:①Nogo-66是与神经元细胞膜上的NgR1互 相作用的66个氨基酸片段,相邻的24个氨基酸序 列,虽然本身不起抑制作用,但是可促进Nogo-66结合NgR1的亲和力。N ogo-66也可以直接与PirB结合。 ②N ogo-A蛋白的氨基-N ogo 序列通过另一个独立的机制扰乱神经功能。Nogo蛋白的另外两个Nogo亚型(N ogo-B 和N ogo-C)含有N ogo-A中抑制性的N ogo-66环,缺乏氨基-N ogo序列。N ogo-A在中枢神经系统表达,不在外周神经系统表达,这意味着N ogo-A 在中枢神经系统再生的抑制中可能占有重要地位。研究发现,脊髓损伤后Nogo-A在 神经元的表达逐渐升高,导致神经再生困难[4];而沉默Nogo基因可以介导轴突再生以促进脱髓鞘疾病的功能恢复[5]。即使是Nogo基因最小的突变在锥体束切断术后也促进了轴突的生长[6]。此外,抗Nogo-A抗体促进中枢神经系统损伤后轴突生长及功能恢复。目前最新研究抗Nogo-A抗体已经发展到脊髓损伤的临床试验阶段[7]。研究已表明,Nogo-A 先使生长锥塌陷从而在体外抑制突起生长,并在使用基因缺失的、中和抗体、体内的药物拮抗剂的哺乳类动物脊髓损伤模型中抑制轴突再生[8]。大量实验数据表明Nogo-A在体内的作用,在小鼠、大鼠、灵长类动物急性脊髓损伤模型中观察到恢复表型[9]。 3 MAG MAG属于免疫球蛋白超家族的成员,是一种细胞表面蛋白。虽然M AG同时表达于中枢神经系统和周围神经系统的神经胶质细胞,但是在周围神经系统髓鞘快速清除,而在有中枢神经系统清除较慢,伤后可能只在中枢神经系统留下M AG以抑制轴突在体内再生[10]。MAG在中枢神经系统有两个功能:维持髓鞘的完整性和抑制中枢神经系统轴突再生。MAG在体外可以明显地抑制突起的生长,引起生长锥的塌陷,抑制包括神经节细胞在内的多种神经元突起的生长,通过免疫耗竭MAG后,可明显减少髓鞘对轴突生长的抑制作用。但是,在MAG基因缺失小鼠模型中并没有观察到促进中枢神经系统髓鞘的轴突生长以及脊髓损伤小鼠模型沉默,M AG的表达

抗磷脂综合征诊断标准

抗磷脂综合征最新诊断标准 临床标准 1.血管栓塞:至少有一次经影像学、超声多普勒或组织学证实的任何脏器或器官的动脉、静脉或小血管血栓形成发作 2.怀孕异常 (1)至少1次不能解释的孕10周或10周以上的胎儿死亡,或 (2)至少1次因先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全导致孕34周或34周以上的早产(新生儿形态正常),或 (3)3次或3次以上的孕10周前自发流产 实验室标准 1.抗心磷脂抗体:2次中高滴度的IgG或/和IgM型抗体阳性(间隔至少12周) 2.狼疮抗凝物:2次阳性(间隔至少12周) 3.抗β2GPI抗体:2次高滴度IgM或IgG型抗体阳性(间隔至少12周) 至少1条临床标准和至少1条实验室标准即可确诊 附原文: Diagnostic Criteria for APS Clinical criteria 1.Vascular thrombosis:At least one episode of arterial, venous, or small-vessel thrombosis in any tissue or organ confirmed by imaging, Doppler ultrasound, or histopathology 2.Pregnancy morbidity (1)At least one unexplained fetal death at or beyond 10 wk, or (2)At least one premature birth of morphologically normal neonate at or beyond 34 wk due to preeclampsia, eclampsia, or severe placental insufficiency, or (3)Three or more spontaneous pregnancy losses before 10 wk of gestation Laboratory criteria 1.Anticardiolipin antibodies: medium- or high-titer IgG and/or IgM on two occasions at least 12 wk apart 2.Lupus anticoagulant: on two occasions at least 12 wk apart 3.Detection of anti-β2GPI antibodies: high-titer IgM or IgG on two occasions at least 12 wk apart

脊髓损伤后髓磷脂抑制分子及作用机制的研究进展

龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/0a15843734.html, 脊髓损伤后髓磷脂抑制分子及作用机制的研究进展 作者:屈一鸣冯大雄肖百敏叶飞朱宗波 来源:《中国现代医生》2011年第19期 [摘要] 脊髓损伤(SCI)常导致损伤平面以下运动、感觉以及括约肌永久性功能障碍。尽管国内外学者对此进行了不懈的探索,但是如何治愈SCI迄今仍是一全球性的医学难题。脊髓损伤后轴突不能再生的主要原因包括髓磷脂相关抑制分子的存在、含抑制分子的胶质瘢痕形成、硫酸软骨素蛋白多糖等。其中,髓磷脂相关神经生长抑制因子对中枢神经再生抑制起着关键作用,其相关抑制因子主要包括三种髓磷脂源性生长抑制蛋白:髓磷脂相关糖蛋白、少突 胶质细胞髓磷脂糖蛋白、Nogo-A。所有这些生长抑制因子都结合共同抑制蛋白受体—Nogo-66(NgR)受体复合体,激活远端的Rho信号途径。激活Rho与其下游的效应器蛋白-Rho蛋白激酶Ⅱ(ROCKⅡ),激活的ROCKⅡ作用于多种蛋白质底物而产生级联瀑布信号传递,调节生长锥内细胞骨架的重组,改变神经的生长方向,影响肌球蛋白的收缩等,引起轴突生长锥 的回缩及塌陷,介导脊髓损伤后轴突的再生抑制。本文简要综述SCI后几类髓磷脂相关抑制分子及其通过Rho-ROCKⅡ信号途径传递及机制的研究进展。 [关键词] 脊髓损伤;髓磷脂抑制分子; Rho-ROCKⅡ; [中图分类号] R651.2 [文献标识码] B[文章编号] 1673-9701(2011)19-25-03 脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后,由于多种原因导致的轴突再生困难常引起永久性的神经功能缺损[1],一直是治疗难点。近年研究发现,SCI后修复困难的原因包括SCI后再生能力的下降、胶质瘢痕的屏障作用、神经营养因子的缺乏及髓鞘产生的轴突再生抑制因子等[2]。SCI后的轴突再生抑制分子大致可分为3类:髓磷脂相关抑制物、胶质瘢痕起源的抑制物、斥性轴突导向分子(repulsive axon guidance molecules,RGM)。本文主要针对SCI后髓磷脂相关抑制分子及其作用机制做一简要综述。 1 髓磷脂相关抑制因子及其生物学特性 中枢神经系统内的髓鞘是由少突胶质细胞生成一种脂蛋白,包绕神经元轴突绝缘以保证电信号传导并保护轴突。髓磷脂相关抑制因子已被证实是早期轴突再生失败的主要原因。目前发现的抑制分子包括有Nogo-A、髓磷脂相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMgp)等[3]。髓磷脂抑制因子在SCI后少突胶质细胞表达量明显增加,与Nogo受体(Nogo receptor,NgR)及复合物

妊娠合并抗磷脂抗体综合症

妊娠合并抗磷脂抗体综合症 抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,APA)引起,主要表现为血栓形成、血小板减少、习惯性流产、早发型重度子痫前期等一组临床症候群。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病,将APS分为原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome,PAPS)和继发性抗磷脂综合征(secondary antiphospholipid syndrome,SAPS)。SAPS多见于系统性红斑狼疮患者,还可以继发于类风湿性关节炎、干燥综合征、强制性脊柱炎等其他自身免疫性疾病。另外还有一种较少见的APS,称为暴发性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid syndrome,CAPS),在APS中的发病率低于1%,常在短期内出现多器官功能衰竭,病死率高于50%。 一、诊断: 1、病史:反复流产,胎儿生长受限,妊娠中、晚期原因不明的胎死宫内,早发型重度子痫前期,血小板减少,血栓形成,自身免疫疾病或胶原病,自身抗体阳性等。当存在以上情况上应怀疑是否存在APS。 2、诊断标准:血管内血栓形成和产科不良结局中具有任何一项和实验检测见狼疮抗凝物质及中到强滴度的抗心脂抗体IgG或IgM。 血管内血栓形成指任何器官或组织中发生不明原因的静脉、动脉或小血管内血栓形成。 产科不良结局是指孕10周后的≥1次原因不明的胎儿流失、孕10周后的≥3次复发性流产或孕34周前因重度子痫前期或胎盘功能低下而引起的早产。 实验检测需间隔6周的两次结果相同。 二、治疗: 妊娠期间的APS患者需在产科、风湿免疫科医师的共同管理下,严密随诊母体病情变化及胎儿的发育情况,加强监护。在孕28周之前至少每月复查一次,孕28周至36周至少每2周复查一次,36周之后每周复查,每次产检常规监测患者血压、体重、尿蛋白。治疗主要以防止血栓形成,对症处理为主,主要措施包括抗凝治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂、丙种球蛋白等。 1、抗凝治疗:对出现血栓而血小板< 100 ×109/L,患者抗凝治疗应慎重。血小板< 50 ×109/L 的患者禁用抗凝治疗,可以应用激素联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗,血小板上升后再予抗凝治疗。 (1)阿司匹林:对APA阳性,既往有胎儿生长受限、胎死宫内的孕妇,于妊娠12周以后

抗心磷脂综合征

抗磷脂综合征 ACA是抗磷脂抗体(antiphospholipikantibodies,APA)的成份之一。APA抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体,其中包括狼疮抗凝物(lupusanticoagulant,LA),抗磷脂酸抗(anti-phosphatidi cacidantibody)和抗磷脂酰丝氨酸抗体(anti-phosphatidylserineantibody)等。 抗心磷脂是pangborn 1941年从牛的心肌中分离出来的一种具有肮原性的磷脂,并加以命名,其在哺乳动 物肌中含量最高,每个心磷脂分子包含4个不饱和的脂肪酸,极易氧化。ACA是与心磷脂分子中带负电荷的磷酸二酯基团结合,但这种结合必须要有心磷脂分子中的甘油酯部分,如果以苄环取代引甘油酯部分,心磷脂的抗原性则消失。ACA分子中的脂肪酸部分为其抗原性的必需成分;ACA与其它分子中带负荷的磷酸二酯基团并不结合,而只与磷脂分子中的该成分起反应。近年Hotkko等研究发现,ACA仅与已氧化的心磷脂结合,而并不能进行氧化的还原性的心磷脂类似物结合。Koike认为心磷脂与ACA的IgG结合需ACA的辅因子β2糖蛋白I(β2-GPI)的存在。Harris建立的ACA固相放射免疫法(RLA)所检出的ACA现认为是针对心磷脂与β2-GPI的复合体该法具有较高的敏感性,以后经Loizou等改良成与放射免疫法效果相同而更为方便的ELISA法。由于该法具有高度敏感性,可定量、可检测抗体类及亚类、易于标准化等优点,目前已成为定量测定ACA的世界性标准。ACA 的免疫学分型有IgG和IgA和IgM三类,ACA的发生率男女无明显差异。研究证实,许多因素与ACA产生密切相关,常见的原因有: (1)自身免疫性疾病:如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)的硬皮病等; (2)病毒感染:如腺病毒、风疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等感染; (3)其它疾病:如支原体系统疾病等; (4)口服某些药物:如氯丙嗪、吩噻嗪等; (5)少数无明显气质性疾病的正常人,特别是老年人。 抗磷脂综合征概述 抗磷脂综合征抗磷脂综合征(anti-phospholipid s yndrome,APS)是指由抗磷脂抗体(APL抗体)引起的一组临床征象的总称,主要表现为血栓形成,习惯性流产,血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现,也可同时有多种表现。APS是一种自身免疫性疾病,目前公认的诊断标准是病人具有下列临床特点之一:全身各脏器动、静脉血栓:复发性流产;胎儿死亡以及由于胎儿宫内窘迫提前分娩致新生儿死亡;自身免疫性血小板减少,上述临床表现同时伴有病人血清中出现APL包括抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮凝血因子(LA)。在临床上由于抗心磷脂抗体的特异性更强,与上述临床表现关系更密切,因而也称为抗心磷脂综合征(anti-cardiolipin s yndrome, ACS)。APL是一组对机体带磷脂负电荷的蛋白复合物产生的特异性自身抗体,机体内某些血浆蛋白如β2糖蛋白(β2-GPI)的分子上带有ACA的抗原决定簇,ACA与β2-GPI结合后能识别带负电荷的磷脂复合物,并使β2-GPI的表面结构发生变化而出现被ACA识别的表位,β2-GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷(ADP)等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、并阻滞磷脂依赖性凝血反应,当ACA与其反应后易形成血栓。因此,当A CL结合到细胞上通过蛋白上的结合磷脂诱发促凝活性,磷脂在APS栓塞的发生机理中起到系统性红斑狼疮(SL E)中出现这种综合征时称为继发性抗磷脂综合征,而在非SLE患者中出现者称为原发性磷脂综合征。 抗磷脂综合征临床表现 1、血栓形成 抗磷脂综合征中最突出表现是血栓形成,可以发生在动脉,也可在静脉。其中最常见是反复深静脉血栓、包括肾,视网膜和下腔静脉血栓,但对患者威胁更大是动脉血栓。在ACA阳性的SLE患者组织病理中发现非炎性阻塞性血管病变呈节段性,病变虽少,却很严重。心肌内动脉有纤维性血栓形成,并引起心肌梗塞,毛细血管和小动脉被纤维性物质阻塞,这些病理改变很可能都是APL抗体作用的结果。

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