搜档网
当前位置:搜档网 › 人卫第5版药剂学讲义1 (19)

人卫第5版药剂学讲义1 (19)

17 缓释、控释制剂

概述

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程

控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲,控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。

缓释、控释制剂的特点:

(1).对半衰期短的或需要频繁给药的药物,可以减少服药次数,可以大大提高病人服药的顺应性,使用方便。

(2).使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。

(3).可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。

剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物,一般情况下,不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂,一般要求在整个消化道都有药物的吸收,因此具有特定吸收部位的药物,如维生素B:,制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。

17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法

17.1.1溶出原理(具体方法)

17.1.1.1.制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。

17.1.1.2.与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐,例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐,其药效比母体药显著延长,鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液),治疗尿崩症的药效长达36~48h。

17.1.1.3.控制粒子大小药物的表面积减小,溶出速度减慢,故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。

17.1.2扩散原理

以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种:

17.1.2.1.水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有·这种性质,其中甲基纤维素起致孔作用。

17.1.2.3.骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程公式基于以下假设:①药物释放时保持伪稳态;②A>>S,即存在过量的溶质;③理想的漏槽状态;④药物颗粒比骨架小得多;⑤D保持恒定,药物与骨架材料没有相互作用。

膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药,其释药速度可通过不同性质的聚

合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多,因此,任何制备过程的差错或损伤都可嫁药物贮库破裂而导致毒副作用。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放。药物首先接触介质,溶解,然后从骨架中扩散出来,显然,骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易,可用于释放大分子量的药物。

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种:

(1)包衣:将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。

可以一部分小丸不包衣,另一部分小丸分别包厚度不等的衣层,包衣小丸的衣层崩解或溶解后,其释药特性与不包衣小丸相同。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分子材料。

(2)制成微囊:使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。微囊膜为半透膜,在胃肠道中,水分可渗透进入囊内,/溶解药物,形成饱和溶液,然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。

(3)制成不溶性骨架片剂:以水不溶性材料为骨架(连续相)制备的片剂。影响其释药速度的主要因素为:药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。(4)增加粘度以减少扩散速度:增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素、维生素B1。、ACTH,:PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物,均有延长药效的作用。CMC(1%)用于盐酸普鲁卡因注射液(3%)可使作用延长至约24h。

(5)制成植入剂:植入剂为固体灭菌制剂。系将水不溶性药物熔融后倒人模型中形,成,一般不加赋形剂,用外科手术埋藏于皮下,药效可长达数月甚至数年。例如孕激素的植入剂。

(6)制成乳剂:对于水溶性的药物,以精制羊毛醇和植物油为油相,临用肘加入注射液,猛力振摇,即成W/O乳剂型注射剂。在体内(肌内),水相中的药物向油相扩散,再由油相分配到体液,因此有长效作用。

17.1.3溶蚀与扩散、溶出结合

严格地讲,释药系统不可能只取决于溶出或扩散,只是因为其释药机制大大超过其他过程,以致可以归类于溶出控制型或扩散控制型。某些骨架型制剂,如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶蚀的过程。当聚合物溶解时,药物扩散的路径长度改变,这一复杂性则形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架,缺点则是由于影响因素多,其释药动力学较难控制。

通过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂,药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高,而且释药速率较易控制。

结合扩散和溶蚀的第三种情况是采用膨胀型控释骨架。这种类型系统,药物溶于聚合物中,聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架,药物溶解,从膨胀的骨架中扩散出来,其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前,聚合物必须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。

17.1.4渗透压原理

利用渗透压原理制成的控释制剂,能均匀恒速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造:片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成,外面用水不溶性的聚合物,例如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯—醋酸乙烯共聚物等包衣,成为半渗透膜壳,水可渗进此膜,但药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光):开一细孔。,当片剂与水接触后,水即通过半渗透膜进入片芯,使药物溶解成为饱和溶液,渗透压约4053~5066kPa,(体液渗透压为760kPa),由于渗透压的差别,药物饱和溶液电细孔持续流出,其量与渗透进的水量相等,直到片芯内的药物溶解完全为止。

渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等,片芯中药物未被完全溶解,/则释药速率按恒速进行;当片芯中药物逐渐低于饱和浓度,释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降。只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速率恒定,即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜,故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关,与在肠中的释药速率相等。

此类系统一般有两种不同类型,第一种(A型)片芯含有固体药物与电解质,遇水即溶解,电解质可形成高渗透压差;第二种(B型)系统中,药物以溶液形式存在于不含药渗透芯的弹性囊内,此囊膜外周围为电解质。两种类型系统的释药孔都可为单孔或多孔。此类系统的优点在于其可传递体积较大,理论上,药物的释放与药物的性质无关,缺点是造价贵,另外对溶液状态不稳定时药物不适用。

17.1.5离子交换怍用

由水不溶性交联聚合物组成的树脂,其聚合物链的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过交换将药物游离释放出来。

17.2缓释、控释制剂的设计

17.2.1影响缓释、控释制剂设计的因素

17.2.1.1.理化因素

(1)剂量大小:对口服给药系统的剂量大小有一个上限,一般认为o.5~1.og 的单剂量是常规制剂的最大剂量,此对缓释制剂同样适用。随着制剂技术的发展和异型片的出现,目前上市的口服片剂中已有很多超过此限,有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量o

(2)pK,解离度和水溶性:由于大多数药物是弱酸或弱碱,而非解离型的药物容易通过脂质生物膜,因此了解药物的pK。和吸收环境之间的关系很重要。口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物,胃中呈酸性,小肠则趋向于中性,结肠呈微碱性,所以必须了解pH对释放过程的影响。对溶出型或扩散型缓、控释制剂,大部分药物以固体形式到达小肠。吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。

由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制,所以溶解度很小的药物(<0.01mg·ml-1)本身具有内在的缓释作用。吸收受溶出速率限制的药物有地高辛,水杨酰胺等。设计缓释制剂时,对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.lmg·ml-1.

(3)分配系数:当药物口服进入胃肠道后,必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜,药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。分配系数过高的药物,其脂溶性太大,药物能与脂质膜产生强结合力而不能进人血液循环中;分配系数过小的药物,透过膜较困难,从而造成其生物利用度较差。因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜,而且能进入血液循环中。分配效应也同样适用于扩散通过聚合物

膜的情况。

(4)稳定性;口服给药的药物要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。对固体状态药物,其降解速度较慢,因此,对于存在这一类稳定性问题的药物选用固体制剂为好。在胃中不稳定的药物,如丙胺太林和普鲁苯辛,将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利。对在小肠中不稳定的药物,服用缓释制剂后,其生物利用度可能降低,这是因为较多的药物在小肠段释放,使降解药量增加所致。

17.2.1.2.生物因素

(1)生物半衰期:通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内,因此,药物必须以与其消除速度相同的速度进人血液循环。对半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少用药频率,但对半衰期很短的药物,要维持缓释作用,单位药量必须很大,必然使剂型本身增大。一般,半衰期<1h的药物不适宜制成缓释制剂。半衰期长的药物(h/:>24h),本身已有药效较持久的作用。

(2)吸收:药物的吸收特性对缓释制剂设计影响很大。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制,以控制药物的吸收。因此,释药速度必须比吸收速度慢。假定大多数药物和制剂.在胃肠道吸收部位的运行时间为8~12h,则吸收的最大半衰期应近似于3~4h;否则,药物还没有释放完,制剂已离开吸收部位。对于缓释制剂,本身吸收速度常数低的药物,不太适宜制成缓释制剂。

(3)代谢:在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型,生物利用度都会降低。大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性,当药物缓慢地释放到这些部位,由于酶代谢过程没有达到饱和,使较多量的药物转换成代谢物。例如,阿普洛尔采用缓释制剂服用时,药物在肠壁代谢的程度增加;多巴—脱羧酶在肠壁浓度高,可对左旋多巴产生类似的结果。如果左旋多巴与能够抑制多巴脱羧酶的化合物一起制成缓释制剂,既能使吸收增加,又能延长其治疗作用。

17.2.2缓释、控释制剂的设计

17.2.2.1.药物的选择缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(2-8h)。

半衰期小于1h或大于12h的药物,+般不宜制成缓释、控释制剂。其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,,般也不宜制成缓释或控释制剂。抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度,故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。

17.2.2.2.设计要求

(1)生物利用度:缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%-120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠,宜设计每12h服一次,若药物在结肠也有一定的吸收,则可考虑每24h服一次。为了保证缓释、控释制剂的生物利用度,除了根据药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度外,还要在处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度。

(2)峰浓度与谷浓度之比:缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂;也可用波动百分数表示。根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄的药物,可设计每12h服一次,而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h 服一次。若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度平稳

17.2.2.3.缓释、控释制剂的剂量计算关于缓释、控释制剂的剂量,一般根据普通制剂的用法和剂量设计。

17.2.2.4.缓释、控释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质,制备缓释和控释制剂,需要使用适当辅料,使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求。

缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有:①溶蚀性骨架材料,常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕拇蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程;②亲水性凝胶骨架材料,有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等;③不溶性骨架材料,有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS,EuRL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。

包衣膜阻滞材料有:①不溶性高分子材料,如用做不溶性骨架材料的EC等;

②肠溶性高分子,如纤维醋法酯(CAP)、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其肠液中的溶解特性,在适当部位溶解。

增稠剂是一类水溶性高分子材料,溶于水后,其溶液粘度随浓度而增大,根据药物被动扩散吸收规律,增加粘度可以减慢扩散速度,延缓其吸收,主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PV A、右旋糖酐等。

17.3缓释、控释制剂的处方和制备工艺

17.3.1 骨架型缓释、控释制剂

(1)骨架片的处方与工艺

1)亲水性凝胶骨架片:遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶骨架最后完全溶解,药物全部释放,故生物利用度高。

2)蜡质类骨架片:这类片剂由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成,通过孔道扩散与蚀解控制释放。部分药物被不穿透水的蜡质包裹,可加入表面活性剂以促进其释放。

制备工艺有三种:①溶剂蒸发技术,将药物与辅料的溶液或分散体加人熔融的蜡质相中,然后将溶剂蒸发除去,干燥、混合制成团块再颗粒化;②熔融技术,即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中,温度控制在略高于蜡质熔点,熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎,或者倒人一旋转的盘中使成薄片,再磨碎过筛形成颗粒,如加人PVP或聚乙烯月桂醇醚,可呈表观零级释放;③药物与十六醇在温度60'C混合,团块用玉米朊醇溶液制粒,此法制得的片剂释放性能稳定。

3)不溶性骨架片:不溶性骨架片的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸一

丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等。此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。

(2)缓释、控释颗粒(微囊)压制片:

①将三种不同释放速度的颗粒混合压片。

②微囊压制片:将阻滞剂为囊材进行微囊化,制成微囊,再压成片子。

③将药物制成小丸,然后再压成片子,最后包薄膜衣。

(2)胃内滞留片:胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中,延长药物在消化道内的释放时间,改善药物吸收,有利于提高药物生物利用度的片剂。一般可在胃内滞留达5~6h。

片剂大小、漂浮材料、工艺过程及压缩力等对片剂的漂浮作用有影响,在研制时针对实际情况进行调整。

(4)生物粘附片:生物粘附片系采用生物粘附性的聚合物作为辅料制备片剂,这种片剂能粘附于生物粘膜,缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。

生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段,通过该处上皮细胞粘膜输送药物。可安全有效地用于局部治疗,也可用于全身。

生物粘附性高分子聚合物有卡波普等。

(5)骨架型小丸:采用骨架型材料与药物混合,或再加入一些其他成形辅料,如乳糖等,调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等,经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸,即为骨架型小丸。

骨架型小丸制备比包衣小丸简单,根据处方性质,可采用旋转滚动制丸法(泛丸法)、挤压—滚圆制丸法和离心—流化制丸法制备。

2膜控型缓释、控释制剂

膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物,用适宜的包衣采用一定的工艺制成均一的包衣膜,达到缓释、控释目的。

(1)微孔膜包衣片:微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料,包衣液中加入少量致孔剂,遇水部分溶解或脱落,在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具有通透性。胃肠道中的液体通过这些微孔渗入膜内,溶解片芯内的药物到一定程度,片芯内的药物溶液便产生一定渗透压,由于膜内外渗透压的差别,药物分子便通过这些微孔向膜外扩散释放。药物向膜外扩散的结果使片内的渗透压下降,水分又得以进入膜内溶解药物,如此反复,只要膜内药物维持饱和浓度且膜内外存在漏槽状态,则可获得零级或接近零级速率的药物释放。

(2)膜控释小片:膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒,压制成小片,其直径约为2~3mm,用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。

(3)肠溶膜控释片:此类控释片是药物片芯外包肠溶衣,再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药,当肠溶衣片芯进入肠道后,衣膜溶解,片芯中的药物释出,因而延长了释药时间。

(4)膜控释小丸:膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料,所用辅料与片剂的辅料大致相同,包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。

17.3.3渗透泵片

渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维索、乙基纤维素等。渗透压活性物质(即渗透压促进剂)起调节药室内渗透压的作用,其用量多少关系到零级释药时间的长短,常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物;推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂,能吸水膨胀,产生推动力,将药物层的药物推出释药小孔,常用者有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯,分子量为1万~36万的PVP等。

17.3.4植入剂

主要为用皮下植入方式给药的植入剂,药物很容易到达体循环,因而其生物利用度高;另外,给药剂量比较小、释药速率慢而均匀,成为吸收的限速过程,故血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年;皮下组织较疏松,富含脂肪,神经分布较少,对外来异物的反应性较低,植入药物后的刺激、疼痛较小;而且一旦取出植人物,机体可以恢复,这种给药的可逆性对计划生育非常有用。其不足之处是植入时需在局部(多为前臂内侧)作一小的切口,用特殊的注射器将植入剂推人,如果用非生物降解型材料,在终了时还需手术取出。

植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿痛、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。

人卫第5版药剂学讲义1 (2)

2 液体药剂 2.1概述 液体制剂:指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。 通常是将药物以不同的分散方法和不同的分散程度分散在适宜伪分散介质中制成的液体分散体系,可供内服或外用。 液体制剂的理化性质、稳定性、药效甚至毒性等均与药物粒子分散度的大小有密切关系。所以研究液体制剂必须着眼于制剂中药物粒子分散的程度。 液体制剂的品种多,临床应用广泛,在药剂学中占有重要地位。 2.1.1液体药剂的特点和质量要求 2.1.1.1液体药剂的特点 ( 1).液体制剂有以下优点 ①药物以分子或微粒状态分散在介质中,分散度大,吸收快,能较迅速地发挥药效; ②给药途径多,可以内服,也可以外用; ③易于分剂量,服用方便,特别适用于婴幼儿和老年患者: ④能减少某些药物的刺激性,如调整液体制剂浓度而减少刺激性,避免澳化物、碘化物等固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用; ⑤某些固体药物制成液体制剂后,有利于提高药物的生物利用度。 ( 2)液体制剂有以下不足 ①药物分散度大,又受分散介质的影响易引起药物的化学降解,使药效降低甚至失效; ②液体制剂体积较大,携带、运输、贮存都不方便; ③水性液体制剂容易霉变,需加人防腐剂, ④非均匀性液体制剂,药物的分散度大,分散粒子具有很大的比表面积,易产生一系列的物理稳定性问题。 2.1.1.2 液体一剂的质量要求 均匀相液体制剂应是澄明溶液; 非均匀相液体制剂的药物分散均匀,浓度准确;口服的液体制剂外观良好,口感适宜;外用的液体制剂应无刺激性,液体制剂应有一定的防腐能力,保存和使用过程不应发生霉变:包装容器适宜,方便患者携带和使用。 2.1.2 液体制剂分类 2.1.2.1按分散体系分类 (1)均相液体制剂药物以分子状态均匀分散的澄明溶液,是热力学稳定体系,有以下两种 ①低分子溶液剂:由低分于药物分散在分散介质中形成的液体制剂,也称溶液剂。 ②高分子溶液剂:由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。 (2)非均相液体制剂为不稳定的多相分散体系,包括以下几种: ①溶胶剂:又称疏水胶体溶液。 ②乳剂:由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 ③混悬剂:由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分

人卫第5版药剂学讲义1 (19)

17 缓释、控释制剂 概述 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲,控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间,靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 缓释、控释制剂的特点: (1).对半衰期短的或需要频繁给药的药物,可以减少服药次数,可以大大提高病人服药的顺应性,使用方便。 (2).使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。 (3).可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。 剂量很大(大于lg)、半衰期很短(小于lh)、半衰期很长(大于24h)、不能在小肠下端有效吸收的药物,一般情况下,不适于制成口服缓释制剂。对于口服缓释制剂,一般要求在整个消化道都有药物的吸收,因此具有特定吸收部位的药物,如维生素B:,制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 17.1 缓释、控释制剂释药原理和方法 17.1.1溶出原理(具体方法) 17.1.1.1.制成溶解度小的盐或酯如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾(钠)盐、睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等。 17.1.1.2.与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐,例如N—甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐,其药效比母体药显著延长,鞣酸与增压素形成复合物的油注射液(混悬液),治疗尿崩症的药效长达36~48h。 17.1.1.3.控制粒子大小药物的表面积减小,溶出速度减慢,故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。 17.1.2扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种: 17.1.2.1.水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂2含水性孔道的包衣膜。乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有·这种性质,其中甲基纤维素起致孔作用。 17.1.2.3.骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程公式基于以下假设:①药物释放时保持伪稳态;②A>>S,即存在过量的溶质;③理想的漏槽状态;④药物颗粒比骨架小得多;⑤D保持恒定,药物与骨架材料没有相互作用。 膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药,其释药速度可通过不同性质的聚

人卫第5版药剂学讲义1 (3)

3 灭菌制剂与无菌制剂 3.1概述 3.1.1基本概念 3.1.1.1灭菌和灭菌法 (1)灭菌:系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 (2)灭菌法:系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。 3.1.1.3无菌和无菌操作法 (1)无菌:系指在任一指定物体、介质或环境中;不得存在任何活的微生物。 (2)无菌操作法:系指在整个操作过程中利用或控制品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 3.1.1.3防腐和消毒 (1)防腐:系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段,亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 (2)消毒:系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 3.1.1.4灭菌制剂: 系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 3.1.1.5无菌制剂:系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢一类药物制剂。 3.1.1.6种类药物制剂中规定的无菌制剂包括:注射用制剂,如注射剂、输液、注射粉针等; 眼用制剂,如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等;植入型制剂,如植入片等;创面用制剂,如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等;手术用制剂,如止血海绵剂和骨蜡等。 3.1.2灭菌和无菌操作法 3.1.2.1物理灭菌法 (1)干热灭菌法一般不采用 (2)湿热灭菌法▲蒸气比热大,穿透力强,容易使蛋白变性,同时还有作用可靠,操作简便等优点,所以是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 ①热压灭菌法本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。热压蒸气以15-20分钟,能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。

人卫第5版药剂学讲义1 (20)

18 经皮吸收制剂 18.1 概述 经皮传递系统或称经皮治疗制剂(简称TDDS,TTS)系指经皮给药的新制剂,常用的剂型为贴剂(Patch)。该制剂经皮肤敷贴方式给药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用,为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。经皮给药系统除贴荆外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 18.1.1 TDDS的发展与特点 TDDS的发展:简介 经皮给药制剂特点:①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用;③延长有效作用时间,减少用药次数;④通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体间差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。 TDDS作为一种全身用药的新剂型具有许多优点,但TDDS也有其局限性。皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障,大多数药物透过该屏障的速度都很小,一般给药后几小时才能起效,且多数药物不能达到有效治疗浓度。尤其是水溶性药物的皮肤透过率非常低,虽然可以通过扩大给药面积或多次给药来增加透过程度,但这种方法容易增加对皮肤的刺激,患者顺应性差。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。 18.1.2 人体皮肤的基本生理结构 简介 18.1.3 经皮吸收制剂分类: (1)膜控释型 膜控释型TDDS,主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 (2)粘胶分数型 粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 (3)骨架扩散型

人卫第5版药剂学讲义1 (5)

3.2 注射剂 注射剂俗称针剂,容量小于50 ml称小针剂,是指专供注入机体内的一种制剂 3.2.1 概述 3.2.1.1注射剂的分类 (1)溶液型:包括水溶液和油溶液。 (2)混悬型:水难溶性或要求延效给药的药物,可制成水或油的混悬液。 (3)乳剂型:水不溶性药物,根据需要可制成乳剂型注射液。 (4)注射用无菌粉末:亦称粉针,是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂。 3.2.1.2给药途径 (1)皮内注射:注射于表皮与真皮之间,一次剂量在0.2mi以下,常用于过敏性试验或疾病诊断。 (2)皮下注射:注射于真皮与肌肉之间的松软组织内,一般用量为1—2ml。 (3)肌内注射:注射于肌肉组织中,一次剂量为1~5ml。 (4)静脉注射:注入静脉内,一次剂量自几毫升至几千毫升。 (5)脊椎腔注射:注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内,一次剂量一般不得超过10mi。 (6)动脉内注射:注入靶区动脉末端。 (7)其他:包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。 3.2.1.3注射的特点 (1)药效迅速、作用可靠、剂量准确。 (2)可用于不宜口服给药的患者。 (3)可用于不宜口服的药物。 (4)发挥局部定位作用。 (5)注射给药不方便且注射时疼痛,使用不当更易发生危险。 (6)制造过程复杂,生产费用较大,价格较高。 3.2.1.4一般质量要求 (1)无菌:注射剂成品中不得含有任何活的微生物和芽孢。 所以质量要求高,安全有保证。 (2)无热原:无热原是注射剂的重要质量指标,特别是供静脉及脊椎注射的制剂。 (3)澄明度:不得有肉眼可见的浑浊或异物。 (4)安全性:注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应,特别是一些非水溶剂及一些附加剂,必须经过必要的动物实验,以确保安全。 (5)渗透压:其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。 (6)PH:要求与血液相等或接近(血液pH约7.4),一般控制在4—9的范围内。 (7)稳定性:因注射剂多系水溶液,所以稳定性问题比较突出,故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性,以确保产品在储存期内安全有效。 (8)降压物质:有些注射液,其降压物质必须符合规定。 3.2.2注射剂的处方组分

《药剂学》讲义(全)

《药剂学》 第一章绪论 一、剂型、制剂和药剂学的概念 (一)剂型的概念 剂型:任何一种药物(化学原料药、抗生素原料药、生物制品、中药提取物、基因药物等)用于防病治病,必须加工成便于病人使用的给药形式(如丸剂、冲剂、片剂、膜剂、栓剂、软膏剂、胶囊剂、气雾剂、滴鼻剂、乳剂等),这些为适应治疗、诊断或预防的需要制成药物的应用形式,称为药物剂型,简称剂型(dosage form)。 (二)制剂的概念 根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗、诊断或预防的需要而制成药物应用形式的具体品种,称为药物制剂,简称制剂(preparation) 凡按医师处方专为某一病人调制的并指明具体用法、用量的药剂称为方剂。方剂一般是在医院药房中调配制备的,研究方剂的调制理论、技术和应用的科学称为调剂学。 (三)药剂学的概念 药剂学(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。可从以下三方面来理解 1.药剂学研究的对象是药物制剂; 2.药剂学研究的内容有:基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等五个方面; 3.药剂学是一门综合性技术科学。 二、剂型的重要性与分类 (一)剂型的重要性 1.给药途径与药物剂型 (1)人体有多种给药途径 (2)药物剂型必须根据给药途径的特点来设计与制备,与给药途径相适应。 2.剂型的重要性 从以下几个方面可以看出剂型的重要性 (1)剂型可以改变药物的作用性质; (2)剂型可以改变药物的作用速度; (3)改变剂型可降低或消除药物的毒副作用; (4)剂型可产生靶向作用; (5)剂型可影响药物的疗效。 (二)剂型的分类 1.按给药途径分类:这种分类方法与临床使用密切结合,即将给药途径相同的剂型分为一类,它能反映出给药途径与应用方法给制剂的特殊要求,但同一种制剂可能其给药途径和应用方法不同,所以出现在不同给药途径的剂型里。按给药途径分类常见的剂型,如经胃肠道给药剂型及非经胃肠道给药剂型, 2.按分散系统分类:这种分类方法,便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征,但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求。这种分类可能使一种剂型由于分散介质与制

药剂学实验教案——酒剂、酊剂的制备(人卫版)

药剂学实验教案——酒剂、酊剂的制备(人卫版)酒剂、酊剂的制备 1(三两半药酒的制备 [处方] 当归100g 黄芪(蜜炙)100g 牛膝100g 防风50g [制法] 以上4味,粉碎或粗粉,按渗漉法,用白酒2400ml与黄酒8000ml的混合液作溶剂,浸渍48小时后,缓缓渗漉,在渗漉液中加入蔗糖840g搅拌溶解后,静置,滤过,即得。 [功能与主治] 益气活血,祛风通络。用于气血不和,四肢疼痛,感受风湿,筋脉拘挛。 [用法与用量] 口服,一次30~60ml,一日3次。 [注意] 高血压患者慎用,孕妇忌服。 2.碘酊的制备 [处方] 碘 20g 碘化钾 15g 乙醇 500ml 蒸馏水适量 共制 1000ml [制法]

取碘化钾,加热蒸馏水20ml溶解,加碘溶解完全后,再加乙醇及适量蒸馏水使成1000ml,搅匀即得。 [附注] (1)碘具强氧化性、腐蚀性、挥发性。注意不与皮肤接触,忌用纸称取。 (2)碘化钾宜先配成浓溶液,然后加碘,能很快促进溶解。 1 (3)碘与碘化钾形成络合物后,能使碘在溶液中更稳定,不易挥发损失;能防止或延缓碘与水、乙醇发生化学变化产生碘化氢,使游离碘的含量减少,使消毒力下降,刺激性增强。 (4)碘在乙醇中溶解度为1:13,在该处方中,不加碘化钾,碘可完全溶解在乙醇中,但切不可将碘直接溶于乙醇后再加碘化钾,否则失去加碘化钾的络合作用。 (5)投药瓶和用软木塞密塞时,应加一层蜡纸,以防软木塞中的鞣酸使碘沉淀。大量配制时宜用棕色玻璃磨口瓶盛装,冷暗处保存。 (6)碘酊忌与升汞溶液同用,以免生成碘化汞钾,增加毒性,对碘有过敏反应者忌用本品。 [思考题] (1)本处方中碘化钾起什么作用, (2)为什么溶解碘化钾的蒸馏水不能太多, 3.复方樟脑酊的制备 [处方] 樟脑 0.3g 阿片酊 5.0ml 苯甲酸 0.5g 八角茴香油 0.3ml

人卫第5版药剂学讲义1 (7)

4.4 片剂 4.4.1 概述 片剂(tablets)是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。 其外观有圆形的,也有异形的(如椭圆形、三角形、菱形等)。它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。 4.4.1.1片剂特点 片剂的优点:P112 4.4.1.2片剂的分类P112 (1)口服用片剂 (2)口腔用片剂 (3)皮下给药片剂 (4)外用片剂 4.4.2片剂由药物和辅料▲ 片剂辅料系指片剂内除药物以外的所有附加物料的总称,亦称赋形剂。 要求:①片剂的辅料必须具备较高的化学稳定性,不与主药发生任何物理化学反应,②对人体无毒、无害、无不良反应,③不影响主药的疗效和含量测定。 4.4.2.1 稀释剂 稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或体积,亦称为填充剂。 片剂的直径一般不小于6mm,片重多在lOOmg以上。稀释剂的加人不仅保证一定的体积大小,而且减少主药成分的剂量偏差,改善药物的压缩成形性等。 ①淀粉常用玉米淀粉性质稳定,可与大多数药物配伍,吸湿性小,外观色泽好,价格便宜。 ②糖粉蔗糖,白色粉末。一般不单独使用,常与糊精、淀粉配合使用。 ③糊精淀粉水解的中间产物,有较强的粘结性,会影响含量测定结果的准确性和重现性。 ④乳糖白色结晶性粉末,无吸湿性,可压性好,压成的药片光洁美观,性质稳定,可与大多数药物配伍。可供粉末直接压片。 ⑤可压性淀粉亦称为预胶化淀粉,本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性,并有较好的崩解作用。作为多功能辅料,常用于粉末直接压片。 ⑥其他:微晶纤维素MCC 无机盐类糖醇类。 4.4.2.2 润湿剂与粘合剂 润湿剂系指本身没有粘性,但能诱发待制粒物料的粘性的液体。 ①蒸馏水 ②乙醇常用浓度为30%~70%。 粘合剂对无粘性或粘性不足的物料给予粘性,使物料聚结成粒的辅料。 ①淀粉浆常用浓度为8%~15%。可提高到20%。 冲浆法是将淀粉混悬于少量(1~1.5倍)水中,冲入一定量的沸水,糊化; 煮浆法是将淀粉混悬于全部量的水中,加热并不断搅拌,直至糊化。 ②纤维素衍生物 甲基纤维素

人卫第5版药剂学讲义1 (6)

4 固体剂型 4.1概述 固体制剂的共同特点有: ①与液体制剂相比,物理、化学稳定性好,生产制造成本较低,服用与携带方便, ②制备过程的前处理经历相同的单元操作,以保证药物的均匀混合与准确剂量,而且剂型之间有着密切的联系, ③药物在体内首先溶解后才能透过生理膜,被吸收入血液循环中。 4.1.1固体剂型的主要制备工艺: P95 4.1.2在固体剂型吸收路径 固体制剂共同的吸收路径是将固体制剂口服给药后,须经过药物的溶解过程,才能经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。特别是对一些难溶性药物来说,药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。若溶出速度小,吸收慢,则血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。在这里比较一下各种剂型在口服后的吸收路径,见P96表。 4.1.3Noyes-Whitney方程 了解 4.2 散剂 4.2.1概述 散剂系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。 散剂根据应用方法与用途分类为溶液散、煮散、内服散、外用散、眼用散等。 4.2.1制备 4.2.1.1工艺P98 4.2.1.2粉碎 (1) 粉碎度 (2) 粉碎原理 (3)粉碎的能量消耗 (4)粉碎机 A研钵:一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备。但以瓷研钵和玻璃研钵最为常用 ▲B球磨机:系在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。使用时将药物装入圆筒内密盖后,用电动机转动。当圆筒转动时,带动钢球(或瓷球)转动,并带到一定高度,然后在重力作用下抛落下来,球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨,从而被粉碎。

C冲击式粉碎机:冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛,因此具有“万能粉碎机”之称粉碎结构有锤击式和冲击柱式。 适用于脆其典型的锤击式粉碎机的结构有高速旋转的旋转轴,轴上安装有数个锤头,机壳上装有衬板,下部装有筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时,由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎,细粒通过筛板出料,粗粒继续在机内被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。 冲击柱式粉碎机(也叫转盘式粉碎机),在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱,另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入,由固定板中心轴向进入粉碎机,由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击,而且冲击力越来越大(因为转盘外圈线速大于内圈线速),最后物料达到转盘外壁环状空间,细粒由底部的筛孔出料,粗粒在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。 ★D流能磨:亦称气流粉碎机,其粉碎机理完全不同于其他粉碎机,物料被压缩空气引射进入粉碎室,7—10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流,物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速,并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离,较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带人粉碎室,重复粉碎过程。粉碎程度与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多,所获得粉碎物的粒度越大。 气流粉碎机的粉碎有以下特点:①可进行粒度要求为3~20μm超微粉碎,因而具有“微粉机”之称;②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳—汤姆逊冷却效应,故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎;③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理,可用于无菌粉末的粉碎;④和其他粉碎机相比粉碎费用高,但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。 4.2.1.3筛分 筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群。对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。 如颗粒剂、散剂等制剂在混合、制粒、压片等单元操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。 ☆筛分设备简介 4.2.1.4混合熟悉内容 (1)混合把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的,是保证制剂产品质量的重要措施之一。固体的混合不同于互溶液体的混合,是以固体粒子作为分散单元,因此在实际混合过程中完全混合几乎办不到。为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布,尽量减小各成分的粒度,常以微细粉体作为混合的主要对象。 (2)混合度的表示方法混合度是表示物料混合均匀程度的指标。固体间的混合只能达到宏观的均匀性,因此常常以统计分析的混合限度作为完全混合状态的基

川大-教学大纲-人卫-第5版

《药物化学》教学大纲 ※药学本科药物化学课教学大纲 ※药物有机化学实验教学大纲 ※四川大学华西药学院药物化学课教学进度表 药学本科药物化学课教学大纲 (2003年12月修订) 药物化学是一门用现代科学方法研究化学药物的化学结构、制备原理、理化性质、体内代谢、构效关系、生物活性以及发展新药的科学,是药学专业的一门专业基础课。 1、教学任务: 1、常用药物的通用名、化学命名、化学结构、合成方法、理化性质和用途。重要药物类型的构效关系。 2、为药物的贮存、制剂、分析和管理提供相应的化学基础。 3、重要药物在体内发生的与代谢有关的化学变化及与生物活性的关系。为合理使用化学药物提供理论基础。 4、各类药物的发展、结构类型和最新进展。 5、新药研究的基本方法和近代新药发展方向。 2、使用教材: 郑虎《药物化学》第五版北京:人民卫生出版社2003年 3、对学生的具体要求: 第一章绪论 1、了解药物化学的起源与发展及我国药物化学的现状,熟悉药物化学学科的研究内容和发展方向。了解药物化学课的学习内容。 2、熟悉中国药品通用名称及化学名的命名规则;了解商品名的作用及命名要求。 第二章中枢神经系统药物 1、熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥类药物的构效关系。 2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、普罗加比的结构和用途。 3、熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。 4、熟悉抗抑郁药的结构类型和作用机制。掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用

人卫第5版药剂学讲义1 (13)

9药物溶液的形成理论 9.1 药用溶剂的种类及性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,以溶液状态使用的制剂有很多。另外还有高分子溶液。 9.1.1 药用溶剂的种类 (1)水没有特指时是指蒸馏水 (2)非水溶剂 醇与多元醇类乙醇(没有特指时是指95%乙醇) 其他简要讲述. 9.1.2药用溶剂的性质 (1)介电常数 溶剂的介电常数(dielectricconstant)表示将相反电荷在溶液中分开的能力,反映溶剂分子的极性大小。 溶剂的介电常数大极性大, 溶剂的介电常数小极性小 (2)溶解度参数 溶解度参数(solubil计y parameter)是表示同种分子间的内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大,极性越大。 9.2 药物的溶解度与溶出速度 药物的溶解度直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。 9.2.1药物的溶解度 (1)药物溶解度的表示方法 溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。 溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或lOOg溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。 《中国药典》关于药物溶解度有七种提法:极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。 课后作业:查《中国药典》,弄清这些概念所指 (2)溶解度的测定方法:自习。 (3)▲影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 ①药物溶解度与分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。 “相似相溶”:药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小;反之,则溶解度大。 ②溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强,以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。 离子的水合数目随离子半径增大而降低,这是由于半径增加,离子场减弱,

人卫第5版药剂学讲义1 (8)

5 胶囊剂 5.1胶囊剂 5.1.1概述 5.1.1.1胶囊剂的概念和特点 胶囊剂系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。 上述硬质胶囊壳或软质胶囊壳的材料(以下简称囊材)都由明胶、甘油、水以及其他的药用材料组成,但各成分的比例不尽相同,制备方法也不同。 胶囊剂具有如下一些特点: ①能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性; ②药物在体内的起效快:高于丸剂、片剂等剂型; ③液态药物的固体剂型化; ④可延缓药物的释放和定位释药。 不宜制成胶囊剂:水或稀乙醇溶液,易风干的药物,易溶性的刺激性药物。 5.1.1.2胶囊剂的分类 (1)硬胶囊剂将一定量的药物及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒,填装于空心硬胶囊中而制成。 (2)软胶囊剂将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当液体辅料中,再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。 5.1.2硬胶囊剂的制备 5.1.2.1空胶囊的制备 (1)空胶囊的组成:△ 囊材明胶 增塑剂甘油、山梨醇、CMC—Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等 增稠剂琼脂 遮光剂二氧化钛(2%一3%) 着色剂液体药剂已述 防腐剂尼泊金 (2)空胶囊制备工艺 (3) 空胶囊规格:常用0~5号,随着号数由小到大,容积由大到小。 5.1.2.2填充物料的制备、填充与封口 (1)物料的处理与填充: 药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求,即可直接填充; 加稀释剂、润滑剂等填充。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀

粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免 分层。 加人辅料制成颗粒后进行填充。 (2)胶囊套合、封口:常用明胶20%、水40%、乙醇40%的混合液等。5.1.3软胶囊剂的制备 5.1.3.1滴制法:由具双层滴头的滴丸机完成。囊材与药液分别在双层滴头的外层与内层以不同速度流出,使定量的胶液将定量的药液包裹后,滴人与胶液不相混溶的冷却液中(液状石蜡、煤油等),由于表面张力作用使之形成球形,并逐渐冷却、凝固成软胶囊,如常见的鱼肝油胶丸等。滴制时,胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量,应通过实验考查筛选适宜的工艺条件。 5.1.3.2压制法:将胶液制成厚薄均匀的胶片,再将药液置于两个胶片之间,用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。目前生产上主要采用旋转模压法。 5.1.4肠溶胶囊的制备 (1)明胶与甲醛作用生成甲醛明胶,使明胶无游离氨基存在,失去与酸结合能力,只能在肠液中溶解。但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大,使其肠溶性极不稳定。 (2)在明胶壳表面包被肠溶衣料,如用PVP作底衣层,然后用蜂蜡等作外层包衣,也可用丙烯酸Ⅱ号、CAP等包衣,其肠溶性较为稳定。 5.2 滴丸剂和膜剂 5.2.1 滴丸剂 5.2.1.1 滴丸剂特点 滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中,收缩冷凝而制成的小丸状制剂。 特点:①设备简单、操作方便、利于劳动保护,工艺周期每、生产率高; ②工艺条件易于控制,质量稳定,剂量准确,受热时间短,易氧化及具挥发性的药物溶于基质后,可增加其稳定性: ③基质容纳液态药物的量大,故可使液态药物固形化,如芸香油滴丸含油可达83.5%: ④用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。 5.2.1.2常用基质 (1) 水溶性基质常用的有PEG类,如PEG6000、PEG4000,肥皂类,硬脂酸

药剂学实验教案——滴眼剂的制备(人卫版)(中职教育).doc

参观药厂注射剂车间 一、参观目的 1.通过参观调查,了解药厂输液剂生产设备、规模、管理制度等。 2.进一步熟悉输液生产的GMP耍求。 3.了解输液生产的品种、生产工艺流程和主要设备。 二、参观内容 1 •首先听取药厂负责人介绍药厂概况、生产规模、输液剂生产品种等情况。 2•分组参观生产、质检等部门,了解生产管理、质量管理的各项制度,并随时询问有关问题。 3•返校后写一份参观调查报告。i田i出所参观注射剂车间结构示意图,写出所参观车间的安甑剂与输液剂生产的工艺流程。 实验23滴眼剂的制备 一、实验目的 1 •熟悉净化工作台的使用。 2.掌握一般滴眼剂的制备方法。 二、实验指导 滴眼剂系指一种或多种药物制成供滴眼用的水性、汕性澄明溶液、混悬液或乳剂,也包括眼内注射溶液。滴眼剂一般应在无菌环境下配制,眼部冇无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限:用于外科手术、供角膜穿通伤用的滴眼剂及眼内注射溶液耍求无菌、冃不得加抑菌剂与抗氧剂,需采用单剂量包装;一般滴眼剂要求无致病菌,尤其不得冇铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌,可加入抑菌剂 三、实验内容 1 •眼药管、帽、套的处理。 2.氯霉索滴眼剂的制备 [处方]

氯霉素0.25g 硼酸 1. 9g 硼砂 硫柳汞 灭菌蒸帼水全量0. 038g 0. 004g 9. 0g 100ml 取灭菌蒸馄水约90ml,加热至沸,加入硼酸,硼砂使溶待冷至约40°C,加 入氯霉索,硫柳汞搅拌使溶,加灭菌馄水至100ml,精滤,检查澄明度合格后,无菌分装。 [附注] (1)氯霉索易水解,但其水溶液在弱酸性时较稳定,本品选用硼酸缓冲液来 调整PH值。 (2)氯霉索滴眼剂在贮藏过程中,效价常逐渐降低,故配液时适当提高投料 量,使在有效贮藏期间,效价能保持在规定含量以内。 [思考题] (1)处方中的硼砂和硼酸起什么作用?试计算此处方是否与泪液等渗? (2)滴眼剂中选用抑菌时应考虑哪些原则?本处方中的硫柳汞口J改用何种抑菌剂?使用何浓度? 2.硫酸锌滴眼剂的制备 [处方] 硫酸锌0.5g 硼酸0.88g 甘油 1.32g 灭菌蒸饴水适量 全量100ml [制法] 在避菌操作栢中,一切按耍求准备,将硼酸溶于灭菌蒸馅水中,加入硫酸锌溶解后,加入甘油及蒸馄水至全量,过滤澄明后,无菌分装。 [附注]

药剂学-人卫版-考试试题汇编

一、判断是非题(用○或×表示) 1.甘油具有防腐作用的质量分数是10%。() 2.苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果较好,苯甲酸钠在碱性溶液中防腐作用好。()3.均相液体制剂均应是澄明溶液。() 4.能增加难溶性药物溶解度的物质称为表面活性剂。() 5.液体制剂是指药物溶解在适宜的介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。() 6.矫味剂是指天然或合成的甜味剂,加入制剂中以改善制剂口感。()7.尼泊金类防腐剂的抑菌作用随其烷基碳数增加而增加,但溶解度则减小。()8. 对于质重、硬度大的药物和中药制剂,在粉碎时可采用“水飞法”。()9.制备复方硫磺洗剂时,除使用甘油作为润湿剂使硫磺在水中能均匀分散外,还可加入聚山梨酯或软肥皂做润湿剂使成品质量更佳。() 10.沉降溶剂比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。() 【答案】 1.×2.×3.○4.×5.×6.×7.○8.○9.×10.○ 二、单项选择题 1.关于液体制剂的质量要求,以下不正确的是() A.液体制剂应是澄明溶液B.非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀 C.口服液体制剂外观良好,口感适宜D.贮藏和使用过程中不应发生霉变E.外用液体制剂无刺激性

【答案】 A 2.下列不属于均相分散体系的是() A.糖浆剂B.非水性高分子溶液剂C.O/W型乳剂D.胶浆剂E.酊剂【答案】 C 3.醑剂中药物浓度一般为() A.5%~10%B.20%~30%C.30%~40%D.40%~50%E.60%~90% 【答案】 A 4.高分子溶液剂加人大量电解质可导致() A.高分子化合物分解B.产生凝胶C.盐析D.胶体带电,稳定性增加E.使胶体具有触变性 【答案】 C 5.亲水胶体溶液中加入一定量的乙醇可出现沉淀,这是因为() A.溶媒浓度改变析出沉淀B.盐桥作用析出沉淀C.质量电荷改变析出沉淀D.胶体水化膜被破坏析出沉淀E.电荷中和凝结成沉淀 【答案】 D 6.延缓混悬微粒沉降速度的最有效措施是()

(精)中药药剂学实验讲义(精简版)

中药药剂学实验讲义(精简版) 目录 课程须知 (1) 实验一煎膏剂的制备 (3) 实验二糖浆剂的制备 (4) 实验三液体药剂的制备 (5) 实验四注射液的制备 (7) 实验五软膏剂的制备 (8) 实验六栓剂的制备 (10) 实验七颗粒剂的制备 (11) 实验八滴丸剂的制备 (12) 实验九蜜丸的制备 (13) 实验十散剂的制备 (14) 实验十一片剂的制备及质量检查 (15) 实验十三膜剂的制备 (18) 实验十四包合物的制备及验证 (19) 实验十五中药制剂的剂型设计与处方优选 (20)

课程须知 1.依据中药学院2014 版中药学专业培养计划及教学进程表,中药药剂学实验单独设课,独立考核。 2.中药药剂学实验为2 人一组,每组人员及实验台位固定后不可随意变动。 3.除另有约定之外,上午实验课自10 点开始,下午实验课自14 点开始。 4.要求学生身穿白色实验服,仪表严谨,携带实验预习报告,经检查合格后才可进入实验室。 5.午餐及晚餐时间,各实验台至少留一人值守,用餐同学离开实验室须签离,再回到实验室须签到,用餐时间原则上不超过半小时,不得将食品带入实验室。 6.实验过程中损坏仪器应及时报告,并按学校有关规定处理,对于隐瞒不报的同学一经发现,将给与相应处分。 7.实验过程中应遵守实验室纪律规范,不得迟到、早退、换组、大声喧哗,不得玩手机、看报纸、闲聊,不得做与本课程无关的事,暂时离开实验室须向实验老师请假,不能出勤须提交书面请假条。 8.实验过程中应遵守实验室安全规范,实验操作应符合标准操作规程,对于不规范操作并且拒不改正或严重 干扰实验教学的同学,实验老师有权暂停其实验课。 9.每组同学实验结束后做所在实验台的卫生,药材渣勿入水槽,经实验管理员检查合格后方可离开实验室。 10.每次实验结束后,由一组同学做实验公共卫生,包括整理擦洗边台、实剂架、水槽、公共实验仪器,清理实验垃圾、扫地、拖地等,经实验管理员检查合格后,签字确认之后方可离开实验室。 11.每次实验之后的实验制剂不可自行处理,按实验老师的要求统一回收或无害处理,严禁私自带出实验室,一经查实取消实验成绩,并按校规追则。 12.每次实验前应撰写预习报告,实验结束后应完成实验报告,预习报告和实验报告以剂型为单位撰写,如果一次实验做多个剂型,需分别撰写报告,按时提交报告。 13.实验课结束后,自行将全部实验报告汇总,扫描或拍照,转成PDF 版,于期末考试前按约定时间提交,逾期未交者取消期末考试资格。 14.应使用专用的实验记录纸撰写实验报告,蓝色布纹纸封皮和封底,顶部装订,正文内容之上的标题栏中,除“分数”和“批改教师签字”两项不填外,其他项都应填写完整(特别是应注明实验时间)。 15.实验成绩以100 分计,其中平时成绩占60%,实验考试成绩占40%。实验平时成绩由实验自主学习、预习、操作、报告四部分的分数组成,实验考试内容详见综合设计性实验《中药制剂的剂型设计与处方优选》。

药剂学实验讲义(2012)

药剂学实验 中国海洋大学医药学院2011年3月

前言 药剂学是研究药物制剂的处方设计、基本理论、质量控制、制备工艺和合理使用等内容的一门综合性应用技术科学。药剂学实验是药剂学课程的重要组成部分。它是通过实验的方法,使学生加深理解和巩固在药剂学课堂中所学的理论知识,并掌握药剂学实验的基本技能,进一步培养学生严谨的科学作风。本教材安排了传统剂型的制备、普通制剂技术的训练、物理药剂学基本知识的应用以及处方中药物稳定性考察和基本参数的测定等内容。 通过实验,使学生掌握药剂学中各种基本剂型的制备方法,以及影响这些剂型中药物质量和稳定性的因素及考察方法、测定方法,为学生将来进一步从事药物制剂方面的生产、工艺改进、研究与开发工作打下实践基础。 本教材是以人民卫生出版社出版的普通高等教育“十五”国家级规划教材《药剂学》第5版为理论课教材内容为指导,参考国内知名医药院校药剂学实验课程的部分内容,谨表谢意。 本教材适用于药学专业学生的药剂实验教学。 限于编者水平有限,时间仓促,书中错误及不足之处在所难免,敬请读者批评指正。 2011年3月

目录 实验一混悬剂的制备及稳定剂的选择方法 (1) 实验二乳剂的制备与评价 (5) 实验三片剂的制备 (7) 实验四片剂的质量检查与评价 (10) 实验五胶囊剂的制备 (12) 实验六片剂溶出度检查 (14) 实验七栓剂的制备 (16) 实验八软膏剂的制备 (19) 实验九缓释胶囊的制备及释放度的测定 (21) 实验十纳米粒的制备 (23) 实验十一脂质体的制备 (25) 参考书籍 (27)

实验一 混悬剂的制备及稳定剂的选择方法 一、实验目的 1. 掌握混悬剂的一般制备方法; 2. 熟悉沉降容积比的概念并熟悉测定方法; 3. 了解根据药物的性质选用适宜的稳定剂,用以制备稳定混悬剂的方法。 二、实验指导 混悬剂(又称混悬液,悬浊液)系指难溶性固体药物以微粒(>0。5µm)形式分散在液体分散介质中形成的分散体系。一个优良的混悬剂应具备下列特征:其药物微粒细小,粒径分布范围小,在液体分散介质中能均匀分散,微粒沉降速度慢,沉降微粒不结块,沉降物再分散性好。 混悬剂的沉降速度与多种因素有关,可用Stoke 定律表示: V = 式中V-沉降速度,r-粒子半径,ρ1-粒子密度,ρ2-介质密度,η-混悬剂的黏度,g -重力加速度。 混悬剂微粒的沉降速度与微粒半径,混悬剂黏度的关系最大。通常用减小微粒半径,并加入助悬剂如天然高分子化合物,半合成纤维素衍生物等,以增加介质黏度来降低微粒的沉降速度。 混悬剂中微粒分散度高,具有较大的表面自由能,故体系属于热力学不稳定系统。微粒有聚集的趋势,可加入表面活性剂等用以降低固液之间介面张力,使体系稳定。表面活性剂又可作润湿剂,改善疏水性药物的润湿性。从而克服疏水微粒(质轻)因吸附空气而造成上浮现象。 向混悬液中加入絮凝剂,使微粒的ζ电位降低至一定值,微粒间发生絮凝,形成网状疏松的聚集体。其特点是沉降速度快,沉降物体积大,沉降物易再分散,其物理稳定性好,此种混悬剂称絮凝混悬剂。向混悬剂中加入反絮凝剂,使其ζ电位增大,减少微粒之间的聚集,沉降速度慢,沉降物体积小,沉降物结块,不宜再分散,其物理稳定性差,此种混悬剂称反絮凝混悬剂。但这种混悬剂由于微粒小,混悬液流动性好,易于倾倒,是适合于在短时间内应用的混悬剂。 混悬剂的配制方法有分散法和凝聚法。 分散法:将固体药物粉碎成微粒,再根据主药性质混悬于分散介质中,加入适宜的稳定剂。亲水性药物先干研至一定细度,再加液研磨(通常一份固体药物,加0。4-0。6份液体为宜);疏水性药物则先用润湿剂或高分子溶液研磨,使药物颗粒润湿,最后加分散介质稀2r 2(ρ1—ρ2)g 9η

药剂学复习重点归纳-人卫版

药剂学复习重点归纳-人卫版LT

在水溶液中不是解离状态故称之。 1.结构组成:①亲水基团 (甘油、聚乙二醇、山梨醇);②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基); ③酯键、醚健。 2.性质:毒性,溶血作用较小,化学上不解离,不易受电解质,pH值的影响;能与大多数药物配伍,应用广泛(外用、内服、注射)。 3.常用品种 ①脂肪酸甘油酯主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性质:不溶于水,在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。 应用:HLB3~4,表面活性弱,主要用作W/O型辅助乳化剂。 ②蔗糖脂肪酸酯:简称蔗糖酯 性质:溶于丙二醇、乙醇,但不溶于水和油;在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。 应用:HLB5~13,表面活性弱,主要用作O/W型乳化剂、分散剂。 ③脂肪酸山梨坦:司盘类[Spans] 应用:HLB1.8~3.8,因其亲油性较强,一般用作水/油乳剂的乳化剂。用于搽剂,软膏,亦可作为乳剂的辅助乳化剂。 ④聚山梨酯(polysorbate):吐温[Tweens] 应用:亲水性大大增加,为水溶性表面活性剂,用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。 ⑤聚氧乙烯脂肪酸酯:卖泽类[Myrj] 应用:具有较强水溶性,乳化能力强,作增溶剂和油/水型乳化剂。常用的有polyoxyl 40 stearate(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。 ⑥聚氧乙烯脂肪醇醚苄泽类(Brij)西土马哥平加 ⑦聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 性质:为淡黄色液体或固体;分子量1000~14000;HBL0.5~30;随聚氧丙烯比例增加,则亲油性增强;随聚氧乙烯比例增加,则亲水性增强;具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能,但增溶能力较弱。特点:对皮肤无刺激和过敏性,对粘膜刺激性很大,毒性中较小,Poloxamer118 (pluronic68)可作为o/w 型乳化剂,是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一,用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。 表面活性剂的生物学性质1.毒性 2.刺激性3.使蛋白质变性4.增进或降低药物的吸收 表面活性剂基本性质 1.表面活性剂的胶束:表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。 CMC的测定(1)表面张力法(2)电导法(3)染料法(4)光散射法 2.亲水亲油平衡值(HLB值)表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力 表面活性剂应用 1.增溶剂 增溶:是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。 机理:被增溶的药物以不同形式与胶束(胶团)相结合 影响增溶的因素:a增溶剂的性质; b增溶质(药物)的性质 c溶液的性质(电解质,pH等); d增溶剂(表面活性剂)的用量 e加入顺序 2.起泡剂和消泡剂 3.去污剂 4.消毒剂或杀菌剂 krafft点十二烷基硫酸钠(SDS)等离子型表面活性剂在水中的溶解度随着温度的变化而变化。当温度升高至某一点时,表面活性剂的溶解度急剧升高,该温度称为krafft点。

相关主题