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艾曲波帕:一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗

艾曲波帕:一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗
艾曲波帕:一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗

艾曲波帕:一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗

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摘要:

背景:特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种比较少见的后天免疫性疾病,其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加,从而降低血小板数量和增加出血的风险。免疫调节剂已经被使用于治疗;然而,最近开发出一类新型血小板生成素类似物。艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者,而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。

目的:这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学,药动学性质,有效性,和耐受性,并评价这种药物被批准的以及研究性用途。

方法:临床试验科克伦中心注册的搜索和https://www.sodocs.net/doc/138147205.html,使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外,还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的,并被收录于在PubMed文献服务检索系统和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。

结果:共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外,因为其不是用英文发表的。Ⅲ期临床试验,114例ITP患者,随机分为两组2:1,分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂,给药后43天,艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59%比16%,比值比[OR]为9.61;95%CI,3.31-27.86; P< 0.0001)。第八天,艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的

2倍,而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。另一个III 期临床试验,评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。艾曲波帕组响应(定义为50-400×109血小板数/ L)的几率,比安慰剂组高8倍(95%CI:3.59-18.73; P<0.0001)。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响,而恶心和呕吐则是最常见的。艾曲波帕对于感染丙型肝炎,化疗,急性白血病和骨髓增生异常,引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。

结论:艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板数量,具有良好的耐受性和有效性。(Clin Ther. 2011;33:1560–1576) ? 2011 Elsevier HS Journals, Inc. All rights reserved.

关键词:艾曲波帕 ITP

引言:

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病,其特点是由于针对巨核细胞前体或血小板的自身抗体的形成,血小板生成降低或对血小板破坏增加,这将导致血小板数量降低和出血增加的风险。ITP的发病率大约为

9.5%每10万人每年,其中约一半以上发生在儿童。ITP可被分为原发性、其它潜在疾病的继发性,也可被分为急性(3个月),持续性(3-12个月)和慢性(12

个月)。成人ITP患者通常具有起病隐袭,有一个长期的过程,而儿童ITP患者具有典型的突发性,通常伴随着急性感染性疾病,短暂的,且至少70%的儿童能够自发消退。虽然无任何明显起因的外周血小板数<100×109/ L即可使得到确诊,但是ITP患者通常不需要治疗,除非其血小板数低于30至50×109/ L2,8或由于手术或分娩出血风险增加。

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传统的免疫调节剂,如糖皮质激素和免疫球蛋(IVIG)仍然是初诊患者初始治疗的中流砥柱,因为其能够快速起效且具有90%的和高响应。8 不过该响应通常是短暂的,对于泼尼松的治疗,只有10%至15%的成年患者具有持续缓解(6个月)。糖皮质激素长期使用引起的并发症,往往抵消它们的治疗好处。短暂疗效伴随的毒副反应,也限制了IVIG的长期使用。单克隆抗体利妥昔单抗,联合使用地塞米松,是一种新兴的治疗成人ITP的一线疗法。最新完成的临床试验,比较地塞米松联用利妥昔单抗和单独使用地塞米松,对于联用治疗初治患者表现出持续响应(63%对36%,P=0.004),且在严重的毒性反应无明显差异。10地塞米松联用利妥昔单抗,对于大多数地塞米松难治的患者也是一种有效的补救治疗。脾切除术是ITP的有效疗法,但带有手术风险且有长期感染并发症,通常作为利妥昔单抗无效的患者的保留治疗。8作为一种选择,为实现持续的安全的血小板水平,细胞毒性剂如硫唑嘌呤,环磷酰胺,霉酚酸酯和氨苯砜可以被长期使用。虽然响应同样很高,这些药物一般需要几个星期到几个月诱发响应,响应者可能几个月或者几年后才需要再次治疗,但是严重的毒副反应使它们不适合用于一些患者。

增强血小板形成的药物提供了另一种ITP的治疗方法。生理学上,血小板的生成和成熟由血小板生成素(TPO)调节。TPO在肝脏中合成,其促进巨核细胞谱系中造血细胞的活性和生长,进而增加了血小板数量和作用。由于自身抗体对ITP的响应降低了巨核细胞前体的扩散,并引起巨核细胞凋亡,模拟TPO作用的药物的开发似乎是一个合理方法。于20世纪90年代初开发的第一代血小板生成生长因子,无论是糖基化(生成素)或聚乙二醇化(PEG-发育因子),其都是与TPO具有相同或截短的氨基酸结构的重组蛋白质,以延长血浆半衰期。对于这种单剂量胃肠外给药的重组蛋白,ITP患者与那些正在接受化疗的病人在给药5天后,血小板数产生剂量依赖性显着上升。不幸的是,在这些令人鼓舞的结果之后进行的一个更大的安全性研究中,接受PEG-发育因子的535名健康志愿者中的13名

出现了血小板减少,由于其自身抗体产生的抗重组蛋白作用,而组蛋白与内源性TPO存在着交叉反应。虽然rhTPO尚未有这样的问题,但是所有重组TPOs 的开发停止于1998年。

尽管第一代重组TPOs失败,但其早期疗效试验得到的令人鼓舞的结果,推动了对免疫原性血小板生成生长因子的探寻。所有第二代的TPO类似物一般可分为3类:TPO肽类似物,TPO的非肽类似物,和TPO抗体类似物。迄今为止,这些药物中只有2个已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准,即罗米司亭和艾曲波帕;它们分别于2008年的8月和11月上市销售。这两种药物均可用于,那些糖皮质激素或免疫球蛋白初始治疗无效的慢性ITP患者。这些药物处方目前整

通过受FDA限制分配制度和风险评估和减灾战(REMS)的控制,来追踪其长期安全性。罗米司亭和艾曲波帕被称为TPO类似物或TPO受体激动剂,其通过

JAK-STAT信号转导途径结合并且激活 TPO受体。罗米司亭可作为每周皮下注射,其是由一个肽结构域组成的一个“肽体”,结合到TPO受体的相同的区域作为内源性TPO的和抗体Fc结构域延长血浆消除半衰期。内源性TPO序列同源性的缺少,能规避交叉反应的问题,如有免疫反应引起的话。艾曲波帕是小分子非肽类TPO类似物,其结合到TPO受体在内源性或重组TPOs不同区域。

本文的目的是探讨艾曲波帕的临床药理学,药物相互作用,临床疗效,以及毒性反应。

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方法

临床试验科克伦中心注册的搜索和https://www.sodocs.net/doc/138147205.html,使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外,还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的,并被收录于在PubMed文献服务检索系统和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外,因为其不是用英文发表的。

生物化学

艾曲波帕被配制成艾曲波帕乙醇胺盐,用分子式C

25H

22

N

4

O

4

·2(C

2

H

7

NO)表示,

其分子量为564.65。艾曲波帕化学名称是3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯甲酸-2-氨基乙醇(1:2)。它在pH7.4的水溶液中几乎不溶,微溶于水。艾曲波帕的化学结构如图1所示。

临床药理

作用机制

艾曲波帕是一种小分子化合物,其是由一个亲油端,一个疏水端和一个金属螯合中心组成的biphenylhydrazone类化合物。它通过缔合金属离子(Zn2+)和受体在近膜和跨膜该的部分的特定氨基酸结构域,激活TPO受体。艾曲波帕与受体结合,激活了胞质的中酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)2和酪氨酸激酶2,这反过来也激活了信号转导和转录激活因子5(STAT)5,磷酸肌醇- 3-激酶和Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),最终导致巨核细胞的增殖并分化成血小板(图2)。类似TPO,艾曲波帕还赋予巨核细胞抗凋亡的能力,而这也已经被降低的胱天蛋白酶裂解活性已经证实了。它只是针对TPO受体,而对也由JAK / STAT通路激活的表达造血生长因子受体的其它细胞,其不产生活性。与和内源性TPO竞争性与受体结合的重组TPO和罗米司亭不同,艾曲波帕结合跨膜结构域与内源的结合位点相距甚远,在该细胞系试验中其促使了rhTPO增殖和抗凋亡已经证实了这点。艾曲波帕独特之处在于它只对人类和黑猩猩受体产生活性,而对大鼠,小鼠,雪貂和食蟹猴TPO受体不产生活性。该种属特异性,主要是由TPO受体的跨膜结构域的单个氨基酸差异造成的。

血小板活化,聚集,脱颗粒,黏附是血小板功能的核心。尽管艾曲波帕增加了体外和体内血小板数,但是相比于重组TPOs它对血小板功能的影响并不大。已知的是rhTPO能使大范围血小板致敏,是因为其对受体结合产生的刺激和JAK/STAT和血小板激活所必需的PI3K/ Akt信号转导通路启动产生了响应。Erhardt等人体外研究表明,艾曲波帕诱导STAT3和5的磷酸化但不磷酸化Akt,而rhTPO诱导STAT11,3和5,以及Akt更强磷酸化。预处理含艾曲波帕的富血小板血浆,没有增强血小板聚集响应腺苷二磷酸或胶原蛋白。这些研究结果与早期的受体结合研究是一致的,提出了TPO非肽类激动剂一个独特的结合位点及受体激活的不同的机制。目前尚不清楚艾曲波帕缺少血小板激活和凝集,与重组TPOs相比是否导致低功效或更低的血栓栓塞的风险。

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图2 艾曲波帕诱导血小板生成增多。艾曲波帕与血小板生成素(TPO)受体的跨膜结构域结合,激活胞质酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)2,后续信号转导以及激活剂(STAT)5,磷脂酰肌醇-3-激酶和Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。该级联激活导致基因表达的改变,从而增加血小板生成。

药代动力学

艾曲波帕75毫克单剂量口服给药,健康志愿者血药浓度在2?6h内达峰,空腹时生物利用度至少有52%。吸收主要受同时服用含多价阳离子抗酸剂的影响。艾曲波帕与血浆蛋白具有高度的结合(99%),表观分布容积在中央室为8.76 L,在外周室为11.3 L。艾曲波帕在血细胞中的药物浓度约为血浆药物浓度的50%到79%,基于放射性标记实验。艾曲波帕主要由肝代谢,通过CYP1A2

和CYP2C8氧化其次是经由UGT1A1和UGT1A3通路葡萄糖醛酸化。现在并不清楚改该代谢物的活性。在80%的代谢药物中,59%由粪便31%由尿液排出体外。

其余20%量未代谢的药物在粪便消除,而尿液中没有检测到未代谢的药物。健康受试者血浆消除半衰期大约为21至32小时,而ITP患者大约为26至35小时。ITP患者表观清除率约为0.668L/h。

药效学

两个已被报道的一期试验研究了,多次单天艾曲波帕口服给药的药效(PD)反应。在包括73健康男性志愿者的研究中,按5-,10-,25-,30-,50-,或75-毫克不断上升的剂量每天给药一次,共10天。结果显示剂量依赖性并与响应呈线性关系,这在30毫克剂量十分明显。30-毫克剂量组9个受试者中的6个,50-毫克和75-毫克剂量组全部9个受试者,血小板数高于基线水平的20%以上的。血小板数量在5天开始上涨,在15天达峰值,并在最后一次给药后12天返回到基线水平。没有证据表明会发生血小板减少的停药反弹。同样,Matthys等人在33名健康志愿者中研究了量效关系,这些志愿者接收连续5天艾曲波帕超治疗剂量(100,150,和200毫克,每天一次)给药。血小板数量在第14天达峰,并在第28天(最后一次剂量13天后)恢复到基线水平,基线水平血小板数最大变化增加了剂量依赖性。在这两个研究中观察到的效果,与日益泛滥的巨核祖细胞分化建议机制是一致的。研究还表明,艾曲波帕给药没有影响血小板功能,血小板功能由血小板聚集测定,与从早期的体外研究结果一致。

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基于七室(3个药代动力学[PK]区室和4个药效学区室)模型5个临床试验数据的计算机模拟,Gibiansky等发现艾曲波帕血浆浓度和血小板前体生产速率之间呈线性相关。每增加1-克/毫升稳态血药浓度,使健康志愿者增加32.3%血小板前体产量,而ITP患者增加57.9%。模拟50毫克每日剂量方案显示达PD 稳态的时间为约3周,而2周达90%稳态效应。在稳态,预期12.5,25,50,75毫克剂量的艾曲波帕,增加血小板数分别为基线水平的73%,120%,220%和320%。在三期试验推荐剂量(50毫克),预期稳态时31%的患者血小板数达到50~200×109/ L,51%的人会保持低于50×109/ L,而18%的人会超过200×109 / L。预测的的量效关系,响应率分别与此前I期和III期临床的结果是一致的。特殊人群药代动力学和药效学

两个最近公布的从3个I期,一个II期,1 III期临床试验数据总结人口模型研究,预测受种族,性别,年龄,ITP状况,皮质类固醇使用影响,PK和PD的响应。Gibiansky等指出对于表观清除率,东亚人比其他种族低33%,服用糖皮质激素患者比其他患者低26%,女性比男性低19%,健康受试者比ITP 患者高17%,比那些接受剂量≤20毫克高68%。类似的,海耶斯等人指出艾曲波帕系统暴露量,东亚ITP患者比非亚洲ITP患者高87%,女性比男性高50%,服用皮质类固醇患者比其他患者高35%。在这些特殊人群更高的药物血浆浓度,将导致更加突出的血小板反应。一个可能的解释为东亚人口增加的艾曲波帕血浆暴露量是由于艾曲波帕的代谢酶,如CYP1A2和UGT1A1的药物遗传多态性。Lim 等指出在亚洲族群检测到频率更高的CYP1A2基因多态性。其他指出东方人具高单倍型与功能降低UGT1A1发病,增加亚洲人的新生儿高胆红素血症和伊立替康引起的白细胞减少风险。同样地,这些功能下降的变异基因也可对这个族群较慢的新陈代谢,以及增加的艾曲波帕接触做出一部分解释。

在报告感染丙型肝炎病毒(HCV)患者具更高的血药浓度后,多中心临床研究考察了肝,肾功能损害对艾曲波帕PK影响。33个肝功能损害受试者91%均为男性,而肾功能不全受试者则有一个平等的性别分布(n=29)。所有受试者均25毫克艾曲波帕单剂量口服给药,药物用于治疗慢性疾病已被允许。结果发现,轻度(child-Pugh评分5-6),中度(7-9),或重度(>9)肝损伤患者AUC

0→∞平均增加41%,93%和80%,而患有轻度(CrCl50-80毫升/分钟),中度(30-49毫升/分钟),或重度(<30毫升/分钟)肾功能障碍的患者则比健康受试者平均下降32%,36%,60%。肝病患者增加的艾曲波帕暴露量,可能是由于肝脏代谢的减少。肝合成血浆白蛋白的减少可能会增加游离艾曲波帕浓度,进一步增加了药物毒性风险。这样,剂量减少为肝脏受损的患者理性治疗的需要。与此相反,在肾脏疾病患者艾曲波帕血浆暴露量降低则是蛋白质驱替机理,尿毒症条件下酸性药物艾曲波帕从血浆蛋白结合位点被置换。在这种情况下,不管下降的总血浆水平游离药物浓度不会有任何改变,所以并没有调整剂量的必要。然而,人们应该小心选择这些特殊患者初始治疗剂量,因为有高PK变异及两者之间艾曲波帕暴露量的重叠,其用途通过伴随用药和小样本分层进一步复杂化。

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鉴于这些研究结果,起始剂量50毫克每天1次被推荐用于所有成年患者除东亚血统及那些有中度至重度肝损害(Child-Pugh评分7),每天对他们来说建议25毫克一次。模型拟合还支持双周剂量调整时间表,朝目标血小板水平滴定艾曲波帕剂量。

药物相互作用

食物和抗酸剂对艾曲波帕吸收的影响

总结了两个单剂量,开放标记,随机序列,艾曲波帕-食品和艾曲波帕-抗酸剂相互作用的交叉研究。在一个研究中,对18名食用高脂肪高钙早餐健康男性

受试者给予50毫克艾曲波帕,AUC

0→∞

降低到59%(几何均值比[GMR]=0.41; 90%CI,0.36-0.46),Cmax降低到65%(GMR=0.35;90%CI,0.30-0.41)。在整个

治疗t

1/2和t

max

并没有任何不同。在另一项研究中,有26个受试者(14男,12

女),艾曲波帕在高脂肪,低钙膳食1小时前或者食后立即给药,AUC

0→∞

和Cmax 没有显著改变。因此,是钙而不是脂肪含量影响艾曲波帕的生物利用度。当与含有氢氧化铝(1524mg)和碳酸镁(1425mg)的30mL液体联合用药时,艾曲波帕

AUC

0→∞和的的C

max

降到70%以下(GMR=0.30;90%CI,AUC

0→∞

为0.24-0.36,C

max

为0.24-0.38)。艾曲波帕同时合并抗酸剂给药的吸收与其biphenylhydrazone 结构一致,其会与多价阳离子如锌,铜,钙和镁螯合。这样,艾曲波帕给药应与食物一致,含钙丰富的食物或含多价阳离子如铁,钙,铝,镁,硒和锌其他药物和补品相隔至少4小时给药。

艾曲波帕一种酶诱导剂或抑制剂

艾曲波帕是有机阴离子转运体OATP1B1的抑制剂。在健康志愿者的一项临床

研究,多次服用每日剂量艾曲波帕会增加血浆瑞舒伐他汀AUC

0→∞到55%C

max

103%。当与艾曲波帕共同给药时,推荐减少瑞舒伐他汀剂量到50%。其他OATP1B1底物如甲状腺素,阿托伐他汀,辛伐他汀,缬沙坦或甲氨蝶呤,也同样需要预防性的初始剂量减少。此外,体外研究表明艾曲波帕会抑制多尿苷二磷酸葡萄糖醛

酸转移酶(UGTs),如UGT1A1,UGT1A3,UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,UGT2B7和UGT2B15。然而,这种相互作用的临床意义还没有得到确证。

詹金斯等人在24个健康男性中研究了艾曲波帕对细胞色素P450同工酶潜在的诱导或抑制作用。艾曲波帕75mg,每天1次,连续5天给药,PK参数与咪达唑仑(探针CYP3A4),咖啡因(CYP1A2),氟比洛芬(CYP2C9),和奥美拉唑(CYP2C19)基线水平具有可比性。该临床结果与体外CYP抑制和诱导筛屑以及大鼠和狗的重复剂量研究的结果是一致的。尽管体外实验已经证实了对CYP2C8抑制作用,但是临床研究没有评估艾曲波帕对人体细胞色素酶的影响,由于缺乏一个确证的CYP2C8探针。因此,虽然艾曲波帕对多数细胞色素P450酶来说不是重要的诱导剂或抑制剂,但是还是应谨慎考虑CYP2C8底物,如胺碘酮,紫杉醇,吡格列酮,和罗格列酮的起始和滴定剂量。

艾曲波帕作为酶底物

艾曲波帕是CYP1A2和CYP2C8的底物,而UGT1A1和UGT1A3负责艾曲波帕的葡萄糖醛酸化。它不是P-糖蛋白和OATP1B1的底物。艾曲波帕与酶的诱导剂或酶抑制剂合用时系统暴露量的临床意义尚未被评估。经验证明与CYP1A2或

CYP2C8抑制剂如环丙沙星,塞来考昔,吡格列酮,罗格列酮和他莫昔芬共同给药当减少艾曲波帕剂量,或据血小板反应滴定艾曲波帕。

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临床疗效

慢性复发或难治特发性血小板减少性紫癜

艾曲波帕获得了FDA的ITP孤儿药资格。表I总结了在慢性复发性或难治ITP所有公布的有效性试验。一项随机,双盲,安慰剂对照的II期临床试验在具至少6个月的ITP病史和血小板数<30×109 / L的117成人中评估了艾曲波帕的有效性和安全性,这些患者有至少1个标准ITP治疗的复发性或难治性。患者被随机以1:1:1:1的比例分别给予安慰剂或艾曲波帕每日剂量30毫克,50毫克或75毫克,连续6个星期,直到血小板计数超过200×109 / L。整个试验允许伴行的维持免疫抑制疗法,主要是皮质类固醇激素,只要该剂量能稳定至少1个月。通过基线水平血小板数,伴随ITP药物和脾切除术病史进行随机分层。主要终点是43天血小板数≥50× 109/ L的患者百分比。次要终点包括安全性,耐受性以及出血事件的发生率和严重性。

参加试验的患者的平均年龄为50岁;62%为女性,79%是白人。47%患者有脾切除术史,32%同时接受ITP治疗,48%血小板数<5×109 / L。在43天达目标血小板响应的安慰剂或艾曲波帕每日剂量30,50,75mg的患者分别有在11%,28%,70%,81%(P<0.001服用50和75mg艾曲波帕vs安慰剂)。43天时,接受安慰剂或艾曲波帕每日剂量30,50,75mg的患者平均血小板数分别为16×109/L,26×109/L,128×109/L,183×109/L。纵观该研究,血小板增加数到200×109/ L更早更频繁的发生艾曲波帕50mg(37%)和75mg(50%)剂量组,而安慰剂组(4%)和艾曲波帕30mg组(14%)。血小板数在停药2周内回到基线水平。分层分析表明在脾切除史对血小板反应没有影响,而伴随ITP治疗和具>15×109/L基线水平血小板数的患者似乎对艾曲波帕有更好地响应(P分别为0.093

和0.042)。忽略病情轻重,世界卫生组织评估安慰剂或艾曲波帕每日剂量30,50,75mg的患者出血的发生率分别为14%,17%,7%和4%(未提供P值)。该研究的结论,艾曲波帕治疗复发性或难治性ITP患者,使其剂量依赖性血小板数增加和出血危险下降。

在随后6个星期的III期临床试验,即多中心,随机,双盲,安慰剂对照的试验,具类似基线特征114例患者2:1随机分配,分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂,由脾切除术史,标准的ITP治疗和基线血小板数随机分层。主要终点是43天血小板数≥50×109/ L的患者比例。血小板计数超过200×109/L时终止艾曲波帕给药。对于3周治疗后的非应者(血小板数<50×109/ L),艾曲波帕剂量可以增加至75毫克。给药后43天,艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59%比16%,比值比[OR]为9.61;95%CI,3.31-27.86; P< 0.0001)。第八天,艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍,而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。血小板数在停药2周内回到基线水平。46%的患者由于第3周对艾曲波帕组不充分应答收,而升级其剂量为75mg。在这34名患者中,10(29%)产生了应答。响应不被任何分层参数预测。艾曲波帕组较安慰剂组WHO2?4级出血发生率显著降低(16%比36%; OR=0.49,95%CI,0.26-0.89;P=0.021)。

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另一项III期临床,国际,随机,双盲,安慰剂对照试验(RAISE)用6个月评估了艾曲波帕的有效性和安全性。符合类似合格标准的患者被随机分配

2:1,分别给予艾曲波帕50毫克(n=135)和安慰剂(n=62),在最初6周每周进行评价,之后每月进行评价。如果3周后无应答(血小板数<50×109/ L)艾曲波帕剂量增至75mg,如果血小板数超过200×109/ L剂量降低到25毫克,在任何时候如果血小板数超过400×109/ L 立即终止给药。患者血小板数至少连续2周100×109/ L,则可以减少或停止随之的治疗。艾曲波帕组响应(定义为50-400×109血小板数/ L)的几率,比安慰剂组高8倍(95%CI:3.59-18.73; P<0.0001)。该应答不受脾切除状态,血小板基线水平和伴随ITP治疗影响。与安慰剂组相比,接受艾曲波帕的患者响应达75%或以上的比例更高(38%vs7%;OR=10.53; 95%CI,3.48-31.91; P<0.0001)。接受艾曲波帕的患者59%能够停止或减少伴随的ITP药物的剂量,安慰剂组32%(OR=10;95%CI,1.24-7.75; P=0.02)。艾曲波帕组(18%)较安慰剂组(40%)需抢救治疗的患者更少(OR=0.33;95%CI,0.16-0.64; P=0.001)。给予艾曲波帕的患者,临床显著出血(WHO出血等级2-4)的可能性比安慰剂组少65%(OR=0.24;95%CI,0.19-0.64; P=0.0008)。接受艾曲波帕的患者较安慰剂组,其与健康相关的生活质量从基线水平提高更加显著,主要由以下几种因素评估,生理职能(OR=5.4;95%CI,0.5-10.3; P=0.03),精力( 3.9;95%CI,0.1-7.7; P=0.045),情感职能(5.4;95%CI,0.8-10.0; P = 0.02),心理总评分(2.1;95%CI,0.2-4.0; P=0.03),和疲劳(1.5;95%CI,0.5-2.5; P=0.004)。

两个上市后的开放标签研究,试验了间歇或持续时间较长艾曲波帕治疗对血小板数改善。正在进行的扩展(艾曲波帕延长给药)研究,在参与了以前的艾曲波帕试验并决定继续与治疗的患者中评估其临床效益和延长使用艾曲波帕的长期安全性。4周的洗脱期后,血小板数<30×109/ L的患者的继续服用伴随的ITP 药物并开始给予艾曲波帕50mg/天。艾曲波帕剂量在25至75mg的范围调整,以使血小板数在50到200×109/ L。到目前为止,评估的患者(n=299)平均治疗时间204天(2-861天),整体响应率86%。在治疗6个月或12个月的病人分别在治疗时间的69%和71%具响应(血小板数=50x 109/ L和至少两倍基线水平)。完成重复(成人ITP重复暴露艾曲波帕)试验,评价间歇给药(3个周期)对艾曲波帕响应的药效特性和耐用性影响。标准ITP疗法失败且血小板数基线水平为20到50×109/ L的66名患者参加了试验。患者接受3个周期的艾曲波帕间歇给药,每个周期每日剂量50mg,至多6周,随后是4周的治疗结束期。在第1周期,80%的患者有血小板响应(定义为在43天,血小板数≥50×109/ L且是基线水平的至少两倍)。那些在周期1具响应的患者,87%在周期2或3也具响应。

艾曲波帕在儿童(1-17岁患有慢性难治或复发性ITP)的临床研究目前正在招募。Ⅱ期多中心临床试验,采用确定的年龄群和交叉设计,其中少数最大年龄组开放式给予艾曲波帕评价安全性和PK,之后较大数量患者随机分为艾曲波帕组或安慰剂组以评估在第8天到43天血小板数至少1次≥50×109/ L患者比例。只有在年龄较大人群没有安全问题出现时,才开始在低年龄人群用药。该研究预计在2012年9月结束。

继发于丙型肝炎病毒相关性肝硬化的血小板减少

虽然艾曲波帕被美国FDA批准只能治疗慢性复发或难治的ITP,但已经已经审查了其对继发性血小板减少症的临床疗效。与慢性肝病或HCV感染相关的肝硬化患者,约13%的被观察到中度血小板减少(血小板数50-75×109/L)。多种因素促成了血小板数量减少,其中包括脾血小板隔离症,骨髓抑制,TPO活性降低,抗病毒干扰素疗法。长期HCV治疗以聚乙二醇干扰素与利巴韦林的组合疗法是为

主,此疗法禁用于经常需要治疗的血小板减少症严重患者。

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多中心,随机,双盲,安慰剂对照II期临床试验,评估艾曲波帕在抗病毒治疗开始前,使HCV相关血小板减少患者血小板数正常化的疗效。

刚诊断患有慢性丙型肝炎病毒感染和血小板减少症(血小板数26-94×109/L 平均55×109/L)的74个患者,按1:1:1:1随机分组,分别给予安慰剂或艾曲波帕每日剂量30,50,75mg,连续4周。经过4周的血小板正常化,然后就可以开始抗病毒治疗,如果血小板数≥70×109/L则使用聚乙二醇干扰素α-2a,若≥100×109/L则使用聚乙二醇干扰素α-2b,同时伴艾曲波帕或安慰剂继续进行另外12周的试验。若聚乙二醇干扰素α-2a组血小板数降到低于50×109/L,聚乙二醇干扰素α-2b组血小板数降到低于80×109/L,则减少聚乙二醇化干扰素剂量到一半或终止给药。

血小板正常化治疗期结束,血小板数剂量依赖性增加,安慰剂组全部17例患者无一人达治疗目标(血小板数≥100×109/L),而艾曲波帕30,50,75mg组患者达目标的分别有75%,79%,95%(P<0.0001)。22%的安慰剂组患者,71%的艾曲波帕30mg组患者,74%的艾曲波帕50mg组患者,91%艾曲波帕75mg 组患者开始了抗病毒治疗。30,50和75mg的艾曲波帕组分别有36%,53%,65%完成了为期12周的抗病毒治疗,而安慰剂组只有6%。该研究得出结论,即艾曲波帕有效增加丙型肝炎病毒肝硬化继发血小板减少症患者的血小板数,使得抗病毒治疗能及时启动和完成。

两项III期临床试验,ENABLE1和ENABLE正在评估艾曲波帕使HCV相关血小板减少症患者血小板数提高,以使抗病毒治疗开始和继续的临床疗效。ENABLE1使用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林,ENABLE2使用聚乙二醇干扰素α-2b 联合利巴韦林作为抗病毒治疗。这两项试验计划招收750例慢性丙型肝炎病毒感染患者,并预计在2011年末完成。

化疗所致的血小板减少症

骨髓抑制是化疗中最常见的剂量限制导致的毒性之一。虽然最近噬中性白血球减少症和贫血症用造血生长因子进行了很好的控制,重组白介素-11(奥普瑞白介素)仍是唯一一个FDA批准的用于化疗引起的血小板减少症的药物,然而,它的副作用情况以及最小有效量限制了它的使用49。化疗所致的血小板减少症常常导致剂量的减少或者是治疗的延误。虽然临床研究中,在用重组TPO进行治疗的晚期癌症病人身上出现了大量的血小板响应12,13,但是由于自抗体的发展,这些药物的进一步临床研究被停止了。

在183位成年病患中进行了艾曲波帕的Ⅱ期研究,该研究是随机、双盲且多通道的,同时这些病人都患有晚期实体瘤而接受了紫杉醇和卡铂的治疗50。病人中患有非小细胞肺癌(62%)、卵巢癌(26%)、乳腺癌(4%)以及其他类型的癌症(8%)被随机按1:1:1:1分为安慰剂给药艾曲波帕给药组,在以21天为一个化疗周期的2个周期内,每周期的第2~11天分别给药50、75、100mg。符合条件的患者是不用化疗且没有血小板疾病病史的。重要的目标是从两个周期的第一天到血小板最低点时血小板数量的变化。试验没有证明与安慰剂对比时剂量的变化对重要目标的重大影响。试验是采用卡铂或紫杉醇进行化疗,这样并未导致严

重的血小板减少症,在整个研究阶段中大部分病人的血小板数量在200×109/L以上。尽管重要目标结果不令人满意,但与服用安慰剂的病人(P?0.01)相比,三组服用艾曲波帕的病人在第二个周期中的血小板数量要更高一些。

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我们正在进行一项持续的、随机、双盲且安慰剂对照,并采用二段式、顺序队列的研究,以评价艾曲波帕对病人的安全性和有效性,这些病人都患有实体肿瘤,且接受了吉西他滨或组合的吉西他滨联合卡铂或顺铂用药。在剂量探索结束后会对艾曲波帕在临床上使血小板数量回归正常的重大益处进行评价。该项研究预期于2013年九月完成。

血小板减少症继发于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征

艾曲波帕另一个潜在的临床应用就是血小板减少症继发于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。在常见的白血病或MDS病人中,严重的血小板减少症常常会降低生存几率,延误治疗,影响生活质量。抑制免疫试剂或者血小板输入治疗通常是短期的,且效果也不令人十分满意。此外,白血病或MDS常常与免疫系统损伤以及高感染风险一起出现,再加上免疫抑制疗法来增加血小板数量就很复杂。因此,非免疫抑制试剂如艾曲波帕的运用为传统治疗方法提供了选择51,52。

在人身上使用艾曲波帕时白血病的刺激也是一个需要考虑的问题。一些体内调查已经研究了艾曲波帕刺激白血病增长的能力。Erickson-Miller等人证实,当艾曲波帕拥有适合的生理学浓度时,会通过一种非独立TPO受体、非细胞凋亡机制的方式抑制白血病细胞系的增生53。同样的,Will等人发现,对患有急性髓性白血病和MDS的病人而言,0.1-30ug/mL的艾曲波帕能够刺激巨噬祖细胞的发育而非恶性骨髓单核细胞54。一项体内研究表明,0.1ug/mL的艾曲波帕能够在不改变MDS病人和健康管理科目下的胚细胞和CD34+细胞的增殖和生存状态,而提高巨噬细胞无形繁殖的潜力55。而且,一个特殊案例被报道两位患有慢性淋巴细胞白血病且进行皮质类固醇或利妥昔单抗和ITP同时治疗的病人长期进行艾曲波帕的治疗会出现持续响应52。这些很有希望的临床前期数据致使采用一个不断进行的双盲、随机、使用安慰剂进行控制的临床Ⅰ/Ⅱ期试验,以评价晚期MDS 病人或MDS后期出现的二次极性髓性白血病病人使用艾曲波帕的安全性和耐用性。研究预期于2012年十月完成。

不良反应及警告

艾曲波帕适于每天口服一次,一次50mg且连续服用6个月。在之前临床事例中观察到的一般不良反应和温和不良反应(国家癌症研究所对不良反应等级1或等级2的术语标准)总结于表2中。数据采集于所有50mg艾曲波帕给药或在研究阶段二或阶段三服用安慰剂的病人评价过程中。32、41、42不良反应中除了恶心和呕吐出现在艾曲波帕给药组的次数高于安慰剂给药组,其他不良反应常常出现在艾曲波帕和安慰剂给药组中。不良反应发生的严重性和发生率并非剂量依赖的,且不需要减少剂量或者中止给药。

Cuker等人总结了在艾曲波帕临床事例或临床前期数据或作用机制的理论

研究中出现的严重不良反应.56一位病人在ITP的第二阶段中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平急剧升高(等级4),最终因心肺失效而死,这导致了对肝毒性的注意。在剩下的所有服用艾曲波帕的病人中,还未观察到等级3及以上的肝毒性现象,但等级1和等级2的肝检查异常在服用艾曲波帕和安慰剂的病人中分别占10%和8%。41在六个月的研究三期阶段(RAISE)中,9(7%)位服用艾曲波帕的病人丙氨酸转氨酶水平比2位(3%)服用安慰剂病人丙氨酸转氨酶高。且为正常水平上限的三倍以上。42EXTEND研究的最新数据表明7%的病人在治疗过程中会遭受肝毒性,大部分属于等级2及以下,且发生在艾曲波帕给药后8~330天,平均持续时间为39天。56与肝毒性的警告一致,在治疗的起初、剂量调整后每两周以及给药剂量稳定后每个月应对所有病人进行血清肝酶和肝功能检查。18对于由严重肝脏疾病的病人建议减少起始剂量至25mg(肝功能等级﹥7)。

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艾曲波帕的作用机制和啮齿模型中的临床前期数据显示人体试验会存在骨髓纤维化的风险。然而,骨髓网状化的形成是缓慢而可逆的,胶原纤维化是不可逆的且更严重的,同时常常与血小球减少有关。虽然在艾曲波帕临床事例中未进行骨髓毒性常规检查,117位服用艾曲波帕的病人中有19人在进行治疗13个月后接受了骨髓网状化的检查,其中7人显示骨髓出现了网状化(5人网状化、2人胶原化)11,56。在EXTEND研究的期中分析中,在44位服用艾曲波帕进行治疗长达1年的病人中有23位显示一定程度的纤维化(20人网状化、3人胶原化)。在这44位病人中未出现血球减少的报道56。然而,骨髓纤维化的严重性和发生率是比用ITP进行治疗的病人高很多,还是有限的数据显示剂量的减少或中止基

于的是不规范的活体组织切片研究,这两点还不是狠清楚。

由于艾曲波帕并未抑制血小板的破坏,因此在治疗中止两周后血小板数量一般就会回归正常水平。然而,在临床研究中,10%服用艾曲波帕的病人以及6%服用安慰剂的病人会出现反弹的血小板减少,这是一种短期的血小板症状恶化(在随机给药四周后血小板数量?10×109/L,低于正常水平),虽然这两种病人症状不是很明显17,18,56。这个机制还不清楚,但内源性TPO的不断消除以及TPO受体的下调可能是反弹的血小板减少症状的原因56。在EXTEND研究的期中分析中,35位病人退出治疗,其中有3位出现了反弹的血小板减少症状,2位出现恶化出血症状,3位需要救援治疗。在REPEAT研究中,66位病人中有5位在治疗周期中出现了反弹的血小板减少症状,3位出现恶化出血。由于反弹的血小板减少症状似乎与增加的渗血风险有关,在艾曲波帕中止给药后的至少四周内应该每周进行全部血球数包括血小板数量的评估,在治疗中止时应注意剂量缓慢减少,除非批准了立即中止给药。

不像第一代重组TPO,艾曲波帕并非着重于减小血小板激活的临界值,在临床上血小板激活证明是血栓形成的先兆57。在RAISE研究中,135位接受艾曲波帕治疗的病人中有2位在治疗过程中出现了血栓栓塞,其中一位是4级肺栓塞,另一位3级深静脉血栓形成。这两位病人自身都有风险因素,比如抽烟以及口服避孕药42。至今为止,在EXTEND研究中共报道有7位病人出现血栓栓塞,并且他们自身都有形成血栓的风险因素56。应该注意,有血栓高风险的病人,如那些自身有心血管疾病或者是有静脉血栓形成病史的人,已被排除在很多临床研究之外。因此,艾曲波帕在这些人中的血栓形成风险还不十分清楚。应该谨慎地逐渐加大到需要的剂量,以维持血小板数量≥50×109/L,同时在治疗过程中应定期检测血小板数量。

艾曲波帕似乎在啮齿动物研究中以剂量依赖和时间依赖的方式会导致白内障。18,56。然而在临床事例中这种影响还不是很显著。在6个月的研究时段中,8%服用艾曲波帕的病人中白内障出现发展或恶化,而在服用安慰剂且长期伴随服用皮质类固醇作为标准治疗方法的ITP病人中这个比例为10%。目前LENS(艾曲波帕长期观察研究)正在对长期服用艾曲波帕导致的视力影响和晶状体变化进行研究评价。只要白内障风险一直存在,在治疗方案的起初或者在艾曲波帕治疗过程中应建议至少每年一次对所有病人进行眼科检查。

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一份包括36门健康学科且随机、安慰剂/主动控制的研究表明,与环丙沙星的主动控制相比42,58,连续服用6天、每天服用4次、每次75mg的治疗方法不会增加皮肤的光敏性。艾曲波帕对于心脏复极化的影响在一个包含87个健康志愿者且双盲、安慰剂/主动控制、交叉的研究中进行了评价。59与进行莫西沙星主动控制(11.64ms;90%CI,9.64-13.64)后4h内服用400mg艾曲波帕的病人相比,2h内服用50mg艾曲波帕(1.54ms;90%CI,0.47-3.55)或1h内服用150mg艾曲波帕(2.29ms;90%CI,0.34-2.24)并未出现QT间期延长。

剂量和用法

艾曲波帕片剂为25mg和50mg,并且仅仅通过名叫Promacta Cares的限制性分配计划来促进已知的风险-利益决策和长期不良反应报道。开处方者、药房以及病人在分发艾曲波帕前要求根据程序进行登记。由于不确定长期用药的风险和好处,目前艾曲波帕指出只能用于对皮质类固醇和免疫球蛋白响应不足的慢性

ITP病人,而不能用于是血小板计数正常化或者替代输血。对于大部分病人来说,艾曲波帕的推荐起始剂量为每天50mg,然而对于东亚血统或者有适度或严重肝损伤的病人来说每天只能25mg。剂量应调整至可维持血小板数量为≥50×109/L,如果在每天最大给药量75mg持续4周后血小板数量还未上升,或者出现了严重毒性反应,在药师的考虑下应停止给药。18虽然处方信息建议在空腹下服用艾曲波帕,但最近的数据显示食品中的脂肪含量可能不会对艾曲波帕的吸收产生很大影响。39因此,应不间断地服用艾曲波帕,关于食物,当服用富含钙类或其他包含多价阳离子如铁、钙、铝、镁、硒、和锌的其他药物和补充物质后应该等待至少4小时。

药物经济学注意事项

25mg和50mg艾曲波帕片剂30天服用量的平均批发价分别为1980美元和3960美元。60由于艾曲波帕停止给药后血小板数量降低,在利妥昔单抗或者脾切除术等具有一定疗效的治疗方法失败后,应考虑将这种方法作为长期维持药物。虽然标准给药方案年花费高达47500美元,但是没有一种药物经济学分析是确定的。

讨论

第二代TPO受体激动剂的发展和批准是慢性ITP治疗过程中的里程碑。罗米司亭和艾曲波帕这两种药物的治疗地位很大程度上取决于治疗目标和病患因素的考虑。对于刚被确诊为ITP的病人来说,服用2-4周类固醇是首要的治疗方法,这能够快速减缓短期病症并得到长期的缓解。据报道,一个疗程强的松的响应率为60%-70%,而对响应者来说,10%-20%会获得长期的缓解。如果病人血小板持续减少,他们会被建议进行脾切除术,通过这种治疗,三分之二的病人至少在五年内获得了持久的响应且没有进行额外的治疗。然而,脾切除术由于有术后并发症和长期越来越容易受感染的风险而被很多病人推迟进行。利妥昔单抗是另外一种低毒、高响应率以及有助于长期缓解的治疗方法。在使用利妥昔单抗进行治疗的病人中,60%有响应,其中15%-20%的人获得了持续的缓解(大于3-5年)。尽管有脾切除术和免疫抑制治疗方法的存在,大约有10%的ITP病人血小板计数小于30×109/L。对于这些病人,治疗的目标就变成了可接受和安全的血小板水平的长期治疗的维持。2号TPO受体激动剂为慢性、易复发和顽固ITP病症的治疗给予了很大的希望。在不良反应可接受的情况下有效地增加和维持了血小板水平。艾曲波帕作用于与传统治疗方法不同的病理生理通道,它的治疗成功几率独立于其他任何层理形式如先前的脾切除术或药物治疗,这为那些在传统治疗中失败了的病人提供了一种重要的方法。对于这些病人,当增加艾曲波帕的用量来必须不必要的毒性时,皮质类固醇和利妥昔单抗的长期使用应逐渐减少或终止。然而,这样的试剂应该根据病人情况和医生的指导作为附加的救援治疗。

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对于将这些TPO受体激动剂取代还是延迟标准二线治疗还存在着争议。最近,Kuter等人证明了对于ITP病人罗米司亭比标准治疗效果更好63。生产商赞助进行的52周研究显示,与标准治疗结果相比,罗米司亭在病人中的血小板响

应更多(OR=2.3;95%CI,2.0-2.6;P?0.001),降低了治疗失败次数(OR=0.31; 95%CI,0.15- 0.61;P?0.001),延迟了脾切除术(OR=0.17;95%CI,0.08-0.35; P?0.001),并能更好地提高病人生活质量。然而,由于开放式的设计,以及在需要的时候允许任何一组获得额外治疗的潜在偏见,这项研究受到了限制。随着药理学作用持续2-3周,当我们需要获得快速的血小板响应时,要牢记这些药剂不可用于紧急情况中。此外,无论是罗米司亭还是艾曲波帕都是不能完全根治疾病的。当停止用药后,大部分病人(若非全部的话)的血小板水平会快速降回基线水平。由于这些试剂是作长期治疗之用,因此应对其长期用药危险性作出评价。迄今为止,还未有报道比较艾曲波帕和罗米司亭在慢性ITP治疗中的效果。

GlaxoSmith Kline赞助了一项回顾性的观察研究,这项研究将罗米司亭和艾曲波帕的效果直接进行了比较。研究在2009年十月份就已完成,但成果至今还未公布。罗米司亭是每周根据体重进行皮下注射给药。因此病人不得不每周去门诊接受给药。艾曲波帕由于是口服给药因而产生了很大的优势。然而,艾曲波帕由于每片仅有25-50mg,因而其剂量滴定不是很简单。考虑到艾曲波帕曝光与潜在的药物-药物以及药物-阳离子反应,低依从性成为了问题。罗米司亭和艾曲波帕的很多副作用是重复的,但主要的副反应仍有不同。罗米司亭会导致骨髓网状沉积,在停止给药后会恶化血小板减少症状,但是艾曲波帕的肝毒性和白内障的形成也引起了关注。50mg艾曲波帕片剂30天的服用量会花去3960美元,而罗米司亭对于一个150磅中的病人的月消费为12000英镑。像这样,治疗方式的选择应该是基于病人的喜好,花费以及药物开发者判断下的副作用影响。

艾曲波帕不仅获得了FDA治疗ITP病症的批准,同时也为治疗血小板减少症状及其他病症开创了新的大道。艾曲波帕有效地使血小板数量回归到了正常水平,保证了对于患有HCV相关血小板减少症的病人抗病毒治疗的开始和完成。大量的临床试验正在进行,以此来评价艾曲波帕对于移植后血小板减少症,骨髓增生异常综合征,白血病,化疗前血小板减少症以及再生障碍性贫血的疗效。由于艾曲波帕独特的作用机制,它为内因行的TPO或其他能使血小板水平回归正常的药物提供了附加作用。对,当艾曲波帕与标准治疗一起使用于难治疗病人时,其可能的协同作用还需要进行进一步的研究评价。

对于这篇艾曲波帕相关的综述还存在着一些不足。由于本综述属于非系统性且没有非英语的出版物,因而相关文献可能会漏失。同时,虽然临床试验Ⅲ期包括了优先权,本综述还是没有试图对证据资料分级。此外,由于仅仅查找了已发表的文献,这可能导致由于出版偏倚而出现对于正面实例出现比例过高。

结论

艾曲波帕是一种TPO受体激动剂,2008年在美国得到批准,用于慢性、易复发且顽固的ITP的治疗。在运用安慰剂进行控制的临床实例中,每天口服艾曲波帕连续至六个月,增加血小板数量,降低出血事项,

将副作用降到一个可以接受的地步并提高生活质量,这证明了其对于临床上有重大的意义。正在进行的临床研究可能会进一步确证艾曲波帕对血小板减少症以及其他病症的治疗效果。长期使用艾曲波帕导致的肝毒性、骨髓纤维化、白内障增生以及血栓等日益增长的风险还有待观察。

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利益冲突

任一作者未产生利益冲突。

致谢

Ms. Yang和Dr. Kolesar负责原稿的文献检索、数字分析、研究设计、数据收集、资料判读、定稿以及最后审核。

参考文献

154系统精讲-血液免疫-第六节 特发性血小板减少性紫癜病人的护理

1.小儿,13岁。因体温38.9℃伴皮肤、黏膜出血及大便中带血一天就诊,结合该患儿1周前患流感史,确诊为特发性血小板减少性紫癜。家长了解到特发性血小板减少性紫癜的主要病因为 A.细菌直接感染 B.自身免疫 C.变态反应 D.病毒 E.寄生虫 【答案】:B 【解析】:考察特发性血小板减少性紫癜的病因。特发性血小板减少性紫癜(简称ITP)是一种自身免疫性出血综合征,也呈自身免疫性血小板减少,是血小板免疫性破坏,外周血中血小板减少的出血性疾病。 2.关于特发性血小板减少性紫癜急性型和慢性型的临床特点,下列哪项描述不妥 A.急性型多见于儿童,慢性型多见于青年女性 B.急性型起病前多有上呼吸道感染病史,慢性型起病隐匿,不易察觉 C.急性型出血较为严重,内脏出血多见,慢性型出血较轻,贫血多为 首发表现 D.慢性型多数反复发作 E.急性型大部分会转变为慢性型 【答案】:E 【解析】:考察特发性血小板减少性紫癜的临床表现。急性型病程多在4~6周恢复,仅有少数病程超过半年而转为慢性。其余选项均正确。 3.患者,女性,40岁,不明原因牙龈渗血3个月,月经量增多,诊断为特发性血小板减少性紫癜,下列实验室检查哪项不支持该诊断 A.血小板计数减少 B.血小板表面相关抗体阳性 C.出血时间延长 D.血小板寿命缩短 E.束臂试验阴性

【答案】:E 【解析】:考察特发性血小板减少性紫癜的辅助检查。特发性血小板减少性紫癜患者出血时间延长,血块回缩不良,束臂试验阳性。 4.小儿,7岁。体温突然升高达39℃,畏寒,全身皮肤、黏膜出血,部分出现大片瘀斑。经血化验检查,确诊为急性型特发性血小板减少性紫癜。急性型特发性血小板减少性紫癜的血小板计数常低于 A.10×109/L B.20×109/L C.50×109/L D.60×109/L E.80×109/L 【答案】:B 【解析】:考察特发性血小板减少性紫癜的辅助检查。血小板计数减少程度不一,急性型常低于20×109/L,失血多可出现贫血,白细胞计数多正常,嗜酸性粒细胞可增多。 5.慢性型特发性血小板减少性紫癜不宜输血小板悬液的原因是为了避免 A.引起溶血现象 B.抑制血小板生成 C.增加毛细血管脆性 D.产生异种抗血小板抗体 E.产生同种抗血小板抗体 【答案】:E 【解析】:考察特发性血小板减少性紫癜的治疗原则。输血及血小板悬液适用于严重出血者或脾切除术前准备。输新鲜血或浓缩血小板悬液有较好的止血效果,但不宜反复多次输血以防产生同种抗体,使血小板破坏加速而影响疗效。 6.某女性青年患特发性血小板减少性紫癜,经常出血不止,经泼尼松治疗6个月,症状无好转,最近出血更为严重,应选用下列哪项治疗措施为妥 A.改用地塞米松治疗 B.大量血浆置换术 C.输血小板悬液

小儿常见病症——血小板减少性紫癜

血小板减少性紫癜是小儿时期常见的出血性疾病,其特点为自发性出血,血小板减少。近年研究,发现患者血清中血小板相关免疫球蛋白及补体C3升高,因此认为本病是一种自身免疫性疾病。本病发病年龄以5岁以下儿童多见。本病属中医“血证”范畴。【病因病理】病因有外感、内伤之分,两者均可导致血不循经,溢于肌肤,发为紫癜。小儿形体不足,气血未充,卫外功能不固,易受外邪入侵,热伏血分,内搏营血,灼伤络脉,迫血妄行,络伤则血溢,血不循经,渗于脉外,留于肌肤,发为紫癜。疾病反复,则可阴血受损,或心脾受损。阴血受损测生内火,阴虚火旺,血随火动,伤及血络,血不循经,溢于脉外而成紫癫。心脾受损,心生血,脾统血,心脾气虚,生血受碍,统血失职,血失所附,不能循于脉内,溢于脉外,发为紫癜。若病情迁延,日久渐见脾肾之阳受损,导致真气亏损,生血有碍,则紫癜也会反复发作,不易痊愈。【诊断要点】 1.起病前1~3周多有上呼吸道感染史,皮肤、粘膜有瘀点、瘀斑或血肿,一般不高出皮面。可发生在任何部位,但以下肢较多。鼻衄、齿衄最多见,呕血、黑粪也有发生,偶有血尿。 2.本病可分为急性型与慢性型。急性型多见于年龄较小儿童,在病前常有病毒感染史,病程在6个月以内,预后较成人良好;慢性型多见于较大儿童,病前无明显病毒感染史,病程迁延数月至数年,出血症状较轻,易反复发作。 3.化验血小板计数减少,小于50X109/L时可见自发出血。出血时间延长,血块收缩不良,相关血小板抗体(PAlgG、PAIgM)及相关血清补体(PAC3)升高。束臂试验阳性。【辩证分型】 1.血热妄行症状:病前有外感风热病史。起病较急,紫癜红润鲜明,常密布成片,伴鼻衄、齿衄,可有发热,面红心烦,口渴欲饮,或尿色红,大便秘结,舌质红,苔黄,脉浮数。证候分析:见于急性型,风热之邪伤及营血,热毒内盛,灼伤血络,血溢脉外,故见紫癜。卫分证未罢,邪正交争,可见发热,面红。血随火升,上出清窍,则为鼻衄、齿衄。移热下焦,灼伤肾与膀胱,则有小便出血。舌红苔黄、脉浮数,均为血热妄行之象。 2.阴虚火旺症状:皮肤散在瘀点瘀斑,时发时止,下肢尤甚,可有鼻衄、齿衄,低热盗汗,手足心热,心烦不宁,口干咽燥,音质红,苔少乏津,脉细数。证候分析:多见于慢性型,阴虚火旺,血随火动,损伤血络,发为紫癜。虚火上扰清窍,损及粘膜血络,则可见鼻齿衄血。阴津虚亏,虚火内扰,故见低热盗汗,手足心热,心烦口干等。舌红苔少乏津,脉细数,则为阴虚火旺之象。 3.气不摄血症状:紫癜反复出现,瘀点瘀斑色泽较淡,病程较长,面色萎黄,神疲乏力,纳呆食少,头晕心悸,舌淡红,苔薄白,脉细弱。证候分析:多见于慢性型,病程较长,心脾气虚,生血统血失职,血不循经,溢于脉外,发为紫癜。气虚则神疲乏力,纳呆食少;血虚则面色萎黄,头晕心悸。舌淡红苔薄,脉细弱,均为气不摄血之象。 4.脾肾阳虚症状:紫癜色暗,下肢较多,有鼻衄、齿衄,形寒肢冷,面色?s白少华,头晕神疲,纳少便溏,舌质淡,舌苔薄白,脉沉细。证候分析:常见于慢性型,日久脾肾阳虚,气血不足,统血失司,血渗于脉外,故紫癜色暗。阳虚之证测有形寒肢冷,面(白光)少华,头晕神疲。脾阳虚,运化失职,则纳少便溏。舌淡苔薄白,脉沉细,均为脾肾阳虚之象。【分型治疗】 1.血热妄行治则:清热解毒,凉血止血。主方:犀角地黄汤、五味消毒饮加减。加减:烦渴喜饮,加生石膏30克、知母10克;瘀点瘀斑较多,加紫草10克、仙鹤草10克;鼻衄,加白茅根30克、藕节炭10克;齿衄,加人中黄10克、参三七10克;尿血,加小蓟草10克、仙鹤草10克;大便秘结,加生大黄6克(后下)。主方分析:犀角地黄汤为凉血清热要方,方中犀角(用水牛角代)清热凉血、解毒化斑,生地黄养阴清热,赤芍、丹皮凉血散血。因本型病人起病急,多因外感风热引起,热毒较盛,故与清热解毒的五味消毒饮同用,方中银花、野菊花、蒲公英、天葵子、紫花地丁均有良好的清热解毒的功效。处方举例:水牛角30克(先煎)生地黄10克赤芍10克丹皮10克生石膏30克银花10克野菊花10克紫花地丁10克连翘10克玄参10克生甘草6克茅根30克 2.阴虚火旺治则:滋阴降火,凉血止血。主方:大补阴丸加减。加减:低热者,加青蒿10克、鳖甲15克;盗汗者,加牡蛎30克(先

血小板减少性紫癜综述

血小板减少性紫癜综述 一、什么是血小板减少性紫癜 原发性血小板减少性紫癜是一种免疫性综合病征,是常见的出血性疾病。特点是血循环中存在抗血小板抗体,使血小板破坏过多,引起紫癜;而骨髓中巨核细胞正常或增多,幼稚化。临床上可分为急性及慢性两种,二者发病机理及表现有显著不同。 二、血小板减少性紫癜病因 病因不清,急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后,提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体。 三、血小板减少性紫癜症状 1、急性型多为10岁以下儿童,病前多有病毒感染史,以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多;也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在1-3周内。 主要为皮肤、粘膜出血,往往较严重,皮肤出血呈大小不等的瘀点,分布不均,以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化道、泌尿道出血,眼结合膜下出血,少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见,可引起下肢麻痹或颅内高压表现,可危及生命。 2、慢性型多为20-50岁,女性为男性的3-4倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作,有的表现为局部的出血倾向,如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜,但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。 四、血小板减少性紫癜诊断检查 1、血象。 急性型血小板明显减少,多在20×109/L以下。出血严重时可伴贫血,白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者,血小板多在30-80×109/L,常见巨大畸型的血小板。 2、骨髓象。考试大网站整理 急性型,巨核细胞数正常或增多,多为幼稚型,细胞边缘光滑,无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型,巨核细胞一般明显增多,颗粒型巨核细胞增多,但胞浆中颗粒较少,嗜碱性较强。

内科学(特发性血小板减少性紫癜)

特发性血小板减少性紫癜 血小板减少性紫癜,系血小板免疫性破坏,外周血中血小板减少的出血性疾病。血小板<80×109/L以广泛皮肤、粘膜或内脏出血、血小板减少,骨髓巨核细胞发育、成熟障碍,血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。 临床可分为急性型和慢性型,前者多见于儿童,后者好发于40岁以下之女性。女:男约为4:1。 (一)临床表现 1.急性型 (1)半数以上发生于儿童。80%以上在发病前1~2周有上呼吸道感染史,特别是病毒感染史。 (2)起病急骤,部分患者可有畏寒、寒战、发热。全身皮肤瘀点、紫癜、瘀斑,可有血疱及血肿形成。鼻出血、牙龈出血、口腔粘膜及舌出血常见,损伤及注射部位可渗血不止或形成大片瘀斑。 (3)当血小板低于20×109/L时,可有内脏出血,如呕血、黑粪、咯血、血尿、阴道出血等。颅内出血可致意识障碍、瘫痪及抽搐,是致死的主要原因。出血量过大或范围过于广泛者,可出现程度不等的贫血,血压降低甚至失血性休克。 2.慢性型 (1)主要见于40岁以下之青年女性。起病隐袭,一般无前驱症状。 (2)出血症状轻,但反复发作,每次发作持续数周数月,迁延数年。 (3)多为皮肤、粘膜出血,如瘀点、瘀斑及外伤后出血不止等,鼻出血、牙龈出血亦甚常见。 (4)严重内脏出血较少见,但月经过多甚常见,在部分患者可为惟一临床症状。部分患者病情可因感染等而骤然加重,出现广泛、严重内脏出血。长期月经过多者,可出现失血性贫血。 (5)部分病程超过半年者,可有轻度脾大。 (二)实验室检查 1.血小板①急性型血小板多在20×109/L以下,慢性型常在30×109/L左右;②血小板形态正常平均体积偏大,易见大型血小板;③出血时间延长,血块收缩不良;④血小板功能一般正常。

血小板减少性紫癜的护理常规

一、血小板减少性紫癜得护理常规 【定义】 ITP又称自身免疫性血小板减少性紫癜。就是一种因血小板免疫性破坏,导致外周血中血小板减少得出血性疾病。 【观察要点】 1、生命体征(T、P、R、BP),神志变化。 2、出血情况得监测:应注意观察病人出血得发生、发展或消退情况。 3、出血部位、范围与出血量。 4、血小板计数。 5、用药后得观察,注意药物不良反应。 6、潜在并发症:颅内出血。 【护理措施】 1、一般护理 休息与活动:血小板计数在30×109~40×109/L 以上者,如出血不重,可适当活动,避免外伤;血小板在30×109~40×109/L以下者,即使不出血也应减少活动,出血严重者应卧床休息,保持心情平静。 2、预防与避免加重出血 避免造成身体损伤得一切因素,如剪短指甲,防止抓伤皮肤。禁用牙签剔牙或用硬毛牙刷刷牙,避免扑打。衣着应宽松。忌玩锐利玩具,限制剧烈活动。尽量减少肌肉注射。禁食坚硬与多刺得食物。保持大便通畅。 预防脑出血:血小板低于20-30×109/L要嘱病人:以卧床休息为主,通便、镇咳与使用抗生素以免引起颅内高压 3、病情观察 注意观察出血部位观察皮肤瘀点(斑)变化与出血量、生命体征及神志变化、监测血小板、出血时间等、及早发现病情变化与及时处理。 4、用药护理

向患者说明药物得不良反应与指导自我观察,说明在减量、停药后可以逐渐消失,以免病人担忧。如服用糖皮质激素约5-6周时易出现库欣综合征,指导患者饭后服药,注意观察粪便颜色,加强个人卫生,防治各种感染。 输血及成分输血得护理: ●输血前认真核对,控制输注速度 ●血小板取回后应尽快输入,每袋血小板要在20分钟内输完 ●新鲜血浆于采集后6小时输完 5、预防感染 保持室内空气新鲜,温湿度适宜。患儿病室应与感染病室分开。注意保持出血部位清洁。协助家长做好患儿得生活护理,特别就是皮肤、口腔护理。注意个人卫生。 【健康教育】 1、心理指导 向患儿及家属介绍本病得防治知识,保持情绪稳定、积极配合治疗,注意保暖、预防感染。 技术操作可使患儿产生恐惧心理,表现为不合作,烦躁哭闹,而使出血加重。故应关心安慰患儿,向其讲明道理,以取得合作。 2、饮食指导 饮食:根据病情可选用含高蛋白、高维生素、少渣流食、半流食或普食。可进肉、蛋、禽、蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥等;忌用发物如鱼、虾、蟹、腥味之食物。 3、休息、活动指导 慢性病人适当活动,预防各种外伤;血小板在50×109/L以下时,不要做强体力活动。 4、用药指导 1)服药期间不与感染患儿接触,去公共场所时戴口罩,避免感冒,以防加

特发性血小板减少性紫癜诊疗规范(仅供参照)

特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种原因不明的获得性出血性疾病,以血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增多,以及缺乏任何原因为特征。ITP在育龄期女性发病率高于男性,其他年龄阶段男女比例无差别。ITP根据持续时间可分为新诊断、持续性(持续时间在3~12个月)及慢性(持续时间大于或等于12个月)。成人典型病例一般隐匿起病病,病前无明显的病毒感染或其他疾病史,病程多为慢性过程。儿童ITP一般为自限性,约80%的患儿在6个月内自发缓解。 基本信息 又称 免疫性血小板减少性紫癜,自身免疫性血小板减少性紫癜 英文名称 idiopathicthrombocytopenicpurpura 英文别称 immunethrombocytopenicpurpura,autoimmunethrombocytopenicpurpura 就诊科室 免疫科 常见发病部位 下肢,上肢远端 常见症状 皮肤出血点 病因 目前认为ITP是一种器官特异性自身免疫性出血性疾病,是由于人体产生抗血小板自身抗体导致单核巨噬系统破坏血小板过多造成血小板减少,其发病原因尚不完全清楚,发病机制也未完全阐明。儿童ITP的发病可能与病毒感染密切相关,其中包括疱疹病毒、EB病

毒、巨细胞病毒、细小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒及肝炎病毒等。 通常在感染后2~21天发病。育龄期女性慢性ITP发病高于男性,妊娠期容易复发,提示雌激素可能参与ITP的发病。 临床表现 一般起病隐袭,表现为散在的皮肤出血点及其他较轻的出血症状,如鼻衄、牙龈出血等。 紫癜及淤斑可出现在任何部位的皮肤或黏膜,但常见于下肢及上肢远端。ITP患者的出血表现在一定程度上与血小板计数有关,血小板数在20~50×10/L之间轻度外伤即可引起出血,少数为自发性出血,如淤斑、淤点等,血小板数小于20×10/L,有严重出血的危险,血小板数小于10×10/L,可能出现颅内出血。查体通常无脾大,少数患者可有轻度脾大,可能由于病毒感染所致。 儿童急性ITP在发病前1~3周可有呼吸道感染史,少数发生在预防接种后。起病急,少数表现为暴发性起病,可有轻度发热、畏寒,突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜,甚至大片淤斑。皮肤淤点多为全身性,以下肢为多,分布均匀。黏膜出血多见于鼻腔、齿龈,口腔可有血疱。胃肠道及泌尿道出血并不少见,不到1%的患儿发生颅内出血而危及生命。如患者头痛、呕吐,则要警惕颅内出血的可能。大多数患者可自行缓解,少数迁延不愈转为慢性。 检查 1.血常规 血常规示只有血小板减少而其他各系血细胞均在正常范围,部分患者由于失血导致缺铁,可伴有贫血。单纯ITP网织红细胞计数基本正常。 2.外周血涂片 需排除由于EDTA依赖性血小板凝聚而导致的假性血小板减少。出现破碎红细胞应除外血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合征。出现的巨血小板或微小血小板需考虑遗传性血小板减少症。 3.骨髓涂片 骨髓增生活跃,巨核细胞一般明显增多,有时正常,较为突出的改变是巨核细胞的核浆成熟不平衡,胞质中颗粒较少,产血小板巨核细胞明显减少或缺乏。

血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征的发病(2008-07-25 23:04:31)标签:ttp hus血液vw因子健康分类:血液病之友 血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征的发病机理和病理生理学研究进展 关键词:血栓性血小板减少性紫癜;溶血性尿毒症综合征;发病机理;病理生理学 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)均属于系统性血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA),其特征为血小板减少和微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MHA)和动脉微血管床内血小板聚集所致的器官缺血(中枢神经系统和肾脏)[1-10]。TTP典型表现为Moschcowitz’s五联征:血小板减少、微血管病性溶血性贫血、波动的神经学征象、肾功能衰竭和发热。溶血性尿毒症综合征(HUS)其特征为Grasser’s三联征,即MHA、血小板减少和肾功能不全。神经学功能异常主要见于TTP,肾功能异常主要发生在HUS[9],或认为HUS为肾限性TMA,而TTP则系系统性TMA 与全身血液系统异常有关[2]。TTP和HUS在相当部分病例临床表现重迭,精确区分有时带有随意性和争议,尤其在成人临床和病理学上难以区分,有作者主张作为单一疾患来描述[2-12]。体质性或先天性TTP是重度VW因子裂解蛋白酶(VWF-CP)缺乏的结果[2-12],由于ADAMTS-13基因杂合子或纯合子的复合突变,为常染色体隐性遗传,呈。大多数患者娩出后就有症状。ADAMTS-13活性重度减低(<正常对照的3%),没有ADAMTS-13的自身免疫复合物,需作换血治疗,亦称为Upshaw-Schulman综合征(USS)[2,3,5,8-12]。获得性TTP是由于循环中自身抗体抑制ADAMTS-13活性。大多无任何潜在疾病,系特发性TTP,约占获得性TTP 的33%-57%[9,13,14],另约43%-66%为继发性TTP,常见病因有自身免疫病、感染、药物、恶性肿瘤、干细胞移植和妊娠等。 在美国TTP的发病率为每百万人中3.7例,近有增加趋势。经采用血浆置换(plasma exchange,PE)治疗以来,该病的死亡率乙由75%~92%减至10%~20%[2,4,5,7-13]。本文就TTP-HUS 发病机理及病理生理学进展作文献系统复习。 1微血管内皮细胞损害和凋亡 微血管内皮细胞损害是TTP-HUS患者重要发病因素,亦经证实该病存在损害血管内皮细胞的因素。从人脐静脉分离的血管内皮细胞(HUVEC)应用51Cr标记,通过放射性释放率表达内皮细胞损伤的程度。用健康人或TTP-HUS患者血清诱导血管内皮损伤,结果显示后者51Cr释放率显著高于前者。在临床,森美贵(15)报道比较32例TMA患者中ADAMTS-13活性重度缺乏(<3%)组(13例均为TTP)和中等缺乏(ADAMTS-13活性6%~51%)组(19例TMA中7例为TTP)患者的血管内皮细胞标记物凝血酶敏感蛋白(thrombomodulin,TM)活性,组织纤溶酶原活化物(t-PA)与纤溶酶原活化物抑制剂(PAI)-1复合物(t-PA.PAI-1C)(ng/ml),结果显示ADAMTS-13活性中度减低组比重度减低组患者这两种标志物增高显著,

特发性血小板减少性紫癜讲义

特发性血小板减少性紫癜 (idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP) 血小板减少性紫癜:我们先对紫癜性疾病有个大概了解:紫癜性疾病是一种较常见的出血性疾病,包括血管性紫癜和血小板性紫癜,血管性是由血管壁结构或功能异常导致,血小板性紫癜则是由血小板疾病所致,是因外周血中血小板减少而导致皮肤、黏膜及内脏出血的疾病。而血小板减少的原因有:1、血小板生成减少,比如再障、白血病等,2、血小板破坏、消耗过多如脾亢、免疫性血小板减少等;3、血小板分布异常等 特发性血小板减少性紫癜:ITP是一类临床上较为常见的出血性疾病,大多数患者血液中可以检出抗血小板抗体,因此又称为免疫性或自身免疫性血小板减少性紫癜(长期以来,认为引起血小板减少的原因不明,因而称之为原发性或特发性血小板减少性紫癜,后来发现患者体内存在有识别自身血小板抗原的自身抗体,才发现ITP是一种与免疫反应相关的出血性疾病,所以实际上应该叫免疫性血小板减少性紫癜更为适合),是因免疫介导的血小板过度破坏,导致外周血中血小板减少而引起的出血性疾病。是临床所见血小板减少最常见的原因之一。可以发生在任何年龄阶段,一般儿童发病多为急性型,成人ITP多为慢性型。 其特点是:皮肤黏膜出血为主,血小板减少及寿命缩短,巨核细胞成熟障碍,抗血小板自身抗体出现。 一、病因与发病机制: 1、感染:细菌或病毒与急性型ITP的发病关系非常密切,但非直接关系,免疫因素可能是参与ITP发病的重要原因,急性ITP患者常有上感病史以及慢性ITP常因感染而导致病情加重提示ITP发病与感染密切相关。 2、免疫因素:多数患者血浆中可检测到血小板膜糖蛋白特异性自身抗体,将ITP患者血浆输给健康受试者可造成后者一过性血小板减少,所以我们考虑自身抗体形成后致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度吞噬破坏可能是ITP发病的主要机制。 3、肝、脾的作用:脾脏是产生血小板抗体的主要场所,肝脾的单核-巨嗜细胞系统对血小板有吞噬和清除及血小板滞留作用。 4、其他:如慢性ITP常发生于育龄妇女,妊娠期容易复发,表明雌激素可能参与ITP发病。 二、临床表现:临床上常根据患者的病程将ITP划分为急性型和慢性

特发性血小板减少性紫癜.护理试题

2019年第六节特发性血小板减少性紫癜病人得护理 一、A1 1、急性特发性血小板减少性紫癜致死得主要原因就是 A、发热 B、贫血 C、颅内出血 D、失血性休克 E、感染 2、可成为慢性特发性血小板减少性紫癜患者唯一临床症状得就是 A、皮肤出血 B、月经量过多 C、贫血 D、轻度脾大 E、鼻出血 3、用糖皮质激素治疗特发性血小板减少性紫癜,错误得就是 A、出血停止后,即可停药 B、复发时再应用仍有效 C、开始时剂量宜大 D、血小板值接近正常后,用药维持数月 E、就是治疗本病得首选药物 4、由免疫因素引起血小板减少得出血性疾病就是 A、白血病 B、再生障碍性贫血 C、ITP D、营养性贫血 E、红细胞增多症 5、特发性血小板减少性紫癜具有确诊意义得就是 A、血小板计数减少 B、可见巨大畸形血小板 C、出血时间延长 D、凝血酶原消耗不良 E、毛细血管脆性试验阳性 6、慢性特发性血小板减少性紫癜最常见于 A、幼儿 B、儿童 C、青年女性 D、壮年男性 E、老年人 7、急性特发性血小板减少性紫癜得临床表现不包括 A、儿童多见 B、常有发热

C、皮肤黏膜出血 D、便血、尿血 E、关节痛 二、A2 1、患者女性,30岁。诊断特发性血小板减少性紫癜。血常规显示红细胞3、6×1012/L,血红蛋白90g/L,白细胞6、8×109/L,血小板15×109/L,该患者最大得危险就是 A、贫血 B、继发感染 C、颅内出血 D、心衰 E、牙龈出血 2、患者,女性,44岁.诊断为特发性血小板减少性紫癜,护士在为病人进行健康教育时不妥得指导就是 A、为病人介绍本病得有关知识 B、告知病人应遵医嘱坚持服药 C、服药期间应定期复查血小板 D、应禁止活动减少外伤得发生 E、患病期间不宜使用阿司匹林 3、王某,女性,诊断为特发性血小板减少性紫癜3年。目前血小板计数下降为15×109/L,护士对其进行护理时,最应警惕得表现就是 A、发热 B、咳嗽 C、肛周疼痛 D、剧烈头痛 E、皮肤出血点增多 4、患者女,28岁,印刷厂彩印车间工人。因特发性血小板减少性紫癜住院,应用糖皮质激素治疗半个月后好转出院,护士进行出院前得健康指导时,错误得就是 A、必须调换工种 B、坚持饭后服药 C、避免到人多聚集得地方 D、注意自我病情监测 E、若无新发出血可自行停药 5、某女性青年反复出现皮肤瘀点,并有鼻衄、月经过多,近来出现贫血、脾大,错误得护理措施就是 A、适当限制活动 B、预防各种创伤 C、尽量减少肌肉注射 D、保持鼻黏膜湿润,清除鼻腔内血痂 E、摄入高蛋白、高维生素、低渣、易消化饮食 6、患儿女,1岁,因急进型血小板减少性紫癜入院治疗,医嘱监测血小板得最主要目得就是 A、及早识别颅内出血得发生 B、及早识别皮肤出血 C、及早识别黏膜出血 D、及早发现药物副作用

血小板减少性紫癜如何鉴别

血小板减少性紫癜如何鉴别 血小板减少性紫癜亦称原发性或免疫性血小板减少性紫癜,其特点是外周血小板显著减少,骨髓巨核细胞发育成熟障碍。 慢性型 多见于成人,病程为6个月以上。起病缓。出血症状轻,一般仅见皮肤瘀点或瘀斑反复发作性出现,或常见鼻衄、齿龈出血、结膜出血等其他出血倾向。女性患者可以月经过多或子宫出血为主要表现。长期反复大量出血而引起贫血者,可出现低热、乏力、头昏、失眠及脾肿大等。 急性型 多见于儿童,发病前l-3周常有上呼吸道及其他病毒感染史。起病急,出血严重。突发广泛的皮肤粘膜血点或成片瘀斑。甚至皮下血肿。常伴有鼻衄、牙龈出血等。胃肠和泌尿道出血可见便血及尿血。偶见结膜下、视网膜出血。少数患者同时伴有内脏或颅内出血而出现严重的不良后果。 血小板减少性紫癜如何鉴别 过敏性紫癜:为对称性出血斑丘疹,以下肢为多见,血小板不少,一般易于鉴别。 再生障碍性贫血:表现为发热、贫血、出血三大症状,肝、脾、淋巴结不大,与特发性血小板减少性紫癜伴有贫血者相似,但一般贫血较重,白细胞总数及中性粒细胞多减少,网织红细胞不高。骨髓红、粒系统生血功能减低,巨核细胞减少或极难查见。 特发性血小板减少性紫癜如何鉴别?急性白血病:ITP特别需与白细胞不增高的白血病鉴别,通过血涂片中可见各期幼稚白细胞及骨髓检查即可确诊。 Evans综合征:特点是同时发生自身免疫性血小板减少和溶血性贫血,Coomb ′s试验阳性,病情多严重,多数病人经激素或脾切除治疗有效。 特发性血小板减少性紫癜如何鉴别?红斑性狼疮:早期可表现为血小板减少性紫癜,有怀疑时应检查抗核抗体及狼疮细胞(LEC)可助鉴别。 我也曾是一位血小板疾病患者,在得病之初不仅翻看了很多书籍,还找了很多医院的权威专家,也算是久病成医吧,不仅对于血小板常识比较了解,对于用药及治疗更是深有体会,尤其是一些西药吃了很多,但血小板一直很低,最低的

特发性血小板减少性紫癜鉴别

特发性血小板减少性紫癜鉴别 *导读:血小板减少性紫癜是一种常见的出血性疾病,病因复杂。血小板减少性紫癜其特点是血小板显著减少,伴有皮肤粘膜紫癜,严重者可有其它部位出血如鼻出血、牙龈渗血、妇女月经量过多或严重吐血、咯血、便血、尿血等症状,并发颅内出血是本病的致死病因。…… 特发性血小板减少性紫癜是一种病因不明的出血性疾病,其特点为血液中存在一种抗血小板抗体,致使血小板破坏过多,血小板计数低下而引起紫癜;骨髓中的巨核细胞正常或增多,巨核细胞变性、幼稚化、成熟障碍。由于本病的发病机理与免疫有关,故又称原发性免疫性血小板减少性紫癜。 临床常需与以下疾病鉴别: (1)再生障碍性贫血:表现为发热、贫血、出血三大症状,肝、脾、淋巴结不大,与特发性血小板减少性紫癜伴有贫血者相似,但一般贫血较重,白细胞总数及中性粒细胞多减少,网织红细胞不高。骨髓红、粒系统生血功能减低,巨核细胞减少或极难查见。(2)急性白血病:ITP特别需与白细胞不增高的白血病鉴别,通过血涂片中可见各期幼稚白细胞及骨髓检查即可确诊。 (3)过敏性紫癜:为对称性出血斑丘疹,以下肢为多见,血小板不少,一般易于鉴别。 (4)红斑性狼疮:早期可表现为血小板减少性紫癜,有怀疑时

应检查抗核抗体及狼疮细胞(LEC)可助鉴别。 (5)Wiskortt-Aldrich综合征:除出血及血小板减少外,合并全身广泛湿疹并易于感染,血小板粘附性减低,对ADP、肾上腺素及胶原不发生凝集反应。属性顾隐性遗传性疾病,男婴发病,多于1岁内死亡。 (6)Evans综合征:特点是同时发生自身免疫性血小板减少和溶血性贫血,Coomb´;s试验阳性,病情多严重,多数病人经激素或脾切除治疗有效。 (7)血栓性血小板减少性紫癜,见于任何年龄,基本病理改变为嗜酸性物栓塞小动脉,以前认为是血小板栓塞,后经荧光抗体检查证实为纤维蛋白栓塞。这种血管损害可发生在各个器官。临床上表现为血小板减少性出血和溶血性贫血,肝脾肿大,溶血较急者可发热,并有腹痛、恶心、腹泻甚至出现昏迷、惊厥及其他神经系症状。网织红细胞增加,周围血象中出现有核红细胞。血清抗人球蛋白试验一般阴性。可显示肾功能不良,如血尿、蛋白尿、氮质血症、酸中毒。预后严重,肾上腺皮质激素仅有暂时组合缓合作用。 (8)继发性血小板减少性紫癜:严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。各种脾肿大疾病、骨髓受侵犯疾病、化学和药物过敏和中毒(药物可直接破坏血小板或抑制其功能,或与血浆成分合并,形成抗原复合物,继而产生抗体,再由抗原抗体发生过敏反应,破坏血小板。过敏反应开始时可见寒战、发热、头痛

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