N-异丙基丙烯酰胺丙烯酸胆甾醇酯共聚物地地研究

Ｎ-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸胆甾醇酯共聚物研究

曾宏波李耀邦张昊宇王晓工

(清华大学材料科学与工程研究院化工系高分子研究所北京100084)

两亲性聚合物在同一分子链中包含亲水和亲脂结构单元,具有独特的水溶液行为,在很多领域得到了广泛应用.两亲性聚合物通过水溶液的选择性溶解效应,一定条件下可以聚集成具有较窄粒径分布的聚合物胶束.胶束的典型特征是其核壳结构,亲脂单元由于疏水作用在水溶液中自组装成胶束的内核,亲水链段则包围在内核的周围形成一个较为舒展的壳层[1].由于两亲性聚合物胶束内核有较高的药物包埋能力,胶束在体内选择性分布的特点,近年来其在靶向药物传递和药物缓释领域的应用备受关注[1].携带药物的聚合物胶束在体内分布主要是由其胶束尺寸和表面(壳层)性质决定的,而受到包埋在胶束内核的药物性质的影响较少.因此,胶束壳层性质和胶束尺寸设计是聚合物胶束药物传递体系实现有效控制的关键因素.溶液中聚合物胶束内核形成的直接动力是包括疏水聚集作用,金属络合、电荷作用,及氢键作用等相互作用也会有一定的影响[2].一般而言,疏水性内核应具有生物降解性.一些非生物降解性的聚合物(如聚甲基丙烯酸甲酯[3]、聚苯乙烯[4,5])目前也用于此领域的应用研究,但这些聚合物必须无毒,其分子量较低,能够被体内正常代谢排出.聚合物胶束的壳层一般不要求生物降解性,但要具有生物相容性,如聚氧化乙烯等.近年来,具有热敏性或者ｐＨ敏感性的聚合物如聚(Ｎ异丙基丙烯酰胺)(ＰＮＩＰＡＭ)[6～8]和聚丙烯酸[9]等也被用来制备刺激响应性的壳层结构.ＰＮＩＰＡＭ在其大分子链上同时具有亲水的酰胺基团和疏水的异丙基,使得ＰＮＩＰＡＭ呈现出温度敏感性.在常温下,ＰＮＩＰＡＭ溶于水中形成均匀的溶液,当温度升高至32℃左右时,溶液发生相分离.相变点的温度定义为最低临界溶液温度(ＬＣＳＴ).ＰＮＩＰＡＭ在ＬＣＳＴ附近的相转变是一种温度敏感的可逆变化,所以可以利用此温度敏感效应来控制包埋在胶束内部的药物释放.胆甾醇是一种具有生物相容性但很疏水的化合物,胆甾醇类化合物在血液中主要是以载脂蛋白(Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ)的形式存在,血液中的载脂蛋白可以简单地看成由胆甾醇、胆甾醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白质等多种有机分子的“共聚集体”,胆甾醇和胆甾醇羧酸酯在各种载脂蛋白中的迁移、运动等行为和疏水亲脂作用密切相关[10].因此胆甾醇酯类是一种理想的聚合物胶束药物载体核层材料.

关于丙烯酸胆甾醇酯疏水化修饰聚异丙基丙烯酰胺已有文献提及[11],但只报道了在一种投料比下合成的Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)共聚物,未对聚合物结构(如共聚物组成比等)、聚合物性能和溶液行为等进行系统表征和深入研究.本文以Ｎ异丙基丙烯酰胺(ＮＩＰＡＭ)为温敏结构单元,丙烯酸胆甾醇酯(ＣＨＡ)为疏水结构单元,合成了一系列不同ＰＮＩＰＡＭＣＨＡ摩尔组成比的无规两亲性共聚物.利用浊度法、荧光探针法、表面张力法等对上述两亲性共聚物的最低临界溶解温度(ＬＣＳＴ)和胶束形成能力等进行了系统的研究,并探索这类温度敏感性聚合物胶束在药物控制释放中应用的可能性.

1 实验部分

1.1 主要原料及仪器表征

胆甾醇,天津市化学试剂公司,生物试剂.Ｎ异丙基丙烯酰胺,自制.1,4 二氧六环,北京化工厂,分析纯,减压蒸馏提纯.四氢呋喃,北京化工厂,分析纯.偶氮二异丁腈(ＡＩＢＮ),无水乙醇重结晶提纯.石油醚,北京化工厂,分析纯.红外光谱分析采用Ｎｉｃｏｌｅｔ560 ＩＲ傅立叶红外光谱仪;浊度分析采用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬａｍｂｄａＢｉｏ40紫外可见光谱仪;1ＨＮＭＲ测定采用ＢｒｕｋｅｒＡＭ500核磁共振仪;胶束和分布测定采用激光粒度分析仪Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ3000ＨＳ(ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ,ＵＫ);溶液表面张力测定采用ＯＣＡ20视频光学接触角测量仪(ＤａｔａｐｈｙｓｉｃｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ,Ｇｅｒｍａｎｙ).荧光探针分析采用Ｆ4500荧光光谱仪(ＨｉｔａｃｈｉＨｇｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ,Ｔｏｋｙｏ,Ｊａｐａｎ);共聚物的分子量的测定是采用Ｗａｔｅｒｓ150Ｃ型凝胶渗透色谱仪,以窄分布的聚苯乙烯试样为标准,四氢呋喃为淋洗液.

1.2 单体和聚合物的合成

1.2.1 丙烯酸胆甾醇酯

将12.12ｇ(0 0314ｍｏｌ)胆甾醇和8ｍＬ丙烯酰氯(过量)溶解在50ｍＬ无水苯中,加入少量对苯二酚作阻聚剂,加热回流反应7ｈ.将反应液溶于70ｍＬ乙醚,依次用饱和Ｎａ2ＣＯ3溶液,10%ＨＣｌ溶液,饱和ＮａＣｌ溶液洗涤;分液收集有机相,无水ＭｇＳＯ4干燥过夜.旋转蒸发大部分溶剂,将浓缩后的溶液再溶于一定量的无水乙醚中,加入大量无水乙醇沉淀,得白色粉末状固体,收率为78.2%.产物经过红外光谱和核磁共振测定,证实其结构符合丙烯酸胆甾醇酯[12].

1.2.2 ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚物

将ＮＩＰＡＭ(10ｍｍｏｌ),不同量的丙烯酸胆甾醇酯(0.1ｍｍｏｌ,0.125ｍｍｏｌ,0.5ｍｍｏｌ,3.33ｍｍｏｌ,6 67ｍｍｏｌ)和适量引发剂ＡＩＢＮ(为反应单体总物质的量的0.13%),溶于20ｍＬ新蒸的1,4 二氧六环中,氮气保护下搅拌,水浴60℃反应24ｈ,冷却,将反应混合物在搅拌条件下滴入大量石油醚中沉淀,有白色粉末状固体出现.将此沉淀干燥后再溶于20ｍＬ四氢呋喃中,再用石油醚沉淀,反复此过程两次,最后得到较纯的白色粉末状聚合物.

1.3 ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚物的ＬＣＳＴ测定

ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚物的ＬＣＳＴ的确定采用浊度法和荧光探针法.浊度法为配制0.25%共聚合物水溶液,聚合物水溶液在每一指定温度下恒温30ｍｉｎ后,测定其在550ｎｍ处的透光率.将透光率对温度的变化作图,曲线的拐点定义为该聚合物的ＬＣＳＴ[13].荧光探针法选用芘(Ｐｙ)为的探针分子,在溶液中芘的浓度小于10-5ｍｏｌＬ时,可观察到具有精细结构单体激发态荧光,依次在373ｎｍ、379ｎｍ、384ｎｍ、390ｎｍ、397ｎｍ附近出现五重发射峰.利用第一发射峰与第三发射峰强度比(Ｉ1 Ｉ3)作为芘“极性标尺”[14],检测其周围环境极性的变化.在实验中,将一定量芘的四氢呋喃溶液和不同量聚合物的四氢呋喃溶液混合,然后加入大量二次蒸馏水,使芘的最终浓度为5×10 7ｍｏｌＬ,超声振荡进一步分散溶液后,暗处静置24ｈ后,测定其荧光光谱后计算Ｉ1 Ｉ3值.

1.4 表面张力的测定

配置不同浓度的共聚物水溶液,采用滴重法来测量其水溶液的表面张力.溶液滴速为1μＬｓ,当悬挂液滴达到最大时,仪器自动记录液滴的体积,根据公式(1)计算出溶液的表面张力.

γ=φＶρｇ2πｒ(1)

式中Ｖ为液滴体积,ρ为聚合物溶液密度,当浓度很小可以近似为相同温度下水的密度,ｒ为滴管的外半径.φ为校正因子,仪器自带.

1.5 共聚物胶束对胆甾醇的包埋

配制共聚物Ｐ(ＮＡ)(20∶1,ｍｏｌ∶ｍｏｌ)的四氢呋喃溶液(2ｍｇｍＬ)和胆甾醇的四氢呋喃溶液(36.2ｍｇｍＬ).用微量计量器量取300μＬ聚合物的四氢呋喃溶液分别与10μＬ和20μＬ胆甾醇的四氢呋喃溶液混合,用二次蒸馏水稀释到10ｍＬ(分别记为样品1、样品2),然后超声振荡进一步分散胶束溶液.样品1和2在25℃稳定24ｈ后,利用激光粒度分析仪(Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ3000ＨＳ)测量两个样品中胶束的平均粒径和分布.

2 结果与讨论

2.1 Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)合成和表征

共聚物的合成路线如图1所示.在所合成的不同共聚比ＮＩＰＡＭＣＨＡ的共聚物的ＩＲ和1ＨＮＭＲ谱图中,均可以看到这两种结构单元对应的特征吸收峰.图2为ＮＩＰＡＭ和ＣＨＡ以投料比为1 5∶1和20∶1共聚所得共聚物(分别简称为共聚物Ｐ(ＮＡ)1 5 1(ａ)和Ｐ(ＮＡ)20 1(ｂ))的红外谱图(ＫＢｒ,ｃｍ-1).1731ｃｍ-1,1652ｃｍ-1分别为共聚物中ＣＨＡ结构单元中羧酸酯羰基和ＮＩＰＡＭ单元的酰胺羰基的特征吸收峰.可以看到,随着共聚物中ＮＩＰＡＭ含量的增加,羧酸酯羰基在1731ｃｍ-1附近的吸收峰逐渐变小.用ＧＰＣ法测定的聚合物分子量和分布的数据见表1.

共聚物的组成比是通过核磁共振分析确定的,即通过测定不同单体具有的特征核磁共振吸收峰面积比而确定的.图3所示为ＮＩＰＡＭ和ＣＨＡ以投料比为100∶1共聚所得共聚物(Ｐ(ＮＡ)100 1)在ＣＤＣｌ3溶液中的1ＨＮＭＲ谱图.其中化学位移δ=0 7处的峰为丙烯酸胆甾醇酯残基中直接与五元环相连的—ＣＨ3上质子的核磁共振吸收[15],而化学位移δ=4 0处的峰则为Ｎ异丙基丙烯酰胺上异丙基叔碳质子的核磁共振吸收.通过计算这两种氢吸收峰面积之比,就可得到共聚物的组成比.其它各个共聚物的组成比计算与此类似,得到的结果如表1所示.

2.2 Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)的温敏性

ＰＮＩＰＡＭ分子内同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基,它们与水分子之间存在不同的相互作用.在ＬＣＳＴ以下时,ＰＮＩＰＡＭ大分子链周围的溶剂水分子由于氢键和范德华力作用形成一种由氢键连接的、有序化程度较高的溶剂化壳层.随着温度的升高,ＰＮＩＰＡＭ与水的相互作用参数发生突变,使其分子内部和大分子间的疏水相互作用加强,形成疏水层,部分氢键被破坏,最终大分子链疏水部分的溶剂化层被破坏,水分子从溶剂化层排出,体系发生相变,即表现出温敏性.

一般而言,ＰＮＩＰＡＭ中引入亲水或者疏水链段都会改变聚合物的ＬＣＳＴ,引入亲水链段将使聚合物的ＬＣＳＴ升高,而疏水单元则使得ＬＣＳＴ降低.ＣＨＡ是一种强疏水性单体,与ＮＩＰＡＭ共聚后使聚合物的疏水作用增强,从而使ＰＮＩＰＡＭ的相转变温度降低.利用浊度法测得的ＣＨＡ结构单元摩尔含量和共聚物相转变温度的关系如图4所示.由图可知,少量的ＣＨＡ单元对ＰＮＩＰＡＭ相转变温度的影响与本研究组曾报道过的偶氮单体2 [4 (4′乙氧基苯基偶氮)苯氧基]乙基丙烯酸酯ＥＡＰＥＡ[16]相比要小得多.当共聚物中ＣＨＡ的摩尔含量为4.76%时,整个共聚物的相转变温度由32℃下降至29℃,说明ＣＨＡ能够影响共聚物在水溶液中的亲水疏水平衡,但是变化不是很显著,这是因为所合成的双亲性共聚物Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)在水溶液中形成了有核壳结构的胶束.由于ＣＨＡ的强疏水性,基本处于胶束的内核,共聚物对溶液温度的敏感性主要表现为胶束壳层的响应,而核层的影响较小.所以当共聚物中ＣＨＡ含量较低时,其ＬＣＳＴ下降不显著.实验还发现随着共聚物中ＣＨＡ含量的增加,共聚物在水中的溶解性显著下降.

研究发现溶液中的离子强度的变化可以明显地改变共聚物Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)的ＬＣＳＴ(图5).随着盐的加入,Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)的ＬＣＳＴ逐渐降低,并呈现出线性减小的规律.在相同浓度下,ＳＯ42-对ＬＣＳＴ的影响较Ｃｌ-和Ｂｒ-明显,在0.1ｍｏｌＬ的Ｎａ2ＳＯ4溶液中,共聚物Ｐ(ＮＩＰＡｃｏＣＨＡ)的ＬＣＳＴ下降了约7℃,而在相同浓度的ＮａＣｌ和ＮａＢｒ中,共聚物Ｐ(ＮＩＰＡｃｏＣＨＡ)的ＬＣＳＴ分别下降了2℃和1℃.为了进一步验证上述实验结果,利用荧光探针法测定了所合成共聚合物的ＬＣＳＴ.图6给出了探针化合物芘在0.05ｍｇｍＬ共聚物Ｐ(ＮＡ)20.1水溶液中荧光光谱的第一发射峰的强度Ｉ1随温度变化的曲线.可以看出当温度在12～30℃之间时,芘的荧光光谱的第一发射峰的强度Ｉ1基本不变,当温度继续升高时,Ｉ1开始增大.这说明在此温度以上,芘周围环境的极性急剧减弱.因此,该温度(图6曲线上的拐点)就是共聚物的ＬＣＳＴ.所得的ＬＣＳＴ值与前面利用浊度法测得的结果是一致的.

2.3 Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)的胶束行为

图7为利用滴重法测得的ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚物Ｐ(ＮＡ)100.1和Ｐ(ＮＡ)20.1水溶液表面张力随浓度变化的等温曲线.由图中可以看出Ｐ(ＮＡ)100.1和Ｐ(ＮＡ)20 .1的表面张力随着其浓度的增大而逐渐下降.当浓度分别为0.02ｍｇｍＬ和0.012ｍｇｍＬ时,其表面张力随浓度不再明显变化.这说明Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)具有表面活性,并在浓度达到一定值时可形成胶束.上述曲线中的拐点即为临界胶束浓度(ＣＭＣ).由此确定的Ｐ(ＮＡ)100 1,Ｐ(ＮＡ)80 1和Ｐ(ＮＡ)20 .1的ＣＭＣ分别为0. 02ｍｇｍＬ,0. 018ｍｇｍＬ和0 .012ｍｇｍＬ.其它投料比(如3∶1,1.5∶1)所得的共聚物中ＣＨＡ含量较高,由于ＣＨＡ的强疏水性,共聚物在水中的溶解度很低,难以测得其ＣＭＣ.

水作为选择性溶剂可使两亲性共聚物形成亲水单元为壳,疏水单元为核的稳定胶束结构.如果在溶液中还存在疏水小分子,由于疏水作用,小分子就会向疏水内核迁移.芘是一种具有特征荧光发射光谱的疏水化合物,常作为探针分子来研究胶束的形成.本文利用芘作为探针研究了Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)在水溶液中的胶束形成过程,测定了ＣＭＣ.测定的依据是芘的荧光光谱中的第一发射峰与第三发射峰强度比(Ｉ1 Ｉ3)对环境极性敏感的特性.在极性溶剂中,由于激发态的偶极矩比基态的大,因而激发态的振动能级容易松弛,使得激发态能量辐射跃迁后还原到基态的分子总是处在最低的基态振动能级上,因而第一单线态荧光([0,0]跃迁)得到加强,从而导致第一发射峰与第三发射峰强度比(Ｉ1 Ｉ3)增大.这一特性通常称作芘“极性标尺”

[14].图8是芘的Ｉ1 Ｉ3随着共聚物Ｐ(ＮＡ)20 .1在水中的浓度变化.由图可见,低浓度时Ｉ1 Ｉ3近似于芘在水相中的值(1 7～1 .8),当达到浓度增加到某一值时,Ｉ1 Ｉ3开始随之下降,这表明胶束开始形成,芘向低极性微区发生迁移,曲线的拐点处所对应的浓度即为该共聚物水溶液的ＣＭＣ,随着浓度的进一步增大,Ｉ1 Ｉ3的变化趋势逐渐趋缓.利用荧光探针法测得的Ｐ(ＮＡ)20 .1的ＣＭＣ为0. 01ｍｇｍＬ,这与利用表面张力法测得的数值很接近.

2. 4 Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)对疏水化合物的包埋作用

为研究上述聚合物胶束在药物控释方面的应用可能性,本文测定了共聚物Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)胶束对胆甾醇(模拟疏水药物)的包埋能力.实验样品1和样品2溶液聚合物中所含胆甾醇基团与包埋的胆甾醇物质的量比分别为1∶5和1∶10.这两个样品在25℃恒温稳定24ｈ后,溶液中无不溶物质存在,且放置一个月后,溶液中胶束仍没有发生沉降,这说明所有的胆甾醇都被包埋在Ｐ(ＮＡ)20. 1胶束的疏水内核中,所得的胶束很稳定.图9为样品1和样品2利用动态激光光散射的方法测得的粒径分布,从图可知随着所埋小分子胆甾醇物质的量的增加,胶束的平均粒径增加.这一结果同样说明胆甾醇已被包埋在Ｐ(ＮＡ)20 1胶束的疏水内核中.综上所述,本文合成一系列两亲性共聚物Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ).当所得共聚物中ＣＨＡ含量较高时(如ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚比为3∶1,1 5∶1),由于ＣＨＡ的强疏水性,所得的共聚物在水中的溶解度很低,难以应用于药物包埋方面.但高ＣＨＡ含量的共聚物作为温敏性材料在其它领域可能会有新的用途.而在ＰＮＩＰＡＭ链段中引入少量的ＣＨＡ使共聚物表现出明显的两亲性,同时在水中能形成有壳核结构的稳定胶束.随着共聚物中ＣＨＡ含量的增加,其ＬＣＳＴ下降.实验证明所得的聚合物胶束能包埋疏水化合物.

聚N-异丙基丙烯酰胺的性质及其在药物控释系统中的应用

聚N-异丙基丙烯酰胺的性质及其在药物控释系统中的应用聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)线型聚合物在水溶液中具有独特的热行为，到某一温度时会发生相分离而产生沉淀，但降低温度时，它又可逆性地恢复到原来在低温下的状态。这一相变温度我们称之为最低临界溶解温度[或称为低相变温度——Low Critical Solution Temperature(LCST)]。 对PolyNIPAAm的研究始于1956年[ 1 ], 但当时这种聚合物并未引起太多的注意。自从Scarpa[ 2 ]于1967 年首次报道了PNIPAAm 水溶液在31 ℃具有LCST , PNIPAAm 才开始受到了广泛的关注。自Tanaka 等发现聚N－异丙基丙烯酰胺水凝胶PNIPAAm 水凝胶具有热敏现象并提出凝胶体积相变理论[ 3 ]以后,这种温敏水凝胶引起了人们极大的研究兴趣。 早期研究者的兴趣主要集中在LCST 转变的理论分析上, 20 世纪80 年代以后转向了PNIPAAm 的应用。智能型的水凝胶、微球、乳液、薄膜、分离膜、涂料等材料相继被制备出来, 且有关化学的、物理的、生物学上的特性得到了研究。利用PNIPAAm 分子链在L CS T 附近可逆性地伸展和卷曲的特点, PNIPAAm 可以设计成分子开关, 制成水凝胶膜或接枝于多孔膜上;利用其分子链亲水性疏水性的反转的性质, 可对溶质进行吸附、脱附, 用于酶、蛋白质等的富集和分离。 本文主要对PNIPAAm的相转变、性质及其在药物控释系统中的应用进行了综述。 1PNIPAAm 的LCST转变的理论分析 凝胶的膨胀度与凝胶的网络结构和溶剂的性质有关。凝胶的膨胀行为由下面几个因素决定: (1) 凝胶体系的混合自由能, (2) 高分子链的弹性压力, (3) 低分子离子产生的膨胀压力, (4)凝胶体系中特殊的相互作用力。当这些因素达到平衡时, 凝胶的膨胀呈平衡状态。一般说来,凝胶体积的变化与溶液的热力学性质成比例。可是在一定的条件下, 凝胶会因溶液性质的微小变化而引起极大的体积变化, 即所谓的凝胶的体积相变。根据Flory－Huggins 的理论, Tanaka 研究小组[ 4 ]推导了凝胶的膨胀平衡公式, 并给出了理论曲线, 如Fig. 1 所示。f 是每条高分子链带有的电荷数, 当高分子链不带电荷或只带少量电荷时, 凝胶的体积随着归一化温度S的变化作连续的变化。但高分子链上带有的电荷数增大时, 凝胶的体积随着归一化温度S的变化作不连续的变化, 发生了体积相变。1987 年

N_异丙基丙烯酰胺高分子水凝胶研究进展_史海营

N -异丙基丙烯酰胺高分子水凝胶研究进展 史海营,李瑞霞,吴大诚 (四川大学纺织研究所,四川成都610065) [摘 要]N -异丙基丙烯酰胺基高分子水凝胶的研究进展做了综述。简要介绍了该类水凝胶的合成方法,重点分析了不同共聚单体及交联剂对水凝胶溶胀性能和环境响应性的影响,尤其是快速响应水凝胶的合成方法和N -异丙基丙烯酰胺/天然大分子水凝胶的特点。本文也简单介绍了该类水凝胶在不同领域内的应用。 [关键词]N -异丙基丙烯酰胺;高分子水凝胶;快速响应;天然大分子;应用 Advance in Polymeric Hydrogels Based on N -isopropylacrylamide Shi H aiying,Li Ruix ia,Wu Dacheng (Tex tile Resear ch Institute,Sichuan Univer sity,Chengdu 610065,China) Abstract:T he adv ance in po ly meric hydrog els based on N -iso pr opylacr ylamide w as rev iewed in this paper.T he pr epar ations,the influences o f monomers and cro ss -link ag ents o n the swelling pro per ties and env ir onment sensitiv ity behaviors fo r these hydro gels wer e intro duced br iefly.Especially ,the preparations of rapid -response hy dr og els and the r esear ch o f N -isopro py lacry lamide/natura-l polymers hydr ogels wer e emphasized.T he applica -tions o f the po ly mer ic hydro gels based o n N -iso pr opylacry lamide in different fields wer e summar ized simply. Keywords:N -iso pr opylacry lamide;polymer ic hydrog el;rapid response;nat ur al polymer ;applicatio n [收稿日期]2005-11-09 [基金项目]国家自然科学基金资助项目(50473050) [作者简介]史海营(1980-),男,山东人,硕士研究生,主要研究方向:高分子材料的结构与性能。 高分子水凝胶是水溶性高分子经适度交联形成伸缩性三维交联网络与水组成的多元体系,受到环境刺激的时候随之响应,是一种智能高分子材料。根据水凝胶对环境刺激响应的不同,可分为物理刺激响应水凝胶、化学刺激响应水凝胶和多重响应水凝胶[1-3]。正是由于高分子水凝胶环境刺激响应这一智能化功能,使得其在多个领域得以广泛的研究和应用[4]。其中尤为受到关注的是N -异丙基丙烯酰胺(NI PA )为主体的高分子水凝胶。自上世纪有学者[5,6]报道了聚N -异丙基丙烯酰胺(PN IPA )水凝胶的温度响应性和临界相变以后,对这类水凝胶展开了一系列广泛的研究工作,这方面的研究报道与日俱增。本文介绍了近年来国内外这一领域取得的研究进展,综述了合成方法,组分和结构与性能的关系,以及在不同领域内的应用。 1 合成方法的研究 有关PN IP A 高分子水凝胶的合成方法很多学者做了研究,也有相关的综述报道[7,8]。水凝胶的合成主要有传统的自由基聚合、互穿聚合物网络(IP N)等方法;以及制备快速响应水凝胶的改进方法。 1.1自由基聚合法 自由基聚合成N IPA 水凝胶是比较常用的方法,可选择不同的方法引发自由基聚合,主要有引发剂引发和射线辐射引发。引发剂按照分解方式主要分为氧化还原分解和热分解两类[9]。氧化还原引发是通过引入氧化还原反应来引发体系的聚合和交联。最常用的氧化还原引发剂是过硫酸钾(AP S) 和四甲基乙二胺(T EM ED),也有学者用A PS 与亚硫酸氢钠(SBS)做为氧化还原引发剂[10-13]。用作合成N IPA 共聚水凝胶的热分解引发剂主要是偶氮二异丁腈(A IBN )[14-17]。 引发剂引发自由基聚合虽然简便易行,但水凝胶中残存的引发剂和交联剂会影响水凝胶的性质和应用。而且引发剂反应产生的热量对NI PA 水凝胶的聚合也有较大的影响[18]。为了消除这种影响,可以采用C -射线辐射引发聚合的方法合成P NI PA 水凝胶[19-21]。辐射引发聚合的方法可以通过改变辐射剂量控制交联度,易于操作;不需要引发剂和交联剂,不污染产品;合成的凝胶更均匀。这些优点有利于水凝胶在要求较高的药物控释、生物分离技术及生物医学领域的应用。 1.2IPN 法 IPN 是指将两个化学组成不同的组分分别形成各自独立的 # 8# 广 东 化 工w w w.g https://www.sodocs.net/doc/1a19277310.html, 2006年第1期 第33卷总第153期

热敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)类材料的研究

热敏性聚（N－异丙基丙烯酰胺）类材料的研究 热敏性聚（N－异丙基丙烯酰胺）(PNIPAAm)类高分子材料属于智能高分子材料。1967年Scarpa首次报道了PNIPAAm水溶液在31℃具有最低临界溶液温度(LCST)后，PNIPAAm引起了科学工作者的广泛关注。PNIPAAm的大分子链上同时具有亲水性的酰氨基和疏水性的异丙基，使线型PNIPAAm的水溶液，以及交联后的PNIPAAm水凝胶都呈现出温度敏感特性。当溶液体系的温度升高到30℃-35℃之间时，溶液发生相分离，表现出最低临界溶液温度(LCST)。利用PNIPAAm在LCST附近发生可逆相转变的特性，可以将PNIPAAm设计成分子开关，制备多种智能高分子材料。这些高分子材料在生物医学、免疫分析、催化、分离提纯等领域都有广泛的应用。 4.1生物医学工程中的应用 近年来，国内外的研究学者对PNIPAAm聚合物及其水凝胶，在生物医学工程领域中的应用做了许多研究工作，并发现了PNIPAAm许多新的性质[76－78]。4.1.1药物控制释放 利用PNIPAAm的热敏性进行药物控制释放，研究的热点主要是PNIPAAm水凝胶和PNIPAAm纳米粒子体系。国内著名学者卓仁禧教授对PNIPAAm热敏性水凝胶的相转变理论和应用都做了许多研究工作[79-82]。 PNIPAAm对药物进行控制释放有下面三种情况：①在PNIPAAm水凝胶体系中，当体系温度在LCST以上时，水凝胶的表面会发生收缩，导致表面的水化层收缩，形成薄的致密皮层。这种致密的皮层阻止了PNIPAAm水凝胶内水分和药物向外释放；体系温度低于LCST时，水凝胶表面皮层溶胀，此时药物可以从体系中释放。②在以PNIPAAm分子链接枝的聚合物微球体系中，当体系温度在LCST以下时，PNIPAAm的接枝链会在水中伸展，彼此之间交叉覆盖，导致微球孔洞的阻塞，包裹在微球内的药物扩散释放受阻；体系温度在LCST以上时，接枝的大分子链会进行自身收缩，微球表面的孔洞会显现出来，药物可以顺利的扩散到水中，达到控制释放目的。③在低温条件下，将制得的PNIPAAm水凝胶溶于药物溶液中，通过凝胶溶胀吸附药物。高温条件下，凝胶体系发生体积收缩,药物会以向外排出的方式控制药物释放。

N-异丙基丙烯酰胺丙烯酸胆甾醇酯共聚物地地研究

Ｎ-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸胆甾醇酯共聚物研究 曾宏波李耀邦张昊宇王晓工 (清华大学材料科学与工程研究院化工系高分子研究所北京100084) 两亲性聚合物在同一分子链中包含亲水和亲脂结构单元,具有独特的水溶液行为,在很多领域得到了广泛应用.两亲性聚合物通过水溶液的选择性溶解效应,一定条件下可以聚集成具有较窄粒径分布的聚合物胶束.胶束的典型特征是其核壳结构,亲脂单元由于疏水作用在水溶液中自组装成胶束的内核,亲水链段则包围在内核的周围形成一个较为舒展的壳层[1].由于两亲性聚合物胶束内核有较高的药物包埋能力,胶束在体内选择性分布的特点,近年来其在靶向药物传递和药物缓释领域的应用备受关注[1].携带药物的聚合物胶束在体内分布主要是由其胶束尺寸和表面(壳层)性质决定的,而受到包埋在胶束内核的药物性质的影响较少.因此,胶束壳层性质和胶束尺寸设计是聚合物胶束药物传递体系实现有效控制的关键因素.溶液中聚合物胶束内核形成的直接动力是包括疏水聚集作用,金属络合、电荷作用,及氢键作用等相互作用也会有一定的影响[2].一般而言,疏水性内核应具有生物降解性.一些非生物降解性的聚合物(如聚甲基丙烯酸甲酯[3]、聚苯乙烯[4,5])目前也用于此领域的应用研究,但这些聚合物必须无毒,其分子量较低,能够被体内正常代谢排出.聚合物胶束的壳层一般不要求生物降解性,但要具有生物相容性,如聚氧化乙烯等.近年来,具有热敏性或者ｐＨ敏感性的聚合物如聚(Ｎ异丙基丙烯酰胺)(ＰＮＩＰＡＭ)[6～8]和聚丙烯酸[9]等也被用来制备刺激响应性的壳层结构.ＰＮＩＰＡＭ在其大分子链上同时具有亲水的酰胺基团和疏水的异丙基,使得ＰＮＩＰＡＭ呈现出温度敏感性.在常温下,ＰＮＩＰＡＭ溶于水中形成均匀的溶液,当温度升高至32℃左右时,溶液发生相分离.相变点的温度定义为最低临界溶液温度(ＬＣＳＴ).ＰＮＩＰＡＭ在ＬＣＳＴ附近的相转变是一种温度敏感的可逆变化,所以可以利用此温度敏感效应来控制包埋在胶束内部的药物释放.胆甾醇是一种具有生物相容性但很疏水的化合物,胆甾醇类化合物在血液中主要是以载脂蛋白(Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ)的形式存在,血液中的载脂蛋白可以简单地看成由胆甾醇、胆甾醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白质等多种有机分子的“共聚集体”,胆甾醇和胆甾醇羧酸酯在各种载脂蛋白中的迁移、运动等行为和疏水亲脂作用密切相关[10].因此胆甾醇酯类是一种理想的聚合物胶束药物载体核层材料. 关于丙烯酸胆甾醇酯疏水化修饰聚异丙基丙烯酰胺已有文献提及[11],但只报道了在一种投料比下合成的Ｐ(ＮＩＰＡＭｃｏＣＨＡ)共聚物,未对聚合物结构(如共聚物组成比等)、聚合物性能和溶液行为等进行系统表征和深入研究.本文以Ｎ异丙基丙烯酰胺(ＮＩＰＡＭ)为温敏结构单元,丙烯酸胆甾醇酯(ＣＨＡ)为疏水结构单元,合成了一系列不同ＰＮＩＰＡＭＣＨＡ摩尔组成比的无规两亲性共聚物.利用浊度法、荧光探针法、表面张力法等对上述两亲性共聚物的最低临界溶解温度(ＬＣＳＴ)和胶束形成能力等进行了系统的研究,并探索这类温度敏感性聚合物胶束在药物控制释放中应用的可能性. 1 实验部分 1.1 主要原料及仪器表征 胆甾醇,天津市化学试剂公司,生物试剂.Ｎ异丙基丙烯酰胺,自制.1,4 二氧六环,北京化工厂,分析纯,减压蒸馏提纯.四氢呋喃,北京化工厂,分析纯.偶氮二异丁腈(ＡＩＢＮ),无水乙醇重结晶提纯.石油醚,北京化工厂,分析纯.红外光谱分析采用Ｎｉｃｏｌｅｔ560 ＩＲ傅立叶红外光谱仪;浊度分析采用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬａｍｂｄａＢｉｏ40紫外可见光谱仪;1ＨＮＭＲ测定采用ＢｒｕｋｅｒＡＭ500核磁共振仪;胶束和分布测定采用激光粒度分析仪Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ3000ＨＳ(ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ,ＵＫ);溶液表面张力测定采用ＯＣＡ20视频光学接触角测量仪(ＤａｔａｐｈｙｓｉｃｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ,Ｇｅｒｍａｎｙ).荧光探针分析采用Ｆ4500荧光光谱仪(ＨｉｔａｃｈｉＨｇｈＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ,Ｔｏｋｙｏ,Ｊａｐａｎ);共聚物的分子量的测定是采用Ｗａｔｅｒｓ150Ｃ型凝胶渗透色谱仪,以窄分布的聚苯乙烯试样为标准,四氢呋喃为淋洗液. 1.2 单体和聚合物的合成 1.2.1 丙烯酸胆甾醇酯 将12.12ｇ(0 0314ｍｏｌ)胆甾醇和8ｍＬ丙烯酰氯(过量)溶解在50ｍＬ无水苯中,加入少量对苯二酚作阻聚剂,加热回流反应7ｈ.将反应液溶于70ｍＬ乙醚,依次用饱和Ｎａ2ＣＯ3溶液,10%ＨＣｌ溶液,饱和ＮａＣｌ溶液洗涤;分液收集有机相,无水ＭｇＳＯ4干燥过夜.旋转蒸发大部分溶剂,将浓缩后的溶液再溶于一定量的无水乙醚中,加入大量无水乙醇沉淀,得白色粉末状固体,收率为78.2%.产物经过红外光谱和核磁共振测定,证实其结构符合丙烯酸胆甾醇酯[12]. 1.2.2 ＮＩＰＡＭＣＨＡ共聚物

N-异丙基丙烯酰胺合成的改进

N-异丙基丙烯酰胺合成的改进 吴恒1，杨慧2，李毅3，丁洪4，任科5 （四川大学华西药学院，成都，610041） 摘要：合成热敏性水凝胶聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAM）的重要单体---N- 异丙基丙烯酰胺（NIPAAM），并测定其物理性质，合成产率 以丙烯酸计为79.9％ 关键词：N-异丙基丙烯酰胺合成改进 ABSTRACT: This paper describes the synthesis of N -isopropylacrylamide (NIPAAm), which is an important monomer of the thermosensitive hydrogel ---poly(N-isopropyl acrylamide) (PNIPAAm). The important monomer was identified by its physic property.And a79.9％yield of NIPAAm(from isopropylacryl acid) was obtained. KEY WORD：N–isopropylacrylamide, synthesis，improvement 1 前言 作为单体, N取代丙烯酰胺在高分子聚合与其他化工行业中发挥着重要的作用,特别是近年来发现N异丙基丙烯酰胺的聚合物所表现出的

温度敏感性,即LCST(lower critical solution temperature) 现象[1],更是引人注目。对于线性聚异丙基丙烯酰胺,其临界温度为32 ℃,当温度低于该值时,聚合物溶于水呈透明态,而温度升高到该值时,聚合物发生迅速相变,溶液呈浑浊状。同样,对于凝胶型该聚合物,也存在一转变温度,当温度低于该值时凝胶在水中呈溶胀态,而温度到达其临界温度时凝胶迅速收缩。这种LCST 现象在其他聚合物中也有发生[2],但最经典的仍是异丙基丙烯酰胺的聚合物体系,与此有关的研究非常丰富[3]。另一方面,温度敏感型聚合物因其独特的行为,被认为在许多领域有很好的应用前景,如利用其凝胶的低温溶胀与收缩的可逆行为,可分离与浓缩生物活性物质(蛋白质等) [4],利用其临界温度的透明与浑浊可逆行为来制造温敏薄膜、玻璃或显示器件[5]等。另外在生物、医药、环保等领域都有广泛的应用前景[6]。故而寻求 合适的方法来合成该聚合物的单体是一项同样重要的工作。近几年来关于NIPAAm的均（共）聚物和水凝胶的研究越来越多，对这种热敏性的应用也越来越广，可用于制作温度敏感性能的功能膜、温度控制凝胶的渗透色谱、液相色谱的填料、合成模拟生物活性的纤维蛋白胶原、易用冷水除去的皮肤粘附带、细胞培养支持材料、伤口贴、温度敏感的增稠剂、防染剂、电阻墨水、电泳母体、化妆品、用作涂层、包装和生物医用材料等。 正是由于这些广泛的用途，降低合成NIPAAm的成本的意义就尤为重要了。据文献报道,常用于合成N取代丙烯酰胺的方法大体有以下4 种: (1) 不饱和酸与胺反应或不饱和酰氯与胺反应[7]; ( 2 ) Beckmann

明胶-异丙基丙烯酰胺水凝胶的溶胀性

明胶-异丙基丙烯酰胺水凝胶的溶胀性 吉静,黄明智(北京化工大学材料科学与工程学院,北京100029) 高分子凝胶是由具有网状结构的聚合物和溶剂组成的。交联高聚物的溶胀过程实际上是两种相反趋势的平衡过程,溶剂试图渗透到网络内部,使体积溶胀导致三维分子网络的伸展,交联点之间的分子链的伸展降低了它的构象熵值,分子网络的弹性收缩力,力图使网络收缩。当两种相反的倾向互相抵消时,达到溶胀平衡。高分子凝胶的溶胀特性与溶质和溶剂的性质、温度及网络交联结构有关。它们的定量关系可用Ｆｌｏｒｙ-Ｈｕｇｇｉｎｓ渗透压说明。带电的ＰＮＩＰＡＭ微凝胶因其在ＬＣＳＴ上下分散状态的不同,可用于石油储罐中的原油回收[1]。将ＰＮＩＰＡＭ与明胶(ｇｅｌｔｉｎ)结合制成的水凝胶不仅具有温度敏感性,明胶的两性带电,使其更具有ｐＨ敏感性[2],有望应用在更复杂的环境中。水凝胶的一个重要性质是平衡溶胀度,如分散状态、可控的释药方式可以通过水凝胶的溶胀度控制。因此,可借助高分子网络凝胶结构、形态的微观控制,来影响其宏观的溶胀度。由于水凝胶在生物医药、分离工程、石油化工等多项领域的应用[6～8],与其溶胀度的大小、变化有密切的关系,而影响水凝胶溶胀度的因素是多方面的,了解这些因素对水凝胶溶胀度的影响,可为更好地应用水凝胶提供理论指导。尽管有关ＰＮＩＰＡＭ的研究很多[3～5],但还未见这一领域结合天然高分子明胶的研究。因此,本实验的主要目的是研究影响明胶-ＰＮＩＰＡＭ水凝胶平衡溶胀度的因素。 1实验部分 1 .1材料 Ｎ-异丙基丙烯酰胺(ＮＩＰＡＭ),化学纯;明胶,Ｋ-911216,开平明胶厂;过硫酸铵(ＡＰＳ),ＡＲ级,北京化学试剂三厂;Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ-四甲基乙二胺(ＴＥＭＥＤ),ＣＰ级,北京化学试剂三厂;Ｎ,Ｎ-亚甲基双丙烯酰胺(ＢＩＳ),ＡＲ级,北京化学试剂公司;戊二醛溶液(ＧＬＡ,质量分数25%),ＣＰ级,北京华博源科技开发中心。 1.2水凝胶的制备 将明胶、Ｎ-异丙基丙烯酰胺、ＴＥＭＥＤ、ＢＩＳ溶解于去离子水中,待完全溶解后,加入ＡＰＳ,同时通入氮气;再加入ＧＬＡ,或ＢＩＳ,或ＢＩＳ和ＧＬＡ,并快速搅拌均匀,室温下静置2ｈ,分别制成ｇｅｌｔｉｎｘ-ＰＮＩＰＡＭ,ｇｅｌｔｉｎ-ＰＮＩＰＡＭｘ,ｇｅｌｔｉｎｘ-ＰＮＩＰＡＭｘ3种交联结构的水凝胶。将以上制备的水凝胶,置于去离子水中浸泡48ｈ后取出,再放入40℃的去离子水中浸泡,浸泡过程不断换水,将此过程反复数次。将已处理好的水凝胶切成大小约0.7ｃｍ×0.7ｃｍ×0 25ｃｍ的小块,放入真空干燥箱中,干燥至恒重,称取干胶质量,留做溶胀实验。 1. 3溶胀度的测定 将上述制备的试样放入规定ｐＨ值、规定温度的缓冲溶液中,达溶胀平衡后取出称量湿胶质量。按下列公式计算溶胀度: 溶胀度=(ｍＷ-ｍｄ)/ｍｄ 式中,ｍＷ为达溶胀平衡后的湿胶质量,ｇ;ｍｄ为干胶质量,ｇ。 2结果与讨论 2. 1明胶/ＰＮＩＰＡＭ配比对水凝胶溶胀度的影响 水凝胶是由明胶和ＰＮＩＰＡＭ大分子组成的互穿网络结构,温度对这两种大分子在水中溶胀的影响作用不同。对于明胶大分子来说,温度升高,破坏了明胶的氢键,利于明胶的溶胀。但温度达到32℃(ＰＮＩＰＡＭ的ＬＣＳＴ值)以上时,由于ＰＮＩＰＡＭ大分子转向疏水性,导致分子收缩。所以,对于明胶-ＰＮＩＰＡＭ水凝胶而言,明胶/ＰＮＩＰＡＭ配比对水凝胶的平衡溶胀度有明显的影响且这种影响与温度有关。首先,为了排除离子对溶胀度的影响,在去离子水中,于不同的温度条件下,研究水凝胶中明胶质量分数对溶胀度的影响,见图1(交联剂加入量以各组分为基准,质量分数分别为2%)。