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药物晶型研究

药物晶型研究
药物晶型研究

第四节药物晶型研究

内容:

1.药物的晶型物质存在状态。

2.不同晶型物质间的形式差异。

3.晶型对药物理化性质的影响。

4.晶型对药物稳定性的影响。

5.晶型对药物临床有效性的影响。

6.晶型对药物安全性的影响。

第五节优势药物晶型

药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言,应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型,就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程,药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面:

一、晶型的稳定性

晶型药物物质状态不同,其晶型稳定性间亦可存在较大差异,作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质,这是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性,即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定;此外,由于药品都是以剂型形式存在,也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以,只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。

二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响

不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收,吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此,吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是,生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言,生物利用度提高可能会产生更好的药理作用,也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点,这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。

三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。

药物晶型不仅影响着药物的吸收,同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物,在生物利用度提高的情况下,会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样,对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此,在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。

第六节晶型药物的临床疗效

尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成,其主要的化学性质也可以没有明显影响,但是,这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上,同一种药物由于晶型不同,其不仅物理性质会有所不同,而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著,而且干扰了药物的临床应用。

一、同一药物不同产品的差异

为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题,我们进行了深入的调查研究,就最为常用的各种固体药物剂型而言,国产仿制药与进口药相比较,可以有如下情况发生:

1.没有差异的药品两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同,固体剂型类型完全一致,虽然进口与国产药品两者的价格差别较大,但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。

2.符合标准的药品差异国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近,但是,在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性,即:国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。

3.药品临床疗效不稳定的现象国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品

间在临床使用中常常被发现存在有治疗作用不稳定现象,即国产药品的临床疗效稳定性明显低于进口药品。

这些问题在我国临床用药中屡屡出现,造成了即使有大量国产药质量和临床疗效与国外产品相同或接近,但仍然使我国人民形成了国产化学药品质量不如进口药品质量的总体印象。进口药品的质量标准一定是最好的吗?实际上,进口药品所制定或采用的产品质量标准也不一定就是最高标准主。但是,鉴于目前我国在化学药品质量控制标准中,沿缺少进口药产品的部分有效质量指标的控制要求,因此,即使是质量标准并不高的进口药品,二者间亦存在质量差异。

二、相同化学药品产生和临床作用差异的原因

无论是进口药品与仿制药品间、国产各企业药品间、不同批次药品间,在使用药品的化学物质上都不存在差异,它们均为同一种化学物质并拥有相同或相近的化学纯度。

第七节化学固体药物的存在状态

一、化学固体物质的不同存在状态

自然界中的物质存在状态可以分为三大类:固态物质、液态物质与气态物质。固体物质则是由化学物质堆积组成的。一种化学物质可以存在有多种堆积方式,如:①离子、原子、分子、全部有序的排列与堆积;②离子、原子、分子部分有序与部分无序的排列与堆积;③离子、原子、分子全部无序的排列与堆积等。而一种化学固体物质的全部有序排列与堆积、部分有序排列与堆积、全部无序排列与堆积又可以有一种或多种形式存在,这就形成了化学固体物质的不同存在状态。

二、多晶型现象是影响药品质量和临床疗效的关键因素

已有大量研究结果证明,一种化学物质的不同排列与堆积方式可以完全改变固体物质自身的各种物理或化学性质。例如:我们大家非常熟悉的“金刚石”与“石墨”就是一种化学成分的不同固体物质存大状态,它们的化学成分均是由一种元素“碳”组成,但由于分子排列与堆积方式不同,造成其物理性质的天壤之别,我们将“金刚石”与“石墨”称作为“碳”化合物的“多晶型现象”或“同质异晶”。目前,金刚石属于世界上最硬的固体物质,而石墨却是世界上最软的固体物质之一,其固体物质在价值上也存在巨大的差异性。

三、提高化学固体药物临床疗效的措施

我们已经知道了化学固体药物存在有“多晶型现象”,而不同晶型化学药物的临床疗效可以存在较大的差异性,各种固体制剂的研究均是围绕改变固体药物原料的物质存在状态,寻找到可以改变药物吸收活性的固体物质存在状态。

那么,我们应该从解决固体药物原料物质基础问题入手,彻底解决药品的临床疗效问题。如果我们控制了化学药物的原料固体物质存在状态和产品质量,就可以解决我国药品临床疗效的稳定性问题。但是,目前我国药品质量控制标准尚未涉及有关研究,这正是进口药品与国产药品质量控制标准差异所在,今后有待加强此方面工作的开展。

某种固体化学物质可能会存在有多晶型现象,不同晶型固体化学药物又可能引起药物在临床疗效作用上的差异。如何开展固体化学药物的多晶型研究?如何揭示固体化学晶型药物的晶型种类?如何评价固体化学晶型药物的临床疗效?如何评价固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性?如何进行固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性?如何进行固体化学晶型药物产品的质量控制?这些已经成为化学药物研究中的一个热点。对化学药物的多晶型研究涉及药物化学、药理学、药效学、药动学、药物晶体学、药物分析学等多学科交叉研究内容。

第八节晶型药物的基本特征

在我们日常使用的化学药品中包含了各种各样的分子骨架类型,如甾体、生物碱、萜类、香豆素、黄酮、大环内酯等,这些不同骨架类型的药物分子均可能产生多晶型现象。所以,我们说多晶型问题在化学固体药品中为一种普遍现象,我们称之为晶型药物。

一、药物与晶型药物

晶型药物问题存在于固体化学药物中,而这种固体化学药物并不仅仅局限于口服固体药物(片剂、

胶囊、颗粒剂等),还应该包括各种固体注射制剂类型(如粉针剂等)。所以,对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。

其实,晶型药物现象不仅仅存在于固体化学药物中,在我国传统中药的各种固体药品制剂中同样存在;此外,在蛋白及多肽等生物药品亦存在有晶型药物问题。但在本书中,我们仅对化学药物的晶型问题开展相关讨论。

二、晶型药物的物质组成

晶型药物可以由一种或多种物质组成,可以是手性或非手性化学物质,化学药物的分子构象可以发生变化,可以存在各种不同的分子内与分子间作用力(例如:氢键、盐键、配位键、范德华力等)。

三、晶型药物的一般特征

每种化学物质均存在有不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时,需要注意该药物可能存在有多晶型问题。

1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时;

2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时;

3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时;

4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时;

5.药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时;

6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时;

7.药物样品易吸湿时等。

第九节晶型药物研究现状

一、国内外晶型物质现状

固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒(F.Wholer)等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现,从此,人类开始认识到一种化合物可以存在有多种固体物质存在状态,且不同固体物质状态又可以显示出不同的物理性质或化学性质。

二、国内外晶型药物研究

国际上对晶型化学药物临床研究始于20世纪50年代,从80年代已开始对个别药物采取了“药用晶型”的产品质量控制。目前,国际各大制药企业均非常重视化学药物的多晶型研究,企业投入巨资和人力对其新开发的创新化学药物进行晶型研究和保护,目的是要全面掌握药物的晶型状态,为合理的选择产品的药用晶型提供科学的基础研究数据。同时,利用晶型数据可以形成在药物结构知识产品保护后的二次物质保护,有效长延长了企业对药物拥有的利润寿命周期。

我国对晶型药物的研究起步较晚。20世纪90年代中期,我国首次发现了进口尼莫地平固体药品的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。

第二章固体化学药物的多晶型现象

第一节化学物质固体状态

当离子、原子、分子呈杂乱无章形式排列堆积时,形成的固体物质需要较高的能量,无序分子能量状态高于有序分子能量状态。

化学固体物质可分为三种状态:全局有序状态------晶态固体物质同,全局无序状态------无定型态固体物质同,部分有序与部分无序状态-------晶态与无定型态固体物质。一种物质若呈晶态,则该物质一定是固体;但是,固体物质并不一定是晶态物质。

一、固体化学物质存在的状态

(一)晶态物质(或称晶体)

离子、原子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列,并具有间一定距离周期重复出现规律,这样形成的固体物质被称为单晶体物质,简称为晶体或晶态物质,晶态物质是固体物质存在的形式之一。人类生存离不开各种晶态化学固体物质,例如:食盐、糖、味精等调味品。

(二)无定型态物质(或称非晶态)

离子、原子或分子在固体物质内部呈现杂乱无章的分布状态,即离子、原子、或分子在三维空间排列具有严格的周期性特征;而无定型态物质呈全局无序固体状态,即在固体物质内部的离子、原子或分子不存在三维空间排列的周期性特征;而由晶态和非晶态共同组成的固体物质状态,则是在固体物质内部的离子、原子、或分子在三维空间排列时处于有序与无序间的一种中间过渡的固体物质状态,即在固体物质内部的一部分离子、原子或分子呈现周期有序规律,另外一部分离子、原子或分子则呈现周期无序规律特征。

(三)共晶态(晶态与无定型态)物质

如果固体物质中存在一部分离子、原子或分子提按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列,而另一部分离子、原子或分子呈现杂乱无章的分布状态,我们将这样形成的固体物质称为晶态与无定型态形成的共晶态固体物质。由于共晶态固体物质是晶态与无定型态两者的过渡状态,所以,在该种固体物质状态下存在有多种不同形式,即:以晶态有序为主而形成的固体物质、以无定型态无序为主而形成的固体物质、晶态与无定型态各半而形成的固体物质等多种不同形式。

二、固体化学物质中的晶型

(一)晶型

晶型(crystal forms)是用来描述固体化学物质存在的状态,由一组参量组成。当其中某种或某几种参量发生变化时,引起了固体化学物质存在有两种或两种以上的不同物质存在状态,这种现象称之为化学物质的多晶型现象(polymorphism),或称之为同质异晶现象。影响固体化学物质产生多晶型现象的参量主要包括:

1.固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量,结晶水成分及含量,结晶溶剂成分及含量);

2.固体物质的分子结构(构型,构象);

3.固体物质的晶体学参数(晶系,晶胞参数,对称元素);

4.固体分子排列规律及周期性(全局有序状态,部分有序状态,全局无序状态);

5.固体物质分子内与分子间的作用力(氢键、盐键、配位键)等。

事实上,晶型是描述微观世界中晶体内部的离子、原子、或分子组成、对称性质与周期性排列规律的多种参量集合体。由于晶型变化可以改变固体化学物质的多种物理性质或化学性质,例如:改变固体化学物质的硬度、熔点值、溶解性质、溶出速度等,从而导致了固体化学药物在临床治疗作用中的差异、毒副作用与安全性差异、产品质量与稳定性差异等。

晶型物质通常有块状、片状、柱状、针状、粉末状等不同外形。相同晶型物质可以表现为相同或不同的物质形态;而不同晶型物质又可表现为不同或相同的固体物质形态。所以,仅仅使用肉眼是无法判断晶型物质状态的必须要借助现代分析仪器技术实现对晶型物质的种类识别与鉴定。

第二节化学物质晶体的基本特点

自然界中的绝大多数化学物质是以固体形式存在,而在固体物质中又有70%以上的是以晶态(晶体)形式存在,因为形成晶态固体物质比形成无定形态固体物质需要的能量要小很多。所以,晶体是自然中的一种低能固体物质存在状态。晶体的低能是来自于分子自身的优势构象和分子间的有序对称性周期性排列规律。晶体是自然界中具有最多种类的对称性物质。

一、晶体组成

晶体自身的外形和晶体内部的结构都具有对称与周期性质。所以,在晶体中存在有对称性质。

(一)晶胞与晶体

1.晶胞(crystal cell)是晶体的最小重复单位,可用一个平行六面体表示,它由三个轴a,b,c(单位:?)和三个夹角α,β,γ(单位:°)组成。

2.晶体(crystal)我们眼睛能够观察到的晶体是由成千上万个晶胞在三维空间有序排列堆积而成的。

(二)点阵与点阵结构

晶体的基本特征是具有三维空间周期排列性质,所以在晶体中我们引入三维空间“点阵”概念。

1.点阵(lattice)是一组无限延伸的点,每个相邻点间具有周期性质同。

2.点阵结构(structural motif)指每一个点所代表的分子、原子或离子的具体内容,又称为晶体的结

构基元,一个晶体结构应该是由两部分组成:点阵和点阵结构。

(三)晶癖

晶癖(crystal habits)是用于描述结晶多面体外形。当某种化学物质在常规的外界条件下,自发形成生长过程中表现出的某种特有的优势几何结晶习性,被称之为晶癖。由于晶癖仅仅是反映了晶体外部宏观形状差异,所以对于晶癖分析非常简单,采用普通光学显微镜即可达到准确判别的目的。

“晶癖”不等于“晶型”。许多人由于对晶体学基本概念不清楚,造成两者常常被混淆使用。事实上,在自然界中存在的“晶癖不同”而“晶型相同”,或“晶癖相同”而“晶型不同”的固体物质比比皆是。

第三章晶型药物的应用研究

第四节药物晶型稳定性与生物利用度

一、固体药物晶型的稳定性

固体药物不同晶型存在形式的稳定性有明显的差异,可以表现为晶型的稳定存在和晶型转化的现象。根据晶型物质的稳定性不同,可以将药物多晶型分为不稳定型、亚稳型和稳定型。

药物晶型稳定性是由物质存在状态下不同分子间力决定的,由于不同晶型分子间在晶格排列方式上不同,晶格内分子间作用力不同,导致晶型物质间的化学稳定性差异。

一般说来,药物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关系,不稳定状态物质晶型的溶解度较高,溶解速率快,物质的熵值高,熔点低。但是,对于不稳定状态的晶型物质,由于易于发生晶型的变化,不利于药物的保存。

二、临床应用的药物需具备一定的晶型稳定性

具备一定的晶型稳定性的药物,有利于保证在临床应用过程中药物的疗效不发生变化,达到质量控制的目的,因此,临床应用的药物需要具备一定的稳定性。如亚稳定型的稳定性介于稳定型和不稳定型之间,但由于不同类型之间可能产生转变,也就会影响药物的长期保存。

当不同晶型物质间熔点值差异较大时,亚稳定型可能向稳定型转变。正是由于同一药物的不同晶型间存在稳定性差异,在药物研发过程中,早期鉴定出药物的晶型并评价其稳定性,可以避免因晶型物质不稳定而导致的研发失败,提高药物研发的成功率,降低新药研发的风险。

三、控制固体药物晶型状态是保证药物质量稳定的基本要求

研究证明,具有多晶态现象的药物,其不同的晶型之间多数存在转换的现象,当不同晶型物质间熔点值差异较大时,亚稳定晶型可能向稳定晶型转变。如果临床应用的晶型为亚稳定态的晶型状态,而且不同晶型之间又存在生物利用度或药理活性的差异,那么,经过晶型转变后的药物临床疗效必然会发生变化,直接影响药物的临床效果。

一般认为,稳定晶型较亚稳定晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在实际药物研发过程中,为了使药物的质量稳定,需要使用状态稳定的药物晶型;而对于多数药物,更希望能够有较大的溶解度,以保证药物发挥良好的治疗作用。因此,在选择药物应用的晶型状态时,药物晶型的稳定性与药物溶解度之间形成了相互制约的矛盾,把握二者之间的关系,也是新药研发过程中的重要内容。

第五节多晶型药物与溶解度

对多晶型的研究最早可以追溯到19世纪20年代,但对于药物多晶型的重视却始于20世纪60年代。

固体药物由于不同晶型的自由能之间存在差异,而且存在分子间作用力不同,必然导致样品的溶解度差异。这种现象对于受到溶解度限制的固体药物而言十分重要,因为不同晶型间的溶解度差异可以造成药物生物利用度不同,从而影响药物在体内的吸收以及药效。

第六节临床应用药物晶型的要求

药物的多晶型直接影响药品的理化性质(如熔点、溶解度、溶出度和稳定性等)及临床疗效。因

此,对药物进行多晶型研究,寻找晶型转换的规律,使多晶型药物由无效晶型向有效、低毒和副作用较小的晶型转变,是药物研究的重要内容,是实现质量控制最基本要求重要技术环节,即有效控制药物的临床疗效。临床应用的药物,对晶型的要求是多方面的,主要包括药物的稳定性、吸收特性、药效作用、毒性作用等。

一、物质的稳定性

对于多数药物而言,不同的晶型,在理化性质方面存在一定的差异,这种差异必然影响到药物的疗效和毒副作用,因此是值得关注的现象。

存在多种晶型的药物由于在不同晶型间可能发生转化现象,因此由某一晶型制成的药物在储存过程中发生转化而成为另外一种晶型,必然会影响到药物的作用和不良反应,导致这种现象的原因是药物晶型的稳定性。因此,作为临床应用的药物晶型,其具备一定的稳定性是至关重要的。

二、机体吸收

一般来说,临床中应用的药物只有吸收进入血循环系统,达到一定的血药浓度,才会出现药理效应,其作用的强弱和持续时间都与血药浓度直接相关。因此吸收是发挥药效的重要前提。生物利用度是活性成分(药物或代谢物)进入体循环的量和速度,以使活性成分进入作用部位。固体药物由于多晶型自由能之间的差异以及分子间作用力不同,导致样品的溶解度出现差异,可造成药物生物利用度不同,从而影响药物在体内的吸收,产生药效差异。

三、发挥作用时间

随着临床用药品种的日益增多,临床医生可根据疾病的特点优先选择最佳控制或治疗疾病的药品。因此药物的临床应用对多晶型研究提出了更高的要求,可通过加入缓释或控释制剂,改变多晶型药物的晶型,延长其溶出和吸收,从而延长其作用时间。

四、药物作用

药物不同晶型影响药物的疗效是不争的事实,也是晶型研究的重要内容。但是,晶型影响药物疗效的机制仍在研究阶段。一般认为,不同晶型药物疗效差异是由吸收进入体内的药物量所决定的,或是由血药浓度所决定的,这咱判断是正确的,因为药物的晶型产生的影响在药物的溶解度、生物利用度方面的表现最为突出,是晶型药物疗效差异的主要原因。

但是,已有研究证明,有些药物不同晶型的疗效与其吸收并不成正相关系,有些晶型具有较好的溶解度,易于被机体通过胃肠道吸收,但是其疗效并不理想,甚至比吸收差的晶型疗效反而更低,这种现象已经受到人们的重视,但还没有证据充分解释。对于药物不同晶型产生不迥疗效的机制,还需要进行深入研究,探讨其规律和特点,为开发高效的新药提供技术支持。

五、毒副作用

药物由于晶型不同从而导致制剂质量和疗效的差异,有的甚至带来毒副作用。因此,在多晶型对药物影响中,考虑药物产生的毒副作用是必不可少的。

第五章晶型药物中常见的晶型种类

第三节溶剂与多晶型

晶型药物常用的检测分析方法

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子 或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态,包括盐类,多晶,共晶,无定形,水合物和溶剂合物;同一药物分子的不同晶型,在晶体结构,稳定性,可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异,从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发,可能会在临床后期发生晶型的变化,从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失,如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市,损失就更为惨重。因此,药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性,美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提 出了明确规定,要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此,任何一个新药的研发,都要进行全面系统的多晶型筛选,找到尽可能多的晶型,然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究,从而找到最适合开发的晶型;选定最佳晶型后,下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺;最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求,对结晶工艺进行优化和控制,确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数,从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质,比如晶体表象,粒径分布,比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利,可以延长药物的专利保护,从而使自己的产 品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说,为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性,也需要对原料药的晶型进行研究,以确保原料药和制剂的质量,正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南;另外,开发出药物的 新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护,提早将仿制药推向市场,也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略,而且如果能找到在稳定性,生物利用度,以及生产工艺方面具有优越性的新晶型,还可以申请晶型专利保护,从而大大提升自己的市场竞争力。总之,不管是新药开发,还是仿制药生产,药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的,现 将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下,以供参考。 1 X-射线衍射法(X-ray diffraction) X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶 衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

药物晶型

药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的,现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下,以供参考。 1 X-射线衍射法(X-ray diffraction) X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体,而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹,利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律,以此利用所测得的图谱,可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶,使得实验过程更为简便,但在应用该方法时,应注意粉末的细度,而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法,利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数,进而确定结晶构型和分子排列,达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定,以及对成

多晶型药物研究

化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型, 积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别, 这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象 [1] 溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合 有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异 。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用 [12 -]13 服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不 [4] 物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X - 利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就 不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器 [5] 峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。 [6] 的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的 药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共 [7] [14] 素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 , 价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此 其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物 国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品 进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转 准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压 [15]

晶型研究贯穿药物研发始终

晶型研究贯穿药物研发始终 《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行,相关工作正在有序开展。从公开征求意见稿中可以了解到,在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》,以加强对晶型药物的质量控制。那么,什么是晶型药物?晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色?我国的相关研究工作还存在哪些不足?可以从哪些方面加以改进完善?为此,本报特推出“关注药物晶型”系列报道,以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展,促进药物创新和质量提高。 同样是碳原子组成的金刚石和石墨,前者坚硬无比,而后者却松软如粉,这是由于其晶型不同,药物分子也存在这种现象。近日,专家在接受记者采访时表示,同一种药物因晶型不同,不仅物理性质会有所不同,而且生物活性也有明显差异,进而影响药物的质量和疗效。因此,在药物研发中,晶型研究至关重要。 固体药的重要内涵 苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍,物质以气态、液态和固态3种形态存在,其中固态又可分为晶体和无定形,比如一般所见的蔗糖是晶体,而做成的棉花糖则是无定形。晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的,而无定形则是局部有序排列,而长程无序排列。比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态,而下课后三五成群就成为无定形了。 “大多数药物都是以晶体形态开发的。”陈敏华解释,一般来说,同一个药物的晶体比无定形更加稳定,包括化学和物理稳定性;从工艺上来说,对于药物的提纯以及其他方面的操作,晶体也更具优势。此外,重要的一点是,药物的晶体结构是可以用专利加以保护的,这对制药公司价值巨大。 上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示,一个药物往往可以具有多种晶体结构,这称为药物的多晶型,但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。不同的晶型由于分子排列方式不同,导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异,从而引起各种理化性质,如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化,并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异,进而影响药物的生物利用度和疗效。陈桂良举例说,棕榈氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形,其中B型为亚稳型,在水中的表观溶解度或溶出速率比稳定的A型快得多,且易为胰酯酶水解为氯霉素而吸收,血中浓度几乎为A型的7倍;C型也为亚稳型,储存过程中易变为A型,溶出速率介于A型、B型之间,血药浓度不高,与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的棕榈氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型,后来经过进一步研究,才改进生产工艺,生产出有生物活性的B型,并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度,从而提高了药品质量,确保了临床疗效。 “一个化合物分子要成为一个药品,必须安全有效、稳定、工艺可行。就安全有效而言,药物的吸收以及生物利用度是非常重要的一个因素,而药物的固体形态(晶型和无定形)对此有很大的影响。另外,晶型与原料药和制剂的稳定性及生产工艺也息息相关,比如无定形在生产过程中很容易包裹杂质,不易提纯,而细针状的晶体容易把过滤装置堵塞。”陈敏华如是说。 陈桂良特别强调了药物的晶型研究与制剂研发紧密联系:药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶型会影响药物的松密程度,进而影响一些制剂过程,如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。晶型会直接影响药物制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等,制剂过程有时也会使晶型转变,因此,处理好药物晶型与制备工艺条件的关系,对提高制剂的质量与药效有重要意义。 专家表示:“药物晶型是固体药物的重要科学内涵。”晶型问题贯穿于药物研发的整个过

3、药物多晶型的鉴别方法

?综述? [收稿日期]!""#$#!$!%;[修回日期]!""!$"&$!’[作者简介]王洪亮(#(’)*),男,天津宝坻人,河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生,从事药剂学研究。 药物多晶型的鉴别方法 王洪亮#,董 燕!综述,陈桂兰#,王淑月#审校 (#+河北医科大学药学院药剂学教研室,河北石家庄",""#’;!+山东省菏泽地区第三医院,山东荷泽!’%"-!)【主题词】药物;结晶;溶解度;光谱分析;差热分析;显微镜检查,电子,扫描【中图分类号】.(#-【文献标识码】/ 【文章编号】#""’$-!",(!""!)",$"-"’$"- 同一种药物,由于结晶条件的不同,可以生成完全不同类型的晶体(01234566789),这种现象称为药物的多晶型现象(:;62<;1:=73<),亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同,会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及 稳定性等诸多方面产生影响[#,!],故对多晶型进行 准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学 特征来进行的[-],现将一些常用且特征性强、区分 度高的方法综述如下。!熔点测定法 一般而言,由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异,故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平!种晶型的熔点:>型#!-!#!,?,@型##!!##%?, 差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型,常用的测定熔点方法主要有以下几种。!"!毛细管法:该法是中国药典的法定方法,它操作简便,使用样品量少,但测得的数值常略高于真实熔点,且主观性较强,需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此,它的精确度已可满足一般要求,对于晶型间熔点差别较大者,已能完全区分开。!"#熔点测定仪法:该法是借助光学显微镜观察,加热台进行加热,采用不同升温速率或方式持续升温,当样品熔化时,立即观测加热台上温度计温度,即得该样品的熔点。采用这种方法,精确度高,主观性低,且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。 另外,A ;B 691热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。#溶解度与热力学参数的关系 固体药物的溶解度和温度有关,多数随着温度 的升高,溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来,自由能越大,越不稳定,溶解度也越大;反之则小。在实践中,常测定各晶型在不同温度下的溶解度,并绘制出溶解度(C 3)$温度(D )曲线。通过C 3$D 曲线, 可以区分出稳定晶型和不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变 温度(D : )。A 17346等[%] 通过对无环鸟苷的不同晶型的研究,发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很 大差异。甲氰米胍的,种晶型溶出速率亦有明显差 别[,]。 对于难溶性药物,若以68C 3对#/D (绝对温度的倒数)回归,多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律:68C 3E*!>/.D F 0;834 。!>为溶解焓,晶型不同,其值不同。一般来讲,!>小者,溶解度大,熔点低,为亚稳定型或不稳定型;!>大者, 溶解度小,熔点高,为稳定型[&,’]。 王静康等[),(]采用激光技术和间歇动态法对苄 青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析,得到了 相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型[(,#"]。 $红外分光光度法 红外光谱系分子的振动$ 转动能级跃迁引起的吸收光谱,不同的晶型,由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同,使形成的晶格能不同,造成红外光谱的差异,如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说,同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱,几乎可以 肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁[#"]、吲哚拉 新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时,多采用石蜡油糊法(G H I ;6法),以避免在研磨时发生晶型转变,或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物,也可采用A J 1压片法测定。 红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含 量。王绪明等[##],应用标准曲线法,测定了联苯双 酯同质异晶体的相对含量。 但也有某些药物不同晶型的K .光谱间无明显 ? ’"-?第!-卷第,期 !""!年(月河北医科大学学报L M N .G /@M O>P J P KQ P R K C /@N G K S P .T K D U S ;6+!-G ;+,T 9: 4+!""!万方数据

药物晶型研究

第四节药物晶型研究 内容: 1.药物的晶型物质存在状态。 2.不同晶型物质间的形式差异。 3.晶型对药物理化性质的影响。 4.晶型对药物稳定性的影响。 5.晶型对药物临床有效性的影响。 6.晶型对药物安全性的影响。 第五节优势药物晶型 药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言,应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型,就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程,药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面: 一、晶型的稳定性 晶型药物物质状态不同,其晶型稳定性间亦可存在较大差异,作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质,这是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性,即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定;此外,由于药品都是以剂型形式存在,也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以,只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。 二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响 不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收,吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此,吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是,生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言,生物利用度提高可能会产生更好的药理作用,也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点,这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。 三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。 药物晶型不仅影响着药物的吸收,同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物,在生物利用度提高的情况下,会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样,对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此,在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。 第六节晶型药物的临床疗效 尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成,其主要的化学性质也可以没有明显影响,但是,这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上,同一种药物由于晶型不同,其不仅物理性质会有所不同,而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著,而且干扰了药物的临床应用。 一、同一药物不同产品的差异 为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题,我们进行了深入的调查研究,就最为常用的各种固体药物剂型而言,国产仿制药与进口药相比较,可以有如下情况发生: 1.没有差异的药品两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同,固体剂型类型完全一致,虽然进口与国产药品两者的价格差别较大,但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。 2.符合标准的药品差异国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近,但是,在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性,即:国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。 3.药品临床疗效不稳定的现象国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品

药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展 沈建林6,姜倩6,张钧寿H(6*常州制药厂,江苏常州H6896J;H*中国药科大学药剂教研室,江苏南京H69997)[中图分类号]L7I I[文献标识码]?[文章编号]6996K:H68(H996)9:K989I K9H 药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意,到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关,而且有时影响药物的生物利用度和药效[6],因此得到越来越多的重视。 !药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律,无定形则相反;所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用,药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等,以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体,而且多存在同质异晶即多晶型现象。 "药物多晶型的鉴别研究 "*!熔点和热分析研究一般而言,多晶型由于晶格能差而存在熔点差异,比如头孢呋辛酯,它的"和#晶型,熔点分别为H9:W、6;:W[H],卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W[8]。但也有多晶型熔点一样的情况,如卡马西平,用不同浓度的酒精重结晶得到?、<两种晶型,但它们的熔点均为679$67HW[I]。 熔点的测定方法一般用熔点仪法,更精确的是热分析法,常用的热分析方法有差示扫描量热法((G@)、差示热分析法((X?)、热重法(X S)、显微量热法(X.#,E&E2B,&K %B&/N)[:]。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测,晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰[!]。还有足叶乙苷,其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰,原因是在该温度时发生了由<到?的转型[;]。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型,(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W,H J9*J;W,H;7*I6W,其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰[J],如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用,如氢键、络合作用,多晶型分子内共价键的电环境不一样,共价键强度也会有变化;而红外吸收光谱(Q L)是由共价键运动能级跃迁的结果,共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样,多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况,如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样[7]。 "*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱(Y L()测定方法有 回转晶体法、粉末衍射法等;因为有机药物不容易得到足够大的单晶,因此多采用粉末衍射法,即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度Q/Q 9 对H’(’为入射角)的 变化曲线,并可记录晶面间距>、’、Q/Q 9 等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样,不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同,所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是,这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’,它的两种晶型的晶格参数比较接近,普通Y L(难以鉴别;经采用同步加速YZ光衍射(G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’)结合透射电子显微镜(X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N)的办法,才能鉴别出两种晶型[69]。对于室温下不稳定的药物晶型,用控温Y K粉末衍射法(Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#)还能观察到它们的相变化,@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征[66]。 "*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的,可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态,以快捷地鉴别某些药物的晶型[6H]。另外,多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性,使各晶型具备个性化的核磁共振谱,"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因,紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别[68]。所有这些方法都有各自的局限性,往往综合使用才能达到目的。 #药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体,晶格能差较小,容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平[6I]、法莫替丁[6:]、西咪替丁[6!]等药物;改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺[68]、巯基嘌呤[8]、氯霉素、尼莫地平等[6I];研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素,还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素,在制备Q L测定样品时发生转型,人工研磨得到%晶型,机械研磨得到!晶型[6;]。 除了上述几种转型因素外,还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中,先快速吸附水份,再缓慢转变成水合物假晶型[6J]。甲磺灭脓带H/8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型[67]。 万方数据

药品研发中多晶型问题浅议 20070913

药品研发中多晶型问题浅议 发布日期20070913 栏目化药药物评价>>化药质量控制 作者张玉琥 审评四部审评七室张玉琥 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性,应当针对不同情况采取相应的措施。本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论,供药品研发和评价工作参考。 一、晶型与多晶型现象 固体药物有结晶型和非结晶型(无定形)之分。构成药物结晶的基本单元为晶格,在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方式排列,不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子,就称为溶剂化物。当该溶剂为水时(即含有结晶水),通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。 需要注意晶型与结晶形态(晶癖)的区别。前者由晶格中分子的排列来决定,后者是指形成的结晶的外观形状,如针状结晶、片状结晶等。同一晶型的药物,可能具有不同的外观形状;反之,外观形状相同的结晶,其晶型也可能不同。 若固体药物可存在不同的晶型,或存在结晶型与无定形,或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象,就称为该药物存在多晶型现象。 一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X-射线衍射可对晶体结构提供直接的证据,是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同,则单晶X-射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X-射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分,在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后,粉末X-射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法,包括显微镜、热分析(差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等)、光谱法(红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振)等,亦有助于进一步研究多晶型现象。 二、多晶型对药物性质的影响 存在多晶型现象的药物,由于晶格能的不同,其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同,可能对原料药及制剂的制

晶型研究

【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义,并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验,归纳总结了有关药物晶型研究进展,讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况,选择适当的研究方法,以确定合适的目标晶型。 【关键词】固体药物;多晶型;生物利用度 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用,药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等,因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等[1]。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍,晶型不同,它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性[2~3]。在一定温度与压力下,多晶型中只有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,其他晶型为亚稳定型,它们最终可转变为稳定型。一般讲,亚稳定型的生物利用度高,为有效晶型,而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此,药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法 对多晶型药物,要确证其结构,除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外,还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中,常用的晶型研究方法有:热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等,近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC)及热重分析法(TGA)。同一药物由于晶型不同,在加热(或放热)过程中,吸(或放)热峰会出现差异,因此可以根据吸(或放)热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测,晶型Ⅰ~Ⅳ在80~127 ℃范围内有不同的吸、放热峰[4]。对葛根素[5]采用四种不同溶剂进行结晶,根据DSC和TGA图显示具有四种晶型,熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯[6]多晶型的差热分析中,低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰,而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少,方法简便灵敏,重现性好,是药物多晶型研究中常见的一种方法[7]。 1.2 红外光谱(IR)法同一物质的不同晶型,由于分子内共价键的电环境不一样,共价键强度也会有变化,红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果,因此必然导致多晶型IR 光谱的改变[8]。红外光谱法较为简便、快速,但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变,采用石蜡糊法[9],很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况,如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样[10]。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用粉末衍射法[11,12],即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ(θ为入射角)的变化曲线,不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同,所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X-射线衍射方法却能得到满意的结果[13 ,14]。

药物晶型常用的检测分析方法

药物晶型常用的检测分析方法 物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态,包括盐类,多晶,共晶,无定形,水合物和溶剂合物;同一药物分子的不同晶型,在晶体结构,稳定性,可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异,从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发,可能会在临床后期发生晶型的变化,从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失,如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市,损失就更为惨重。因此,药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性,美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定,要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此,任何一个新药的研发,都要进行全面系统的多晶型筛选,找到尽可能多的晶型,然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究,从而找到最适合开发的晶型;选定最佳晶型后,下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺;最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求,对结晶工艺进行优化和控制,确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数,从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质,比如晶体表象,粒径分布,比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利,可以延长药物的专利保护,从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说,为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性,也需要对原料药的晶型进行研究,以确保原料药和制剂的质量,正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南;另外,开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护,提早将仿制药推向市场,也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略,而且如果能找到在稳定性,生物利用度,以及生产工艺方面具有优越性的新晶型,还可以申请晶型专利保护,从而大大提升自己的市场竞争力。

多晶型药物研发及制剂最新研究进展

多晶型药物研发及制剂最新研究进展 发表时间:2013-02-22T16:22:04.950Z 来源:《医药前沿》2012年第36期供稿作者:蔡紫阳1 孙燕2 [导读] 药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。 蔡紫阳1 孙燕2 (1江苏正大天晴药业股份有限公司研究院江苏连云港 222000) (2江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港 222047) 【摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响;固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。【关键词】多晶型药物制剂研究进展 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2012)36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,所以分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数,形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意,到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同,可能会影响其在体内的溶出和吸收,进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此,在多晶型药物研制成固体口服制剂时,对药物晶型进行研究,选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前,国内对药物多晶型问题愈来愈重视,在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质,对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律,无定形则相反;所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用,药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等,以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体,而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式,从而形成不同状态的晶体。 2 多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同,内部分子间作用力有差异,晶格能也就不同,造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化,如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上,药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好,但溶出速率和溶解度却最小,因此生物利用度也差;不稳型则相反;亚稳型介于稳定型和不稳型之间,但贮存过久会向稳定型转变。实验表明,尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度,从而提示了二者生物利用度上的差异。 一般药品从生产出厂到药房库藏出售,要求保持至少2年的稳定不变期,这期间如果发生晶型转变,有可能引起生物利用度的降低,造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小,而这两个因素直接影响生物利用度,所以并非越稳定越好,必须平衡各方面的要求,优选出一个热力学稳定,同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。 3 药物多晶型对药物生物利用度的影响 3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异 药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同,从而影响药物的生物利用度。潘见等研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ,相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70%。 3.2 同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异 多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异,如西咪替丁和法莫替丁,法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂,由于工艺条件不同,药物有A、B两种晶型,A型稳定,熔点略高于B型,溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究,结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物,在酸性胃液中能迅速溶出,成为溶液状态,晶体差别的影响已经消失,因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响。 4 药物多晶型对制剂稳定性的影响 药物多晶型之间存在晶格能差,低能量晶型称稳定型,高能量晶型称亚稳定型;从能量角度看,前者比后者稳定,具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。 5 药物多晶型与剂型选择 选择剂型时应考虑晶型问题,近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型,生产溶液和半固体两种剂型上市,两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型,迫使暂时停止生产半固体制剂。 6 药物多晶型对制剂工艺的要求 在药物制剂生产制备过程中,许多因素会影响到药物晶型的转变,如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等,为确保固体制剂中的药物为有效晶型,就需要了解和掌握晶型转变的因素,以利于合理设计处方制定工艺方案,避免产生不希望的晶型,使亚稳定型稳定化,从而保证药品质量及临床药效。 片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施。制成品在必要时要进行复核,是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好,稳定性也较好,也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化,要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔,甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用,药物晶型和疗效关系重大,药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合,保证质量。

药物晶型的分析方法介绍-李志万

药物晶型的分析方法介绍 审评五部审评十室李志万 物质在结晶时由于受各种因素影响,使分子内或分子间键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下,只有一种晶型在热力学上是稳定的,但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的,现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下,以供参考。 1 X-射线衍射法(X-ray diffraction) X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体,而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹,利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律,以此利用所测得的图谱,可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶,使得实验过程更为简便,但在应用该方法时,应注意粉末的细度,而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法,利用该方法可获得

药品杂质分析指导原则(第二次征求意见稿)

9102 药品杂质分析指导原则 本原则用于指导药品质量标准中化学合成的有机原料药及其制剂的杂质分析,并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。本原则不涵盖生物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品与其半合成产品、 以及制剂制备过程中使用的,但在工艺操作过程中未能完全去除的有机溶剂,一

所以,药品质量标准中检査项下杂质的项 的单个杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构。对在药品稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究。新药质量标准中的杂质检查项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的,并以及在批量生产中出现的杂质和降解产物,并需包括制定相应的检查限度。结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质。除降解

原料药中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺、起始原料情况确定检査项目,但对于 毒性无机杂质,应在质量标准中规定其检查项。鉴 ICH(Q3A)新原料药中的杂质(Q3A)和(Q3B)新制 剂中的杂质(Q3B)指导原则(表1)1阈值,则需 intake)。 在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式谱与其原始开发药品原研药不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新的杂质检査项目的时,也应按上 述方法进行研究,申报新的质量标准或对原质量标准进行修订, 督管理部门审批。

要时,在质量标准中规定其比例,原料药 一致性。 毒性杂质进行检查。在单一对映异构体药物药品中,可能共存的其他对映异构体和非对映异构体应作为杂质检査 主成分与杂质和降解产物均能分开,其检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质,方法的定量限应满足相应的要求。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段,用于杂质检测和定量测定的分析方法须按照本药典分析方法验证指

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