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灭菌 无菌工艺验证指导原则

灭菌 无菌工艺验证指导原则
灭菌 无菌工艺验证指导原则

灭菌/无菌工艺验证指导原则

1概述

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活的微生物,但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价,因此目前所使用的“无菌”概念,是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求 一、验证背景 我公司申报的氯化钠注射液(10ml:90mg)灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准,理由是:灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等,对灭菌验证结果无法评价。 经讨论,现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证,主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。 二、验证对象 普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证同步进行。 放样产品:氯化钠注射液(10ml:90mg) 批量:1.9万支(灭菌柜10m满载能力为:244支/盘×36盘/车×2车/柜,共约17568支) 批次:三批 灭菌柜:普药车间B236-O003 灭菌条件:121℃15min 进行灯检、不印包 三、验证项目要求 1、普药车间灭菌柜性能确认 同以前做的灭菌柜性能确认相同,空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液(10ml:90mg)。验证所需项目如下: 1.1热分布(1)每次运行均需列出最高温度,最低温度,平均温度,F0最大值,F 最小值,对应探头位置;计算出最高温度和最低温度的温差,最高温度和平均0 温度的温差,最低温度和平均温度的温差。可列表如下: (2)最后将三次运行的数据按照下表进行总结:

验证内容项目 结果 数值位置 空载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / 满载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / F 最小值(冷点)及位置 F 最大值(热点)及位置 注:a、需提供取样点(冷、热点)的灭菌曲线、灭菌平台期(平衡时间+保温时间)数据;验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外,还需提供试验后的比对结果。 b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。 1.2生物指示剂试验:须列出生物指示剂来源(厂家)、批号、生物指示剂名称(菌种名)、D值。 2、氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证 需做全套工艺验证。 3、成品及稳定性样品取样 取样时间:灭菌后 取样地点:灭菌后室

20.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2005年颁布

指导原则编号: 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) (一)需要验证的检测项目 (2) (二)分析方法 (3) (三)验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) (一)专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) (二)线性 (5) (三)范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) (四)准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) (五)精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)

(六)检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) (七)定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) (八)耐用性 (10) (九)系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) (一)有关方法验证评价的一般考虑 (12) (二)方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制药品质量,也就是说要对药物进行多个项目测试,来全面考察药品质量。一般地,每一测试项目可选用不同的分析方法,为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求,这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲,方法验证就是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量,因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质,将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述,重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展,制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术,大体可分为三类:(1)基于微生物生长信息的检验技术,如生物发光技术、电化学技术、比浊法等;(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术,如固相细胞技术法、流式细胞计数法等;(3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术,如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较,或简便快速,或具有实时或近实时监控的潜力,使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能,同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中,微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法(即替代方法)时,应进行替代方法的验证,确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型:定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物,如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量,如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性,如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响,因此,药品质量标准分析方法验证指导原则(附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注: 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处,但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析,当替代方法属于定性检验时,一般采用非参数的统计技术;当替代方法属于定量检验时,需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时,若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改,此时,需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器,然后通过适宜的技术确认活的微生物存在,那么,验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前,有必要对替代方法有一个全面的了解。首先,所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据,表明在不含样品的情况下,替代方法

药物注射剂研发技术指导意见

药物注射剂研发技术指导意见 (征求意见稿) 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,严格药物注射剂审评审批有关要求,我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》(以下简称意见)。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发,也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂(包括多组分生化药注射剂)和生物制品注射剂,不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发,以满足临床治疗需求为前提,并综合药物的理化性质、生物学特性等因素,做出科学、合理的选择。

第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比,注射剂直接注入人体,是风险程度高的药物剂型。一般情况下,口服制剂已可满足临床需求的,不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的,不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发,应充分考虑剂型特点和优势,并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据,着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如,需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化,能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂,除考虑上述第三、四、五条要求外,还需充分结合自身特点,体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发,

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) (征求意见稿) 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心

二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境(包括人员)监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)

8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验,充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平,确保无菌制剂的安全性,依据《药品生产质量管理规范》(2010版)及附录,制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验,是指采用适当的培养基或其他介质,模拟制剂生产中无菌操作的全过程,评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容,适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求,旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上,鼓励新技术、新设备的引入,进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上,应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验,

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药,仿制药,生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药,仿制药,或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

辐照灭菌验证确认方案说明

辐照灭菌 验证确认方案 编号: . 版次: 起草人:日期: . 审核人:日期: . 批准人:日期: .

目录 1概述 2目的 3验证人员 4验证进度 5验证方案内容 5.1资料档案确认 5.2设备检查确认 5.2.1安装确认与运行确认 5.2.2辐照单位相关资质证件(附件一) 5.2.3辐照单位相关信息、银行账号(附件二) 5.3性能确认 5.3.1目的 5.3.2内包装材料材质确认 5.3.3灭菌剂量确认(附件三) 5.3.4 产品装载模式的确认 5.3.5产品剂量分布图(附件四) 5.3.6检测项目及标准 5.4灭菌效果测试 5.5异常情况处理程序 5.6第三方检验、检验报告(附件五) 6再验证周期 7验证总结及方案批准 7.1验证总结 7.2验证结果审核 7.3方案批准 8 GB 18280 – 2000 idt ISO11137:1995《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐照灭菌》(附件六) 9老化试验方案、试验记录(附件七) 10再验证记录(附件八)

1概述 辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点 常见术语和定义 1)钴 60:钴59的同位素,半衰期约为5.27年。 2)半衰期:放射性原子核的数量因衰变而减少为初始值一半所需的时间。 3)放射性活度:一定量的放射性核素在一定时间间隔内发生的核衰变数除以该时间间隔叫做放射性活度。在国际单位制中,放射性活度的单位为贝可勒尔,简称贝可,符号为Bq,1Bq 等于放射性核素在1秒钟内有1个原子核发生衰变,即1Bq=1次衰变/秒。早期的放射性活

度单位叫居里(Ci),1Ci=3.7×1010Bq。 4)吸收剂量:传输到物质单位质量上的辐射能的量。衡量吸收剂量的单位是Gray(戈瑞),1Gray就是1千克的物质吸收1焦耳的能量。以前衡量吸收剂量使用的单位是rad (拉德) ,取名于"radiation absorbed dose”。1戈瑞= 100 拉德。 5)无菌保证水平 (SAL) :灭菌后单元产品上存在微生物的概率。例如SAL为10-6 的含义是100万个产品里有一个产品被污染。 6)D-10值:将同源微生物总数杀灭90%所需的辐照剂量 (kGy)。 7)不均匀度:同批产品在辐照容器中的最大吸收剂量与最小吸收剂量之比值,即U=Dmax/Dmin,亦称剂量均匀性。 8)最低辐照吸收剂量:在辐照容器内,传输到最低剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。9)最高辐照吸收剂量:在辐照容器内,传输到最高剂量位置上物质的单位质量上的辐射能量。10)生物负载:一件产品上活微生物的总数。 11)剂量计:对辐射有可重复出现、可测量的响应的器件或系统,可用于测量给定材料中的吸收剂量。 12)微生物限度标准:由相关法规和或生产工艺标准规定的具体量化标准。合格产品的微生物负载,在保质期限内,不得高于微生物限度标准。 13)初始微生物指标:进行灭菌(杀菌)之前,产品的微生物负载。 14)照否标签:一种粘贴式标签,接受足够的伽玛射线时会改变颜色,从而将已经辐照的产品与未辐照产品区分开。照否标签分为两种量程(灵敏度):4~10kGy,辐照后颜色由绿色变为紫色;>10kGy,辐照后颜色由黄色变为红色。 15)消毒:杀灭或消除产品上的病原微生物,使之达到无害化的处理过程。 16)灭菌:经确认使产品无活微生物的加工。(在灭菌加工中,微生物的死亡规律用指数函数表示。因此,任何单件产品上微生物的存在可以用概率表示。概率可以减少到非常低的数目,

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中,加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分,可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定,或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品,可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下,可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%) 或面积比(% )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定,即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品,依法测定。用实测值与供试品中含有量之差,除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内;加入对照品的量要适当,过小则引起较大的相对误差,过大则干扰成分相对减少,真实性差。 回收率:%= (C - A ) /S X 100% 式中:A为供试品所含被测成分量;B 为加入对照品量; C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言,绝对(或定量)校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比,即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多,本指导原则中的校正因

灭菌无菌工艺验证指导原则

灭菌/无菌工艺验证指导原则(第二稿) 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)

1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活的微生物,但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价,因此目前所使用的“无菌”概念,是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异,从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6,非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见,非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品,为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率,鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念,为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求,研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)

,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
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湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证

用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽-湿热灭菌本身具备无残留,不污染环境,不破坏产品表面,并容易控制和重现等 优点,被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南,以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)的相关准则,但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证,但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽-湿热灭菌验证的目的,就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据,从而找 到最有效最合理的灭菌参数,并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去,以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果,并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性,即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽,空气-蒸汽混合气体,过热水等等。其中:饱和蒸 汽的加热速度最快,但是对于大型的软包装产品,过热水浸泡灭菌的方法效率更高,然而在 过热水灭菌法中,热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽,因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上,即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽,蒸汽-空气混合物,过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比,单位体积所包含的热容量较低,但是,蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式,能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果,但是 任何一种灭菌方法,都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
1

有关物质分析方法验证技术指导原则

摘要:本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准,以利于判断该分析方法的可行性。 关键词:有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度,进而可能会产生毒副作用,所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面,也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制,就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看,药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性,但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准,从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题,本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求,提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准,供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1.准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份(例如某杂质的限度为0.2%,则可分别配制该杂质浓度为0.1%、0.2%和0.3%的杂质溶液),分别测定其含量,将实测值与理论值比较,计算回收率,并计算9个回收率数据的相对标准差

(RSD)。 该项目的可接受的标准为:各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间,如杂质的浓度为定量限,则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%,相对标准差应不大于10%。 2.线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为:在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液,分别测定该杂质峰的面积,计算相应的含量。以含量为横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),进行线性回归分析。 可接受的标准为:回归线的相关系数(R)不得小于0.990,Y轴截距应在100%响应值的25%以内,响应因子的相对标准差应不大于10%。 3.精密度 1)重复性 配制6份杂质浓度(一般为0.1%)相同的供试品溶液,由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试,所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2)中间精密度 配制6份杂质浓度(一般为0.1%)相同的供试品溶液,分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试,所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4.专属性 可接受的标准为:空白对照应无干扰,该杂质峰与其它峰应能完

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

指导原则编号: 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 (第二稿) 二OO四年三月十九日

目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) (一)专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) (二)线性 (8) (三)范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) (四)准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)

(五)精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) (六)检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) (七)定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) (八)耐用性 (14) (九)系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)

质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制产品质量,也就是说要对药物进行多个项目测试,来全面考察产品质量。一般地,每一测试项目可选用不同的分析方法,为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求,这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲,方法验证就是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量,因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质,将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述,重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。

灭菌工艺研究 灭菌技术很全的回答

灭菌工艺研究 1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。 答:从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。 2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢? 答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个。但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。 2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 2℃,灭菌30分钟” 几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照±2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃±2℃,灭菌30分钟”是否规范,因“101℃±答:暂不说灭菌条件为“101℃中国药典40min。?15min或 101℃?2005年版二部附录168灭菌法,121℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同的灭菌方式是否合适? 答:同品种10ml、20ml注射剂,可以采取相同的灭菌方式,但应进行热穿透试验,考察不同体积样品的热穿透是否有一致,同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,可能会与产品的质量,如有关物质、稳定性等方面有冲突,如何平衡这一矛盾?另外,国外上市的是粉针剂,国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究? 答:实际上,在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究,选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和(样品质量)理化指标的过程,在产品有临床需求的情况下,灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂,国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定,则可以采用与国外相同的粉针剂;如果主药不是对热、对水分不稳定,则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。 6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12,而不是F0≥8;还是只要达到F0≥8即可?答:可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件?

药品质量标准分析方法验证指导原则样本

药品质量标准分析方法验证指导原则 《中国药典》 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时, 分析方法需经验证; 在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时, 则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法, 其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同, 因此可参照本指导原则进行, 但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑; 相对于理化分析方法而言, 生物学测定方法存在更多的影响因素, 因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。 验证的分析项目有: 鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定, 以及制剂中其它成分( 如防腐剂等, 中药中其它残留物、添加剂等) 的测定。药品溶出度、释放度等检查中, 其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。 验证指标有: 准确度、精密度( 包括重复性、中间精密度和重现性) 、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中, 须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点, 并随分析对象而变化, 因此需要视具体方法拟订验证的指标。表1中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度, 一般用回收率( %) 表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准 确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中, 加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分, 可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定, 或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。 准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品, 可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较, 如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下, 可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比( %) 或面积比( %) 。 3.中药化学成分测定方法的准确度

灭菌工艺验证申报资料的要求

灭菌工艺验证申报资料的要求 目 录 I. 前言 (1) A. 目的 (1) B. 灭菌工艺验证的文件 (1) II. 终端灭菌工艺的资料 (1) A. 对产品及灭菌程序的说明 (1) 1. 药品及容器-胶塞系统 (1) 2. 灭菌程序 (1) 3. 灭菌釜(Autoclave)的程序及性能指标 (1) 4. 灭菌釜(Autoclave)的装载方式 (2) 5. 灭菌过程的监控方法和控制手段 (2) 6. 生产用灭菌釜(Autoclave)的再确认 (2) 7. 再灭菌 (2) B. 灭菌程序的热力学确认 (2) 1. 热分布及热穿透试验 (2) 2. 热监控器 (2) 3. 装载方式对热力学影响 (2) 4. 批记录中应有的信息 (2) C. 灭菌工艺的有效性 (3) 1. 污染菌的特性及鉴别 (3) 2. 生物负荷的控制标准 (3) 3. 生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性 (3) 4. 污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较 (3) 5. 微生物挑战性试验 (4) D. 环境的微生物监控 (4) E. 容器-胶塞系统及包装的完整性 (4)

1. 生产过程的模拟试验 (4) 2. 在最苛刻条件下完整性的证据 (4) 3. 多腔室包装 (4) 4. 试验的灵敏度 (4) 5. 在产品有效期内的完整性 (4) F. 细菌内毒素试验及其方法 (5) G. 无菌检查的方法及判定标准 (5) III. 其他终端灭菌程序 (5) A. 环氧乙烷灭菌法 (5) 1. 对灭菌器的说明 (5) 2. 灭菌程序的参数 (5) 3. 微生物学的方法 (5) 4. 稳定性监控 (6) B. 放射灭菌法 (6) 1. 设备及程序 (6) 2. 产品的包装 (6) 3. 多剂量分布试验 (6) 4. 微生物试验方法及其管理 (6) 5. 稳定性监控 (6) IV. 无菌生产工艺的资料 (6) A. 厂房和设施 (6) 1. 平面图 (6) 2. 设备的位置 (6) B. 生产作业概况 (7) 1. 药液的过滤 (7) 2. 存放时间的有关标准 (7) 3. 关键作业 (7) C. 容器、胶塞、设备及组分的灭菌及去热原处理 (7) 1. 采用无菌分装工艺的产品 (7)

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