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检验分析方法的验证和确认

检验分析方法的验证和确认
检验分析方法的验证和确认

检验分析方法的验证和确认

一、法规要求二、分析方法验证三、分析方法确认四、分析方法验证和确认总结一、法规要求:新版GMP(2010年修订)第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。(二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证。1. 采用新的检验方法;2. 检验方法需变更的;3. 采用《中华人民国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。(三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠。法规要求:中国药典(2010年版)凡例1. 检验方法和限度。2. 二十三、本版药典正文收载的所有品种,均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法,应将该方法与规定的方法做比较试验,根据试验结果掌握使用,但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。法规要求:分析方法确认或验证相关指南二、分析方法验证

1. 分析方法验证的定义

2. 分析方法验证的目的

3. 分析方

法验证围4. 分析方法验证的时机5. 需验证的分析方法类型6. 分析方法验证的具体容7. 验证检测项目小结8. 分析方

法验证的方式和步骤9. 分析方法验证常见问题1. 分析方法

验证的定义是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

2. 分析方法验证的目的(1)证明采用的分析方法是科学、合理。(2)证明分析方法能有效控制药品的在质量。? 验证过程和结果均应记载在标准起草或修订说明中。

3. 分析方法验证围(1)适用围:化学药品的理化分析方法和仪器分析方法的验证与确认;清洁验证方法的验证。(2)不适用:化学药品的微生物方法;生物制品分析方法验证。

4. 分析方法验证的时机(1)建立新的药品质量标准;(2)药品生产工艺变更;(3)制剂的组分变更;(4)对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。

5. 需验证的分析方法类型(1)鉴别试验(2)杂质定量或限度检查(仪器或非仪器检测方法)(3)原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分(如防腐剂等)的定量测定含量测定(4)化学药品/中药制剂中其他需控制成分(如残留物、添加剂等)的测定(5)制剂溶出度、释放度等检查(6)原料药粒度检测

6. 分析方法验证的具体容(1)专属性(2)线性(3)围(4)准确性(5)精密度(6)检测限(7)定量限(8)耐用性(9)系统适用性根据检测的类型,采用的技术检测方法,确定具体方法拟订验证的容。专属性1. 鉴别、杂质和含量测定的方法学验证中应

进行专属性研究,证明专属性所采用的方法取决于分析方法的预定检测对象。2. 一种分析方法不太可能对某一特定的被分析物具有专属性(完全辨别),在此情况下,建议采用两种或两种以上的分析方法以达到所需的辨别水平。鉴别:合适的鉴别实验应能区别出可能存在结构相似的化合物。可以通过与已知参比物比较,从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外,也可以采用与被测物结构相似或相关的物质进行鉴别实验。对于这些可能会有潜在干扰的物质的选择应当基于对这些干扰的物质做出合理的科学评判。含量测定和杂质检测:对于色谱方法来说,应当用具有代表性的色谱图来证明专属性,并在图上适当地标出每一种成分,其他分离技术也应当有相似的考虑。应当在适合的程度上研究关键的色谱分离度。对于关键的分离度,能够通过两个洗脱最靠近的化合物之间的分辨率来证明方法的专属性。当用非专属性方法做含量测定时,应当采用其他辅助性的分析方法来证明整体的专属性,例如:当为了放行而采用滴定法测定原料药含量时,可以合并采用这种含量测定方法以及一种适当的杂质检查方法。常用的试验方法: 空白阴性对照试验比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱:色谱-质谱联用验证待测成分线性线性系指在设计的围,测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。试验方法:(1)制备

至少包含5个浓度(梯度浓度)的对照品溶液,分别进样测定(2)以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图,观察是否呈线性(3)最小二乘法进行线性回归数据要求:应列出回归方程、相关系数和线性图。围围系指能达到一定精密度、准确度和线性,测试方法适用的高低限浓度或量的区间。确认方法是通过把含有被测物的样品在围的两个极端和围进行测试,考察是否可达到精密度、准确度的线性的要求。围(中药和复方制剂)含量限度有上下限的,一般设定围低限为含量限度下限的50~70%,围的高限为含量限度上限的130~150%。含量限度仅有低限的,一般设定围为含量限度的50%~70%至含量限度的2~5倍以上。以标示量规定含量限度的,可参照化学药,一般设定围为标示量的80%~120%。含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定。尽可能多的测定数据才有足够的代表性,至少应有10批以上样品与原料药材数据为依据,一般原粉入药的转移率要求在90%以上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限,上下限幅度应根据测试方法、品种情况、转移率及理论值确定,一般应在±5%~±20%之间,并在安全有效围,制定上下限应有充分依据。准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。a. 以经典方法的测定值作为真值,建立方法的测定数据与之比较。(该法适用于化学药

品) b. 以加入对照品测定的回收率表示,一般有空白回收(制剂空白)和加样回收测定的方法。(中药材、复方制剂等)

准确度—原料药(1)用已知纯度的被分析物(如参比物质)进行测定。(2)用提出的分析方法的检测结果与第二种成熟的分析方法的检测结果做比较,而后者的准确性是有规定的和(或)经确定的。(3)准确性可以在精密度、线性和专属性建立后,推论而得。准确度—制剂(1)用该分析方法测定药物制剂成分与添加的已知量被分析原料药的混合物?(2)如在不能获得制剂所有成分的样品时,可以将已知量的被分析物加入到制剂中,或者将测得的结果与另一种已鉴定分析方法的分析结果进行比较,而后者的准确性是有规定的和(或)经确定的。(3)在精密度、线性和专属性建立后,可以推断准确性。准确度-杂质的定量测定(1)应当通过用已知量杂质加强样品(原料药/制剂)检测信号的方式来评价准确性。(2)在不能获得特定杂质和(或)降解产物样品的情况下,可以考虑与另一种成熟的方法所测得的结果做比较。可以使用原料药的响应因子。如药典方法或经过验证的方法。(3)应当明确如何确定每个单一杂质或总杂质:如:所有成分相对于主摹被分析物的重量/重量首分比或峰面积百分比。某成分含量测定-回收率1

某成分-回收率2

某成分含量测定-回收率3精密度精密度系指在规定的测试条件下,同一个均匀供试品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。(1)重复性(2)中间精密度(3)重现性精密度--验证方法

检出限(Limit of Detection,LOD)检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。a. 非仪器分析目视法通过对一系列含有已知浓度分析物的样品进行分析,以确定能够被可靠测定的分析物的最低浓度。b. 仪器法(信噪比法)该方法仅适用于出现基线噪音的分析方法。信噪比的确定是通过比较含已知低浓度被分析物样品与空白样品的测试信号,确定被分析物可以靠被检测到的最小浓度。通常信噪比为3:1或2:1时,检测限可以被接受。检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。c. 响应值的标准差和斜率检测限(DL)可以表达为:DL=3.3σ /S式中,σ为响应值的标准差;S为校正曲线的斜率。斜率s可从被分析物的校正曲线来估算,而σ值可由多种途径估算。例如:基于空白的标准差;基于校正曲线。数据要求:(1)应当提供检测限和测定检测限的方法。(2)如果方法采用目测法和信噪比法,应提供测试图谱。(3)如果通过计算或外推法得到检测限的估算值,可对一系列或等于检测限样品的独立分析来验证这一估算值。定量限(Limit of Quantitative, LOQ)定义:定量限系指

供试品中被测成分能被定量测定的最低量,其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时,应确定定量限。试验方法:(1)目测法(2)信噪比法:以信噪比10:1时的浓度(或量)进样测定,重复测定的响应值应满足精密度要求。(3)基于响应值的标准差和斜率耐用性定义:耐用性系指在测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度。1. 耐用性进行评估应当在研制阶段就加以考虑,它取决于所研究的分析方法类型。应表明在对方法参数进行有意改变后,分析方法依然可靠2. 如果测定的结果表明该方法对分析条件的变化是敏感的,那么这些分析条件就应适当地加以控制或在方法中预先提出告诫。因此应当对耐用性进行评估,并建立一系列的系统适用性参数(如分离度实验),以确保该分析方法在任何时候都可以保持有效性。3. 如果测试条件要求苛刻,则应在方法中写明。考察因素:分析溶液的稳定性;样品的提取次数、时间;液相色谱方法;流动相pH值变化的影响;流动相组分变化的影响;不同色谱柱(和/或供应商);温度;流速。气相色谱方法:不同色谱柱(不同的批号和/或供应商);温度;流速;固定相;不同类型的载体。薄层色谱法:不同品牌的薄层板;点样方式;薄层展开时温度及相对湿度的变化。试验示例--不同柱温比较试验示例--不同检测波长的比较试验示例-流动相组成比例变化比较某含量测定-提取条件选择系统

适用性试验系统适用性实验是许多分析方法的组成部分,这些实验的基本概念是要把由分析设备、电子仪器、实验操作和被分析样品所组成的完整系统进行整体评估。对于特定方法的系统适应性参数的建立依赖于被验证方法的类型。进一步信息可参考药典。验证检测项目小结1. 鉴别鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物,而非其它物质,用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。2. 杂质检查(限度试验、定量试验)杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质,如有机杂质、无机杂质等。杂质检查要准确反应供试品的纯度特性,可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。3. 定量测定定量测定包括含量测定、制剂的溶出度(释放度)测定等,由于此类项目对准确性要求较高,故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。4. 其他特定检测项目

其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等,由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同,对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。需验证项目

注意:-表示通常不需要做的项目;+表示通常需要做的项目。

①假如已做了重现性(见术语表),就不需再做中间精密度。

②分析方法缺乏专属性,可以由其他分析方法来补充。③有

些情况下可能需要。分析方法验证的方式和步骤分析方法应给出完成每个分析试验所需的详细步骤。(1)可能包括供试品、对照品和试剂的配制和制备;(2)仪器的使用说明;(3)标准曲线的绘制;(4)计算公式的使用等信息,当然,分析方法的容不仅限于上述信息。在实际工作中,可以对实验工作进行充分的设计,使得可以同时考察多个适当的验证项目,提供分析方法科学的、综合的能力情况,比如:专属性、线性、围、准确度和精密度等。分析方法验证常见问题药味的选择问题:(1)供试品溶液制备考察不全面(2)对照品溶液浓度与供试品不匹配(3)标准曲线的制备样品测定不在线性围之取样、围太小、单位等问题(4)色谱条件的选择应详述理由并附相关图谱(5)方法改变后应与原方法作比较(6)对照品溶液的制备对照品称量难以达到精密称定的要求(7)回收率测定问题耐用性考察问题:(1)特殊剂型如分散片建议研究建立主要成分的溶出度检查方法,限度的制定有时不能照搬二部药典。(2)单味制剂,应作辅料空白样品,进行空白对照试验。(3)正文,不规。

三、分析方法确认1. 分析方法确认:一个阐述通过已验证方法进行产品测试的条件确实适合于该验证方法的过程。2. 适用围:物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性。3. 不适用于:日常检验一般理化方法。

如干燥失重、炽灼残渣;分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经进行;应关注不同实验室之间方法转移时的确认。采用药典规定的检验方法需要确认的目的:(1)在于提供第一次使用实验室的人员、设备和试剂进行法定分析方法确认时得到可接受结果的基本信息。(2)确认包括所选择的方法性能参数,如那些在USP中描述的,是产生相关数据而不是重复验证过程。(3)方法使用者应有相当的经验、知识并经过培训能够按照书面的法定方法进行操作。由使用者进行方法确认可以提供法定方法能够适合相应的测试目的的信心。(4)尽管缺认法定方法在真实条件下使用时的适应性不需要进行完整的再验证过程,列在表2中的一些分析参数可以在确认过程中使用。特定方法的确认仅需要对被认为适宜的参数进行评估。法定方法确认:除非有迹象显示法定方法不适应各论下测试要求,一些基本的常规方法不需要做验证。基本法定分析方法包括但不限于:干燥失重、炽灼残渣、各种化学检测如酸度检测,简单的仪器分析如用pH值测试仪测定pH值。药典建议,对于首次使用药典方法进行常规检测的实验,应考虑到任何新的或不同的样品或溶液的处理要求。原料药检测方法示例

制剂检测方法示例

如果缺少指导书可能影响检测结果,实验室应具有所有相关设备的使用和操作指导书以及处置、准备检测物品的指导

书,或者二者兼有。所有与实验室工作有关的指导书、标准、手册和参考资料应保持现行有效并易于员工取阅。四、分析方法的验证、确认及方法转移总结

近期培训:→【二轮通知】《基于风险评价的生物制品研发与生产质量管理体系构建要点解析》()技术交流会

→《统计分析在药学领域的应用》()技术交流会

→新法规下“原辅包与药品制剂关联审评解析及应用实施专题”()交流会

20.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2005年颁布

指导原则编号: 【H】G P H 5-1 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、方法验证的一般原则 (2) 三、方法验证涉及到的三个主要方面 (2) (一)需要验证的检测项目 (2) (二)分析方法 (3) (三)验证内容 (3) 四、方法验证的具体内容 (3) (一)专属性 (3) 1、鉴别反应 (4) 2、杂质检查 (4) 3、含量测定 (4) (二)线性 (5) (三)范围 (5) 1、含量测定 (6) 2、制剂含量均匀度 (6) 3、溶出度或释放度 (6) 4、杂质 (6) (四)准确度 (6) 1、含量测定 (7) 2、杂质定量试验 (7) (五)精密度 (7) 1、重复性 (8) 2、中间精密度 (8) 3、重现性 (8)

(六)检测限 (8) 1、直观法 (8) 2、信噪比法 (9) (七)定量限 (9) 1、直观法 (9) 2、信噪比法 (9) (八)耐用性 (10) (九)系统适用性试验 (10) 五、方法再验证 (11) 六、方法验证的评价 (12) (一)有关方法验证评价的一般考虑 (12) (二)方法验证的整体性和系统性 (12) 七、参考文献 (13) 八、著者 (13)

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制药品质量,也就是说要对药物进行多个项目测试,来全面考察药品质量。一般地,每一测试项目可选用不同的分析方法,为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求,这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲,方法验证就是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量,因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质,将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述,重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。 本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方

检验分析方法的验证和确认

检验分析方法的验证和确认 一、法规要求二、分析方法验证三、分析方法确认四、分析方法验证和确认总结一、法规要求:新版GMP(2010年修订)第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。(二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证。1. 采用新的检验方法;2. 检验方法需变更的;3. 采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。(三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠。法规要求:中国药典(2010年版)凡例1. 检验方法和限度。2. 二十三、本版药典正文收载的所有品种,均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法,应将该方法与规定的方法做比较试验,根据试验结果掌握使用,但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。法规要求:分析方法确认或验证相关指南二、分析方法验证 1. 分析方法验证的定义 2. 分析方法验证的目的 3. 分析方法验证范围 4. 分析方法验证的时机 5. 需验证的分析方法类型 6. 分析方法验证的具体内容 7. 验证检测项目小结 8. 分析方法验证的方式和步骤 9. 分析方法验证常见问题1. 分析

方法验证的定义是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。 2. 分析方法验证的目的(1)证明采用的分析方法是科学、合理。(2)证明分析方法能有效控制药品的内在质量。? 验证过程和结果均应记载在标准起草或修订说明中。 3. 分析方法验证范围(1)适用范围:化学药品的理化分析方法和仪器分析方法的验证与确认;清洁验证方法的验证。(2)不适用:化学药品的微生物方法;生物制品分析方法验证。 4. 分析方法验证的时机(1)建立新的药品质量标准;(2)药品生产工艺变更;(3)制剂的组分变更;(4)对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。 5. 需验证的分析方法类型(1)鉴别试验(2)杂质定量或限度检查(仪器或非仪器检测方法)(3)原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分(如防腐剂等)的定量测定含量测定(4)化学药品/中药制剂中其他需控制成分(如残留物、添加剂等)的测定(5)制剂溶出度、释放度等检查(6)原料药粒度检测 6. 分析方法验证的具体内容(1)专属性(2)线性(3)范围(4)准确性(5)精密度(6)检测限(7)定量限(8)耐用性(9)系统适用性根据检测的类型,采用的技术检测方法,确定具体方法拟订验证的内容。专属性1. 鉴别、杂质和含量测定的方法学

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展,制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术,大体可分为三类:(1)基于微生物生长信息的检验技术,如生物发光技术、电化学技术、比浊法等;(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术,如固相细胞技术法、流式细胞计数法等;(3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术,如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较,或简便快速,或具有实时或近实时监控的潜力,使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能,同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中,微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法(即替代方法)时,应进行替代方法的验证,确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型:定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物,如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量,如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性,如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响,因此,药品质量标准分析方法验证指导原则(附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注: 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处,但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析,当替代方法属于定性检验时,一般采用非参数的统计技术;当替代方法属于定量检验时,需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时,若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改,此时,需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器,然后通过适宜的技术确认活的微生物存在,那么,验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前,有必要对替代方法有一个全面的了解。首先,所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据,表明在不含样品的情况下,替代方法

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
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美国FDA分析方法验证指南中英文对照

I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料,递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA,ANDA,BLA,PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法,鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论,以免出现这种情况,那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是,本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法,如生物药,生物技术药,植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说,许多生物分析是建立在动物挑战模式,免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的,在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且,许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药,仿制药,生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药,仿制药,或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

201507fda行业指南:分析方法验证(中英文)(下).doc

201507 FDA行业指南:分析方法验证(中英文)(下) VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are

分析方法验证与确认管理规程

3 定义 3.1 检验方法验证:证明采用的方法适用于相应检测要求。 3.2 检验方法确认:证明使用法定方法在目前实验室条件下是否能获得可靠结果,是否适用于相应的检测工作。在本质上和验证一样,但不一定是验证项目的全部。 3.3 药典方法:经过国家药监部门批准的药典收载的质量标准和检验方法 3.4 法定方法:法定方法包括药典方法、国标方法等。 3.5 准确度:是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率表示。 3.6 精密度:是指在规定的测试条件下同一个均匀供试品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 3.7 重复性:在相同条件下,由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。3.8 中间精密度:在同一个试验室,不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。 3.9 重现性:在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度称为重现性。 3.10 专属性:是指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的方法能正确测定出被测物质的特性。 3.11 检测限:是指供试品中被测物能被检出的最低量。 3.12 定量限:是指供试品中被测物能被定量测定的最低量。 3.13 线性:是指在设计范围内,测试结果与试样中被测物浓度直接成正比关系的程度。 3.14 范围:是指能达到一定精密度、准确度和线性,测试方法适用的高低浓度或量的区间。 3.15 耐用性:是指在测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度。 4 职责 4.1 标准验证岗 4.1.1 提升现行质量标准工作时,对研究后确定的标准草案进行检验方法验证工作,以确保检验方法的适用性、科学性。 4.1.2 对技术部移交的新品质量标准草案进行确认,以确保检验方法适用性、科学性。 4.1.3 对技术部移交的新品应研究建立设备清洁验证残留物检验方法,并进行方法学验证。

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中,加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分,可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定,或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品,可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下,可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%) 或面积比(% )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定,即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品,依法测定。用实测值与供试品中含有量之差,除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内;加入对照品的量要适当,过小则引起较大的相对误差,过大则干扰成分相对减少,真实性差。 回收率:%= (C - A ) /S X 100% 式中:A为供试品所含被测成分量;B 为加入对照品量; C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言,绝对(或定量)校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比,即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多,本指导原则中的校正因

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料,递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA,ANDA,BLA,PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)

,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)

分析方法验证与确认管理规程

3定义 3.1检验方法验证:证明采用的方法适用于相应检测要求。 3.2检验方法确认:证明使用法定方法在目前实验室条件下是否能获得可靠结果,是否适用于相应的检测工作。在本质上和验证一样,但不一定是验证项目的全部。 3.3药典方法:经过国家药监部门批准的药典收载的质量标准和检验方法 3.4法定方法:法定方法包括药典方法、国标方法等。 3.5准确度:是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率表 示。 3.6精密度:是指在规定的测试条件下同一个均匀供试品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 3.7重复性:在相同条件下,由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。 3.8中间精密度:在同一个试验室,不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。 3.9重现性:在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度称为重现性。 3.10专属性:是指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的方法能正确测定出被测物质的特性。 3.11检测限:是指供试品中被测物能被检出的最低量。 3.12定量限:是指供试品中被测物能被定量测定的最低量。 3.13线性:是指在设计范围内,测试结果与试样中被测物浓度直接成正比关系的程度。 3.14范围:是指能达到一定精密度、准确度和线性,测试方法适用的高低浓度或量的区间。 3.15耐用性:是指在测定条件有小的变动时,测定结果不受影响的承受程度。 4职责 4.1标准验证岗 4.1.1提升现行质量标准工作时,对研究后确定的标准草案进行检验方法验证工作,以确保检验方法的适用性、科学性。 4.1.2对技术部移交的新品质量标准草案进行确认,以确保检验方法适用性、科学性。 4.1.3对技术部移交的新品应研究建立设备清洁验证残留物检验方法,并进行方法学验证。

美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]

1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA,ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A.非法定分析方法 (9) 1.验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3.各类检测的建议验证项目 (13) B.法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)

C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包:内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法,光谱学,光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A:NDA,ANDA,BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B:分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议,以帮助其提交分析方法,方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定,剂量,质量,纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.

有关物质分析方法验证技术指导原则

摘要:本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时,各项指标的可接受标准,以利于判断该分析方法的可行性。 关键词:有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度,进而可能会产生毒副作用,所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面,也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制,就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看,药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性,但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准,从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题,本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求,提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准,供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1.准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份(例如某杂质的限度为0.2%,则可分别配制该杂质浓度为0.1%、0.2%和0.3%的杂质溶液),分别测定其含量,将实测值与理论值比较,计算回收率,并计算9个回收率数据的相对标准差

(RSD)。 该项目的可接受的标准为:各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间,如杂质的浓度为定量限,则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%,相对标准差应不大于10%。 2.线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为:在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液,分别测定该杂质峰的面积,计算相应的含量。以含量为横坐标(X),峰面积为纵坐标(Y),进行线性回归分析。 可接受的标准为:回归线的相关系数(R)不得小于0.990,Y轴截距应在100%响应值的25%以内,响应因子的相对标准差应不大于10%。 3.精密度 1)重复性 配制6份杂质浓度(一般为0.1%)相同的供试品溶液,由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试,所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2)中间精密度 配制6份杂质浓度(一般为0.1%)相同的供试品溶液,分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试,所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4.专属性 可接受的标准为:空白对照应无干扰,该杂质峰与其它峰应能完

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

指导原则编号: 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 (第二稿) 二OO四年三月十九日

目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) (一)专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) (二)线性 (8) (三)范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) (四)准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)

(五)精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) (六)检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) (七)定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) (八)耐用性 (14) (九)系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)

质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的,需要多角度、多层面来控制产品质量,也就是说要对药物进行多个项目测试,来全面考察产品质量。一般地,每一测试项目可选用不同的分析方法,为使测试结果准确、可靠,必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求,这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲,方法验证就是根据检测项目的要求,预先设置一定的验证内容,并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量,因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质,将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述,重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。

药品质量标准分析方法验证指导原则样本

药品质量标准分析方法验证指导原则 《中国药典》 药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时, 分析方法需经验证; 在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时, 则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法, 其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同, 因此可参照本指导原则进行, 但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑; 相对于理化分析方法而言, 生物学测定方法存在更多的影响因素, 因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。 验证的分析项目有: 鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定, 以及制剂中其它成分( 如防腐剂等, 中药中其它残留物、添加剂等) 的测定。药品溶出度、释放度等检查中, 其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。 验证指标有: 准确度、精密度( 包括重复性、中间精密度和重现性) 、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中, 须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点, 并随分析对象而变化, 因此需要视具体方法拟订验证的指标。表1中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度, 一般用回收率( %) 表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准 确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中, 加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分, 可向待测制剂中加入已知量的被测物对照品进行测定, 或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。 准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品, 可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较, 如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下, 可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比( %) 或面积比( %) 。 3.中药化学成分测定方法的准确度

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