无菌药品检查指南
无菌药品GMP检查指南
2015年10月
目录
一、目的 .............................................................
二、适用范围及检查依据 .......................................
三、无菌药品生产工艺概述…………………………………………………
四、检查要点 ..................................................
(一) 质量管理系统 ...................................................
(二) 厂房、设施及设备系统 ..........................................
(三) 物料系统 ..........................................................
(四) 生产系统 ..........................................................
(五) 包装和贴签系统 .............................................
(六) 实验室控制系统 ..................................................
五、参考文献 .........................................................
一、目的
本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。
二、适用范围及检查依据
本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。
三、无菌药品生产工艺概述
无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。
(一) 最终灭菌工艺
产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。
最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行
灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。
灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。
1、湿热灭菌法
本法系指将物品臵于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。该法是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品，均可采用本法灭菌。流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。
湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。
(1)过度杀灭法：
①通常用于热稳定的产品或物品；
②无论待灭菌的产品或物品中实际微生物的污染水平和耐热性如何，均能最大程度确保无菌保证水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素；
③待灭菌的产品或物品需要高温和/或长时间的处理。
(2)残存概率法：
①需要研究确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；
②能杀灭微生物，但不破坏产品；
③需对灭菌前产品的微生物污染水平进行日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。
无论采用何种灭菌参数，都必须证明其灭菌工艺和监控措施足以确保被灭菌产品或物品的无菌保证水平。
2、干热灭菌法
本法系指将物品臵于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物或去除热原物质的方法。适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品，如玻璃器具、金属容器等均可采用本法灭菌。
干热灭菌前，一般无需检测物品的微生物污染水平。干热灭菌条件一般为160～170℃×120分钟、170～180℃×60分钟或250℃×45分钟以上，也可采
采用无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。在无菌灌装工艺中，产品、直接接触药品的包装材料分别灭菌后，在A级洁净区下灌装或分装，以降低微生物污染的风险。对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。
传统的无菌生产工艺中，特别是在操作人员进入灌装线的A级洁净区时，人是主要的污染源。除了在关键操作区域有常规操作人员干预外，还涉及对无菌产品、直接接触药品的包
装材料进行手工操作。目前，已越来越多企业采用更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统（RABS）和吹灌封技术（BFS），其先进的设计可以减少人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。
检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格控制的工艺参数。例如，一家企业有数条无菌工艺生产线，应重点关注在A级洁净区需要最多手工操作的生产线。如果一家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并采用残存概率法灭菌的产品。
四、检查要点
(一) 质量管理系统
1、企业应当建立药品质量管理体系，运用质量风险管理的方法对质量风险进行评估、控制、沟通、审核，最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于无菌药品而言，应重点关注控制微生物污染的措施。对质量管理系统的检查分为两个部分：
(1)检查企业质量管理部门是否履行了质量管理体系规定的相关职责，并确保质量管理体系有效运行。
(2)检查企业在生产质量管理过程中收集到的数据，以确定潜在的质量风险。这些数据的全面审核和评估是确保产品无菌的基本要求，因此，每次检查都应关注这些数据及趋势分析报告，评价产品的无菌保证水平。
2、质量管理系统的检查应包括但不限于所列出的内容：
(1)产品质量回顾分析报告：
①生产工艺稳定性评价情况；
②产品质量趋势分析。
(2)投诉与药品不良反应监测报告：
①投诉与不良反应监测记录、评估、调查和处理情况；
②必要时采取的纠正措施；
③对相关产品的处理。
(3)退货与召回：
①退货记录；
②对因产品质量原因退货的评估。必要时进行延伸检查；
③当产品存在安全隐患时，是否及时启动并迅速实施召回程序；
④对退货/召回产品的处理。
(4)返工/重新加工及回收：
①对返工/重新加工或回收产品的评估、审核和批准情况，但重新加工仅限于无菌原料药；
②必要的验证、额外检验和稳定性考察结果；
③偏差和失败的调查。
(5)偏差记录、评估、调查、处理:
发生以下情形时，应针对根本原因或可能的原因采取纠正措施和预防措施：①所有无菌检查阳性结果和培养基模拟灌装失败；
②异常的结果或趋势；
③灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败；
④培养基模拟灌装、无菌工艺模拟涉及的所有调查；
⑤环境及人员监控结果超出警戒限度或纠偏限度；
⑥水系统监控结果超出警戒限度或纠偏限度；
⑦涉及关键设备过程控制的偏差及设备故障，如灭菌柜、冻干机；
⑧产品含量测定、杂质、不溶性微粒、复溶时间（如适用）的OOS数据；⑨不合格产品（生产过程监测和质量控制检测结果判定不合格的）。
(6)变更控制：
①变更控制记录；
②变更对产品质量潜在影响评估、必要的确认或验证；
③变更批准；
④上次检查以来关键设施设备的变更控制情况，例如：灭菌器、冻干机、除热原设备；
⑤无菌生产线、病毒灭活工艺；
⑥纯蒸汽系统、工艺气体系统；
⑦注射用水系统；
⑧空气净化系统；
⑨自动化管理系统。
(7)持续稳定性考察：
①对重大变更或生产和包装有重大偏差的产品，或重新加工、返工或回收的产品进行稳定性考察的情况；
②趋势分析以及发现异常时必要的延伸检查、评估；
③物料和产品的放行：对物料和产品进行质量评价的记录。
(8)供应商的评估和批准：
①对供应商的质量评估；
②质量协议；
③供应商质量档案。
(9)确认与验证：
①关键设施设备确认方案和报告；
②关键工艺验证，如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培养基模拟灌装；③共用设备清洁验证；
④确认和验证状态的维护、再验证。
(10)委托生产与委托检验：
①委托方和受托方签订的书面合同，双方责任；
②委托方对确保物料和产品符合相应的质量标准所采取的措施；
③受托方必须具备的厂房、设备、知识和经验以及人员条件。
(11)人员资质及操作：
①生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和经验；
②关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的规范性。
(二) 厂房、设施及设备系统
无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。本系统的检查分由两部分：
1、检查、评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备的设计满足预定的用途；
2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。
除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外，检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性维护、维修状态（如设备老化引起的变形、腐蚀等），特别是设备老化可能引起的或反复发生的异常情况，设备表面无法或难以清洁的部位、未经确认的可能影响产品质量的关键设备或系统的变更，超出设施设备生产能力的批量变化。
(1)厂房
基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险，洁净区应有适当的设计标准（如工艺布局、气流方向、洁净度级别、不同房间和区域的压差、温度、相对湿度等）。应评估厂房设施的设计和工艺布局情况（如：人物流走向、洁净区设计等），需检查洁净区确认和验证文件以证实符合设计标准。洁净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器（HEPA）完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。重点检查、评估动态生产情况下的气流方式（如烟雾试验），以确认无菌药品、直接接触药品的包装材料所暴露环境的单向流和紊流情况。检查应包括但不限于所列出的内容：
①检查日常监测和维护数据是否能确保空气净化系统在设定的参数范围内持续运行（微生物监测检查要点见实验室控制系统）；
用过程中受到保护不会被污染。设备使用日志或其他相关信息应记录重大维修及可能增加产品受污染风险的其它问题。
③轧盖设备（西林瓶）
瓶盖是保证西林瓶密封的最终封口组件，西林瓶外的铝盖可保护胶塞免受外部破坏，同时紧压住胶塞使之完全密封。应检查评估轧盖设备的参数设臵（包括卷曲角度、压力等），并建立轧盖设备的预防性维护计划。
④灌装后目检/自动检查设备
应对灌装和密封后的产品通过手动、自动或半自动的方式进行100%的全部检查。手动或半自动化检查应指定检查环境并校准光源。半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进行检查。所有的传送带及旋转速率等设定的参数应通过验证确定。全自动检测系统应能对给定的产品进行一项或多项瑕疵的检查，其检查的瑕疵类型应事先被定义并制备供挑战性确认瑕疵样品。常规使用前，灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到评估，挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持一致。
⑤灭菌设备
检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等灭菌设备的安装（IQ）、运行（OQ）及性能确认（PQ）、操作、校准和预防性维护。灭菌设备包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热隧道烘箱、在线灭菌（SIP）设备和气体灭菌系统（如：过氧化氢、过氧乙酸）。灭菌设备检查应包括设备材质、回顾设备设计确认（DQ）中进行描述的技术参数以及是否有适当的测量装臵（如温度传感器、压力表等），并确认灭菌设备维护、校准和排水是否正常。DQ应在IQ和OQ之前进行。
应检查设备的预防性维护计划和维护记录，以确保所有主要变更进行评估并验证。还应检查设备的使用日志,如：因循环故障导致的二次灭菌可能显示灭菌设备存在严重问题。二次灭菌对产品质量的影响应进行风险评估。
灭菌设备可以用人工或者电脑控制。对于使用计算机控制系统的应进行评估并确认，如可编辑逻辑控制器（PLC）或者更复杂的数据采集控制系统（SCADA）监管控制。
⑥冻干设备
由于冻干过程中产品处于半加塞状态，在灌装结束至完全密封前无菌产品是
暴露在环境中的。检查应确认半加塞产品的转运及装载处于A级层流保护之下。检查时应观察产品的进出箱操作。
冻干设备的检查还应包括：冻干机灭菌验证、灭菌控制措施、泄露测试、气体过滤器完整性检测、温度和压力控制器的校准等。
⑦隔离操作器
检查评估隔离操作器的设计和控制元件，应关注是否能保持产品的有效隔离，如压差、手套完整性以及物料进、出传递时的保护措施等隔离操作关键因素。应重点关注严格控制物品进出隔离操作器的传递过程，以及隔离操作器腔室内的清洁和灭菌程序。隔离操作器表面灭菌主要采用气体灭菌（如：过氧化氢、过氧乙酸），灭菌验证应证明可以使生物指示剂达到10-6的减少量。可用定量测试分析装臵（如近红外）或者化学指示剂（定性测试）去检查通过生物指示剂验证出的最差条件的位臵。其他应考虑的因素包括如生物指示剂的放臵位臵及指示剂接种表面的类型。
与产品直接接触的工器具以及隔离器的内表面应进行灭菌确保无微生物污染。
⑧限制进入隔离系统（RABS）
RABS系统是一条将操作人员与产品灌装过程进行有效物理隔离的生产线。操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进行干预操作。通常情况下，RABS的背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定的洁净服。
有两种形式的RABS，即“开放式的”和“封闭式的”。“封闭式的”RABS在操作全过程中完全不能打开；“开放式的”RABS一般也处在关闭状态下进行操作，但在某些预先定义的特殊情况下可以打开柜门进行干预操作。如果该系统在灌装过程中经常被打开进行干预操作，则不被认为是RABS系统，因为它无法再对关键区域进行进出限制。
应当使用杀孢子剂对RABS系统的内表面进行消毒，企业应建立消毒程序，并持续确保消毒程序的有效性。
限制进入隔离系统（RABS）的检查要点包括:
? 安装前应确认手套箱的手套是无菌的。此外，手套安装后应能够定期消毒和检漏，以尽量降低污染的风险。
? 应确认有明确的书面程序，要求对开门干预的操作过程进行记录。所有的干预操作均应在批生产记录中记录，并包括之后的消毒记录等。
? RABS系统的清洁操作应当进行记录。
? 确认所有直接接触产品的部件，均应在每批产品生产前已进行灭菌。 ? 观察物品转移至RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌表面不被再次污染。
? RABS内与产品不直接接触的表面在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。整个消毒程序的有效性也应按照计划进行验证，并定期评估。
⑨吹灌封技术（BFS）
吹灌封技术（BFS）是一条集容器成型、灌装以及封口在连续的工序中自动完成的灌装过程。吹灌封技术（BFS）是通过减少操作人员的干预操作从而降低产品污染的风险。研究表明被污染的产品数量和微生物污染水平与设备周围的空气洁净度有直接联系。直接接触药品的包装材料的内表面在容器成型过程之前一直暴露于环境中，在灌装和密封步骤产品也暴露于环境中。因此，用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级层流保护装臵，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
吹灌封技术（BFS）生产线及无菌过滤器一般使用在线灭菌。
吹灌封技术（BFS）的检查要点包括:
? 在无菌产品及材料暴露工序操作时（容器成型和灌装过程），确认设备的高效过滤器处于正常运行状态并系A级洁净区。
? 检查与吹灌封技术相关的公共系统（冷却水、加热系统等）已进行了定期监控和预防性维护。
? 检查用于生产线灭菌的在线灭菌系统。确认灭菌周期经过验证且冷凝水正确排放。该生产线在生产和灭菌过程中也应加以维护。
?
?
况。
⑩反应釜、离心机、干燥机、混合机
确认进入BFS系统所在区域的人员经过适当的更衣并受过相关培训。如有可能，观察设备的启动过程，以及可能导致污染风险的其他情
这类设备一般用于无菌原料药的生产。设备和所有的料液输送管道在使用前必须经过灭菌处理，通常使用在线灭菌或化学灭菌。应检查在线灭菌系统的验证、循环控制和常规监控。设备和所有输送管道应密闭且整个生产过程中保持无菌。检查企业如何在生产过程中确保设备的完整性。若一台设备在生产过程中被打开（如添加晶种），应确保敞口操作的环境处于A级层流保护产品不受污染。
11直接接触药品的包装材料和容器具的处理设备○
a.胶塞清洗机
检查过程中应考虑设备确认、胶塞清洗验证和支持数据、设备的预防性维护（包括维护要求和频率）、胶塞清洗用水水质、胶塞清洗过程监测情况，以及干燥过程所用气体的适用性等。
b.去热原设备
耐高温物品的去热原设备包括干热灭菌柜和/或去热原的隧道烘箱。不耐高温的物品，如胶塞的去热原操作可通过注射用水反复清洗来完成。
12公用系统相关的设备○
a.水系统
应检查注射用水的生产流程图、制备系统、分配系统及预防性维护计划。分配系统包括储罐、管路、阀门、呼吸器等。与水系统相关的监控系统也应进行评估。可同时参考本指南中物料系统的水系统部分。
b.空调系统：检查维护与保养；评估监测结果。
c.工艺用气的相关设备
药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触的气体称为工艺用气。用于无菌操作或消毒后操作的气体必须经过除菌过滤器过滤，以确保无菌。应检查评估除菌过滤器（通常为疏水性的）的完整性测试。工艺用气的制备设备也应进行评估，如预防性维护的时间表、监控（如温度、压力和相对湿度），并取样检测。可同时参考本指南中物料系统的工艺用气部分。
(三) 物料系统
无菌药品生产中，每个物料（原辅料、注射用水、直接接触药品的包装材料）的质量属性均与最终产品的关键质量属性相关。应检查企业生产用物料接
使用免洗胶塞的制剂生产商，应对胶塞供应商进行严格审计，并在内控质量标准中增加内毒素和可见异物检查项目。
(2)物料的微生物和细菌内毒素检测
评估企业物料管理系统，确定是否建立进行微生物或细菌内毒素测试的标准及标准的合理性。审查检测数据以确认物料是否符合标准。如果不符合标准，确认是否实施调查确定原因并执行纠正措施。
(3)直接接触药品的包装材料的标准确认
直接接触药品的包装材料其物理化学属性对最终产品的无菌性和稳定性至关重要。有些直接接触药品的包装材料看似相似（颜色和尺寸），但系不同的材料制成或者进行了不同的表面处理，如胶塞硅化和I型玻璃硫化铵处理。因此。应检查企业相关的评价程序，以保证直接接触药品的包装材料始终符合相应的标准。
直接接触药品的包装材料配套完整性对无菌产品至关重要，所以还应检查企业是否通过检测核实直接接触药品的包装材料的材质和规格尺寸正确性。
(4)直接接触药品的包装材料完整性
容器-密封件的密封不严会导致产品污染。因此，直接接触药品的包装材料的完整性是保证产品在运输、储存和使用时保持无菌的关键。评价所有无菌产品直接接触药品的包装材料完整性的测试和研究，应至少包括：
①检查所有来货的容器-密封件组件是否符合标准，包括规格尺寸。
②确认相应的研究工作充分模拟灭菌工艺条件，包括处理和储存中的最差条件。
③确认验证测试时采用了恰当的样品。比如，对于最终灭菌产品，选择的测试样品应经过了规定的最多灭菌次数。
④测试的灵敏度有详细说明。
⑤应通过验证证明容器-密封件完整性，并作为稳定性考察计划一部分（可以无菌测试代替），且应覆盖产品的有效期。
(5) 物料传递
直接接触产品的包装材料在清洗、灭菌和使用的传递过程中，应遵循最简路线。直接接触产品的包装材料传递过程中的包装应密封，保存方式应避免二次污染。物料的传递过程必须关注传递方式以防止二次污染，比如：按规定运转流程传递、包装方式及相应的措施、可贮存的时间等。
5.中药注射剂的原料中药注射剂主要原料是中药材，所需的原药材应由企业自行采购并加工处理。中药材质量的优劣直接影响到中药注射剂的质量，因此对中药材采购、储存、加工、提取等环节均应进行严格控制。检查时应主要关注以下方面：
(1) 中药材采购：
中药注射剂应尽可能采用规范化生产的中药材，应明确基原，与注册时保持一致。中药材产地应保持相对稳定，对购进的中药材应重新编制批号。比如，购进的不同产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形、规格、包装等的中药材，均应分别编制批号。
(2)中药材验收与检验
应由具有符合相应资质的人员负责中药材验收及检验。购进中药材应按《中国药典》进行检验，并增加相应的指纹图谱检测项目，以确保中药注射剂使用的中药材质量均一、稳定。
(3)中药材储存
应按照中药材储存条件进行储存，制定合理的储存期限，以保证中药材质量符合质量标准要求。在库中药材定期养护，尽量不采取化学方法如药剂熏蒸等进行处理。
(4)投料提取
中药材应按工艺规程规定的净制方法进行处理，提取用水应采用纯化水。提取、药液储存、浓缩应在密闭系统中操作。提取物关键精制工序精、干、包洁净级别不得低于D级洁净级别。
(5)过程监控
企业应监测提取物微生物负荷、细菌内毒素水平并有相应的控制措施。
(四) 生产系统
无菌药品质量保证的重点在于微生物、细菌内毒素和微粒的污染控制，同时也需要关注混淆和交叉污染。采用基于风险的检查方法，检查无菌药品生产系统时应重点关注无菌保证的充分性、内毒素控制，以及微粒的污染控制水平。
1、现场检查要点
采用无菌工艺生产的无菌药品，其无菌保证水平取决于生产操作的整体设计。操作造成的污染风险是评价无菌生产工艺操作充分性的关键部分。现场检查时应仔细观察以下内容：
(1)无菌技术的充分性；
(2)洁净室内人员行为和操作；
(3)无菌操作前和过程中人员与物料的移动；
(4)无菌生产工艺的稳定性；
(5)消毒操作。
具体而言，检查必须包括实时观察高风险的操作，包括但不限于以下内容：
(1)灌装线的组装，特别是难以组装的生产线（如粉针剂灌装线）以及需要多次无菌组装的生产线或者没有在线灭菌的生产线；
(2)生产线和房间的清洁与消毒，应保证所有难以接触的表面已正确清洁和消毒；
(3)关键接触表面的保护措施应保证其灭菌后和整个操作过程的无菌；
(4)洁净室内的无菌操作行为，包括设备故障和停机的处理；
(5)人员更衣技术、衣服完整性是否严格执行了相关SOP；
(6)人流对环境微生物控制的影响，包括无菌操作间的人员数量及其活动；
(7)物流对环境微生物控制的影响，如物料是否未经消毒从低级别洁净区转移至高级别洁净区；
(8)灌装操作，特别是干预行为的性质和频次（培养基模拟灌装也应涵盖干预操作），以及装区的整体情况：
①相关的突发事件干预（如操作人员试图在操作过程中更换灌装泵）；②组装非在线灭菌的无菌过滤装臵的操作；
③冻干工艺中半加塞瓶的处理（转运、贮存、装载）。冻干产品需要注意的是无菌产品小瓶在冻干工艺完成前压塞并不是密封的。无菌产品在灌装、半加塞、转运、装载冻干机和冻干循环过程中都暴露在环境中。完整的加塞通常发生在冻干循环完成后的冻干箱内。这些操作都必须在A级环境下完成；
④灭菌前准备（清洁、包装方式是否能在起到保护作用的同时，仍允许热力穿透。灭菌工艺验证应包含确定的装载方式，其中包装方式是装载方式的一部分）；
⑤环境监测（尽管监控程序属于实验室系统，检查时还应该观察实际监控操作，关注取样点的合理性）；
⑥落塞、压塞、封口操作是否适当，轧盖（铝盖）操作是否在合适级别背景下的A级送风环境中进行。
2、生产系统检查中的关键点：
(1)人员（更衣、培训、无菌技术）
操作人员穿着的衣服及防护设施的类型应与工作区域相适应。应有详细的书面程序描述每个生产区域的更衣要求。凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应定期培训，培训的内容应包括更衣方法和无菌生产技术（无菌生产工艺），以保证无菌药品的操作符合要求。具体检查以下内容：
①对于无菌生产工艺，确认洁净服（通常包括口罩，头套，防护眼镜，手套，和靴子）是否经过灭菌并且使用无颗粒脱落性材质。保证衣服覆盖所有皮肤，头发和面部毛发。
②传入的无菌洁净服/外衣的接受标准及确认方式。
③生产企业是否建立控制区操作人员培训程序，培训内容是否包括更衣方法和洁净区操作规范，对无菌生产工艺的操作人员的培训是否包括无菌生产技术，特别是组装和操作无菌生产线的人员。是否按规定执行。
④是否建立进入关键区域人员的确认和再确认相关程序，并按规定执行，如进行无菌灌装操作的人员，必须参加培养基模拟灌装试验并经过批准。
⑤是否建立人员监控程序并按规定执行，是否对监控数据进行记录以便于发现不良趋势时采取措施。
⑥通过观察无菌生产操作，评价员工的无菌操作技能。
操作人员是否接受过微生物专业人员的相关培训；
⑨模拟灌装时间。
对于无菌原料药培养基模拟灌装试验而言，欲证明其生产过程可以达到无菌保证水平的要求，必须执行培养基模拟灌装试验，其具体的验证方法如工序起止点、模拟介质的选择等可以结合无菌原料药相应的生产特点进行设计。
无菌原料药验证批量，应以满足模拟介质或者培养基可以接触到被模拟设备的全部内表面以及足够分装不少于正常生产批量的包装数量为依据设定。实际模拟时还需考虑到介质的溶解性能等因素来确定批次量。
(3)除菌过滤（无菌生产工艺）具体审核以下内容：
①确认生产中使用的过滤器与验证研究时是一致的；
②确认实际操作参数和允许的极值在验证时已覆盖；
③确定每个产品的除菌过滤验证已完成；
④观察过滤器完整性测试，确认按照程序执行；
⑤检查任何完整性测试失败的调查；
⑥检查是否建立产品除菌过滤的总时间，以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游微生物负荷量或是内毒素负荷量的增加。如果除菌过滤器多次使用，应该确定其最多使用次数，并有合理解释。
(4)最终灭菌
①确认使用何种类型的灭菌工艺（残存概率法或过度杀灭法）；
②检查代表性产品最终灭菌的验证/再验证/或阶段性评价；
③对于选定的产品，确认生产中使用的参数和装载方式与验证的一致性；④确定灭菌循环如何被记录、监测和审阅；
⑤检查灭菌操作中的偏差或异常数据，这些情况可能表明工艺性能的不一致性。
(5)直接接触药品的包装材料和工艺设备的灭菌和除热原，具体审核以下内容：
①直接接触药品的包装材料、无菌生产中与无菌产品或组件接触设备的灭菌和除热原工艺验证/再验证；
②检查企业每个装载是否符合验证参数（装载方式，循环参数）；
③所购买的没有预灭菌或预硅化的胶塞可能需要在使用前除热原和硅化。热原可以通过用注射用水反复冲洗去除。验证需要能证明成功降低3个log值的细菌内毒素。当企业自己进行胶塞硅化操作时，应验证清洗后的硅油量能符合预定的接受标准；
④使用清洁蒸汽灭菌胶塞。确认用于灭菌的清洁蒸汽是可接受的并且检测过内毒素含量；
⑤检查相关操作和规程，确定企业是否需要再验证灭菌和去热原工艺；⑥检查变更控制程序；
⑦确认是否进行过重复处理；
⑧评价微生物负荷水平：评估企业对工艺过程中微生物负荷的了解（如，外购的直接接触产品的包装材料），并且确认企业是否已充分验证了清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。取样点（生产线上的位臵）的确定和取样方法应基于产品质量风险的评价。
(6)冻干工艺具体检查以下内容：
①检查产品冻干工艺的验证；
②检查产品是否符合冻干工艺关键参数；
③检查冻干机产品装载区和卸载区日常环境监测情况。对执行装载和卸载的操作人员的监控情况；
④观察半加塞小瓶的转运和装载入冻干箱的操作，核实这些操作是否在A级洁净区下进行，是否应用恰当的无菌技术。
(7)轧盖（西林瓶密封）
①轧盖前的产品视为处于未完全密封状态。西林瓶的密封直到轧盖才算完成。
②应确认轧盖操作环境是否符合要求。（根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求）
③应观察企业对轧盖前加塞情况的检查及相关处理措施，在C级或D级背景
下的A级送风环境中进行轧盖的，如加塞检查不合格应予以剔除。
(8)灯检
注射剂产品应100%灯检。灯检缺陷包括：破裂，可见异物和其他缺陷。具体应检查以下内容:
①确认企业有书面程序明确定义了从批产品中需剔除的不合格产品，以及不合格产品超出预定水平时需采取的措施；
②应定义缺陷产品的种类。每批产品检查结果应该和建立的纠偏限度比较；
③评价预定纠偏限度的适用性和合理性；
④评价企业对不合格品原因的调查，包括破裂和可见异物的不合格品；⑤观察灯检过程；
⑥评价灯检书面程序的充分性；
⑦按照建立的程序评价人员资质确认和再确认及设备确认情况（包括资质确认中参考样品的使用）。
如果使用人工系统，确认人员是否经过培训和资质确认以保证能够在实际或模拟生产条件下识别并剔除不合格品。
如果使用自动或半自动系统，确认用于所有需检查产品类型（如，无色瓶，棕色瓶，色水，悬浮液）的设备已完成确认且软件程序或设备参数已经过验证。如果设备是自动控制计算机化系统，需对该系统进行评估和验证。
⑧评价企业取样和检查已灯检产品的程序，评价灯检的有效性以及达到不合格限度时需采取的行动。
(9)工艺时间限制具体检查以下内容：
①检查是否建立不同生产环节时间限制的规定。必须包括：产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备、直接接触药品的包装材料的保存时间限制；
②检查不同生产环节的时间限制是否有数据支持。微生物负荷量及内毒素负荷量必须在建立各生产环节时间限制时进行评估。
(10)批生产记录具体检查以下内容：
①检查环境和人员监测数据，以及支持系统（如高效过滤器/空调净化系统、注射用水、蒸汽发生器）、生产设备的相关数据。批记录应包含完整的放行审核记录；
②对无菌生产工艺，应检查企业是否记录了关键区域（A级）的人为干预并由质量部门审核和评估；
③检查批记录以确认包含了所有灭菌工艺的完整信息。
(11)最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产
最终灭菌产品与非最终灭菌产品所要求的生产操作环境不同，生产过程中所需的无菌控制要求也不同。相较最终灭菌产品，非最终灭菌产品的控制要求严格得多。因此，原则上不建议上述两类产品共线生产。如企业采取最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产方式，应重点检查以下内容：
①企业是否对厂房、生产设施和设备共用的可行性进行评估，并有相应评估报告。评估时除考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素外，是否考虑如何避免这两类产品共线生产可能引起的无菌保证程度的降低（污染和交叉污染）；
②是否根据评估结果进行相应的清洁验证，验证结果是否能证明生产设备清洁符合要求；
③是否根据评估结果，采取有效控制措施保证产品无菌保障水平，如两类产品采取阶段性生产方式等；
④生产最终灭菌产品时生产控制要求及生产后生产设备、容器具的清洁灭菌应与生产非最终灭菌产品等同。避免因生产最终灭菌产品对非最终灭菌产品的无菌保障造成不利影响。
(12)环境和人员监测
参见“实验室控制系统”项下。
(五) 包装和贴签系统
1、包装和贴签系统要防止混淆。
2、应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。对打印批号采取合适的监控措施，防止漏印或印刷错误等。
3、应进行物料平衡检查，核对待包装产品、印刷包装材料以及成品数量
度，如选取有效期内0、 6、 12和24个月的产品进行测试，并将测试的真空度进行比较和趋势分析。具体测试的时间点和数量，可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。
(4)密封组件的供应商，如胶塞、玻璃瓶和铝盖等，需要定期审计，保证其质量稳定可靠。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时重新进行密封完整性验证。
(5)熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应进行100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
6、其他
追溯冷藏或控温产品室温下的暴露时间（如贴签前冷藏产品的升温时
间）。
(六) 实验室控制系统
除对实验室常规检查外，应重点关注无菌检查、微生物检查、细菌内毒素检查的条件及人员操作。包括环境检测及无菌操作人员表面微生物监测样品的采集，确认实验室及生产环境条件，人员按要求进行无菌操作等。
1、无菌检查（或微生物检查）：
(1)取样代表性：抽验样品应能代表整个生产批次和生产条件（如最冷
点），包括取样量和检验量；
(2)方法学验证：由于不同药物活性成分/辅料特性的不同（可能具有抑菌性等），应针对产品进行无菌（或微生物）方法验证；
(3)培养基促生长试验：试验用菌种的来源、保藏、传代应符合要求；
(4)培养时间和温度：应严格按照经验证的方法或法规规定的方法进行控制和记录。
2、细菌内毒素试验：
(1)根据产品特性开展细菌内毒素试验方法确认/验证工作；
(2)样品代表性：原辅料、直接接触药品的包装材料、中间产品、成品样品的采集；
(3)适宜的试验设施（参见中国药典）。
3、实验室与生产环境监测：
企业应制订有效的环境监测的书面规程，涵盖悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物检测，包括对空气、地面、墙面、设备表面以及与无菌产品、直接接触药品的包装材料接触的表面环境的监测要求。
①企业是否根据空气净化系统确认的洁净度级别进行风险评估，确定取样点的位臵并进行日常动态监控，包括A级洁净区的悬浮粒子、微生物等在线监测；
②是否对A级洁净区内关键操作的全过程中（包括设备组装操作）进行悬浮粒子监测，明确检测频率及取样量，以便及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏情况；
③制定的环境监测规程是否清楚描述监测取样及测试方法，是否包括以下要素：悬浮粒子测试仪（采样管长度、等动力学取样头）、取样量、浮游菌采样器、接触平皿法（接触碟）、棉签擦拭法、培养基的选择、培养皿暴露时间、培养时间和温度；是否制订适当的悬浮粒子和微生物警戒限度和纠偏限度，是否对环境监测结果进行趋势分析及评估。操作规程中是否详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
4、人员监测：
检查企业对进入关键区域人员监测的范围、频次是否合理。手套和操作服表面是人员监测的关键，其取样点的选择应基于产品受污染的风险程度而设定。应基于风险对操作人员进行检查，并对不良趋势分析结果进行调查。
5、消毒剂的效力：
检查企业是否对消毒剂的适用性、有效性、局限性进行评估。企业应对消毒剂对不同材料表面的消毒有效性（包括消毒剂与材料表面接触时间等关键参数）进行研究并对所用消毒剂的效果进行确认。
消毒剂具有局限性，不能有效抑制所有类型的微生物，应注意选取两个以上不同类型的消毒剂。
6、菌种鉴定：
无菌检查、培养基模拟灌装、环境监测等的样本中发现染菌时，需对菌种进行进一步分析，对菌种进行鉴定，以确定染菌来源，有助于采取有效预防控制措施。
无菌药品GMP检查指南 2015
无菌药品G M P检查指 南2015
无菌药品GMP检查指南 2015年10月
目录 一、目的 (5) 本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。5 二、适用范围及检查依据 (5) 本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 (5) 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。 (5) 检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 (6) 三、无菌药品生产工艺概述 (6) 无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 (6) (一)最终灭菌工艺 (6) 产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。 (6) 最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。最终灭菌前的所有工序应尽可能降低产品微生物污染水平，从而降低灭菌工艺的风险。 (6)
最新GMP知识竞赛试题(无菌药品、原料药、取样附录)
2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部） 无菌药品 一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用与A级洁净区相同的监测系统。 （×）（无菌药品，在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统） 2 、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。） 4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。 （×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。 （×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用） 10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ）
GMPInspection-药品GMP认证检查指南(2019年版)50页word文档
编者按： 本资料是根据《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）与旧版《药品GMP认证检查指南》（通则 和中药制剂）的相关内容，参考权威的培训资料精心整理而成，对于制药企业的药品GMP 认证或自检等具有相当的参考价值。当然，由于《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）刚实施不久，特别是对新增条款的理解需要一定的时间，难免有所欠缺，允许大家讨论的同时，敬请谅解。——bill 于2008年4月 药品GMP认证检查评定标准——2008年1月1日起施行 一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。 二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。 三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。 四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。 五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。 六、结果评定 （一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。 （二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。 药品GMP认证检查指南（2008年版） 一、机构与人员 【检查核心】 药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。 等内容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．1组织机构图中是否能体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别独立设置。 1．2组织机构图中是否体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1．3组织机构图中是否明确各部门名称及部门负责人。 1．4 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。2．检查岗位职责。 2．1是否制定了各级领导的岗位职责。 2．2是否制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门是否有独立的权限，能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行监督和制约。 2．3是否制定了各岗位的岗位职责。 2．4岗位职责的制定是否能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，无交叉，无空白。3．生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任，如： 3．1 制订书面规程和其他文件； 3．2 对生产环境的监控； 3．3 工厂卫生； 3．4 工艺验证和分析仪器的校验； 3．5 人员培训，包括质量保证系统及其实施； 3．6 供应商的审计；
2010版GMP附录 无菌药品
无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
无菌药品生产质量管理检查要点
无菌药品生产质量管理检查要点 (一）原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无
菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 —提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。 (二）洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 —是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。具体诘净区级别要求参见第十三条。 —是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。 —是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。
·检查时需注意: —是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。 —不同洁净级别洁净区的再确认频次是否合理，是否根据风险管理情况制定再确认周期。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年 I．导言 《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导，而本指南则是微生物分析检查过程的指导。本指南建议，如同对任何实验室检查—样，在检查微生物实验室时，应有—名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。 II．非无菌药品的微生物检验 由于种种原因，局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题.美国药典‘‘微生物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”，除此之外，没有提供具体的指导。美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微生物的限度。 作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题。1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害：文献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。 因此，每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有有害微生物。例如医药界普遍认为，洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗，大量存在是有害的，但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检验方法。 间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对这种药品进行微生物检验。药品管理局将其列为一级收回，因为此药受到了洋葱假单孢菌污染。健康危害评估表明，这种微生物对肺部感染的风险很大，特别是对某些患有慢性气管阻塞、囊性纤维变性和免疫缺陷等病的患者具有潜在的生命危险。此外，药典的微生物限度部分所描述的检验程度不能鉴别这些微生物。 现行美国药典在“微生物限度”部分(61)做了复检的规定，但是许多建议要求取消这种复检条款。类似于其他检验，初次检验结果应予以审查与研究。微生物污染并不是均匀地分布在一批药品或样品中的。如果在一个样品中发现污染而在另—次取样样品中没有发现，则不应忽视初次发现的结果。复检的结果应予以审查与评估，并且应特别注意进行复检的逻辑性和合理性。 为了分离出特定的微生物污染物，FDA实验室和制药工业的许多实验室，使用某些自钝化剂如吐温或卵磷脂的营养培养基，这对于钝化药品中常有的防腐剂的作用是非常必要的，还能为受损的或生长缓慢的微生物提供更好的基质；其他生长参数包括降低培养温度以及延长培养时间(至少5天)，因为它们可以为这类微生物提供良好的生存条件。 例如：在《细菌学分析手册》(BAM)第Ⅵ版中，FDA实验室采用化妆品的检验方法鉴别非无菌药品中的污染物。这项检验包括将样品置于改良Letheen肉汤中培养。培养结束后，再用血琼脂平皿和麦球凯琼脂平皿进一步鉴定，然后再鉴别分离出的菌落。FDA微生物学家用这种方法使所有潜在的病原体的复活达到最佳，并且测定复活的微生物数量及其类别。FDA分析学家使用这种方法的另—个重要方面就是要确定所有用过的培养暴促进微生物生长的性能。 选择适当的中和剂很大程度上取决于防腐剂的性质和被评价药品所智的配方：如果在营养肉汤出现微生物生长，那么下一步的鉴别就可将样品转到更有选择性的琼脂培养基或适当的增菌琼脂上。 微生物检验可包括对在需氧菌总数检验小发现的菌落的鉴定。另外上述鉴定不应仅限于美国药典中的指示微生物。 鉴别从微生物总数检验或(和)富集培养检验中分离的各种菌落的重要性，将取决于药品的种类及共其
无菌检查法标准操作程序
1目的 建立一个无菌检查法标准操作程序，保证实验的准确性、可靠性。 2范围 适用于原料、辅料及成品的无菌检查。 3职责 微生物检验员遵照执行。 4内容 无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。 无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检查的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。单向流空气区、工作台面及环境应定期按医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法的现行国家标准进行洁净度确认。隔离系统应定期按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。日常检验还需对试验环境进行监控。 4.1 培养基 硫乙醇酸盐流体培养基主要用于厌氧菌的培养，也可用于需氧菌的培养；胰酪大豆胨液体培养基用于真菌和需氧菌的培养。 4.1.1 培养基的制备及培养条件 培养基可按以下处方制备，亦可使用按该处方生产的符合规定的脱水培养基或成品培养基。配制后应采用验证合格的灭菌程序灭菌。制备好的培养基应保存在2?25°C、避光的环境，若保存于非密闭容器中，一般在3 周内使用；若保存于密闭容器中，一般可在一年内使用。 4.1.1.1 硫乙酵酸盐流体培养基
胰酪胨15. 0g 氯化钠 2. 5g 酵母浸出粉 5. 0g 新配制的0. 1 % 刃天 无水葡萄糖 5.0g 青溶液 1.0ml L-胱氨酸0. 5g 琼脂0. 75g 硫乙醇酸钠0.5g 水1000ml (或硫乙醇酸）（0.3ml) 除葡萄糖和刃天青溶液外，取上述成分混合，微温溶解，调节p H 为弱碱性，煮沸，滤清，加入葡萄糖和刃天青溶液，摇匀，调节p H , 使灭菌后在25℃的p H 值为7.1 土0.2。分装至适宜的容器中，其装量与容器高度的比例应符合培养结束后培养基氧化层（粉红色)不超过培养基深度的1/2。灭菌。在供试品接种前，培养基氧化层的高度不得超过培养基深度的1/5，否则，须经100°C水浴加热至粉红色消失（不释过2 0分钟），迅速冷却只限加热一次，并防止被污染。 除另有规定外，硫乙醇酸盐流体培养基置30?35C培养。 4.1.1.2 胰酪大豆胨液体培养基 胰酪胨 1 7 . 0g 氯化钠 5.0g 大豆木瓜蛋白酶水解物 3. 0g 磷酸氢二钾 2. 5g 葡萄糖/无水葡萄糖 2. 5g/2. 3g 水1000m l 除葡萄糖外，取上述成分，混合，微温溶解，滤过，调节p H 使灭菌后在2 5℃的p H 值为7. 3±0. 2，加入葡萄糖，分装，灭菌。 胰酪大豆胨液体培养基置20?2 5 ℃培养。 4.1.1.3 中和或灭活用培养基 按上述硫乙醇酸盐流体培养基或胰酪大豆胨液体培养基的处方及制法，在培养基灭菌或使用前加入适宜的中和剂、灭活剂或表面活性剂，其用量同方法适用性试验。 4.1.1.4 0.5% 葡萄糖肉汤培养基(用于硫酸链霉素等抗生素的无菌检查） 胨 1 0 . 0g 氯化钠 5 . 0g 牛肉浸出粉 3 . 0g 水1000m l 葡萄糖 5. 0g 除葡萄糖外，取上述成分混合，微温溶解，调节p H 为弱碱性，煮沸，加入葡萄糖溶解后，摇匀，滤清，调节pH使灭菌后在25℃的p H 值为7. 2士0.2，分装，灭菌。 4.1.1.5 胰酪大豆胨琼脂培养基 胰酪胨15.0g 琼脂 1 5 . 0g
无菌药品
附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净
度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对
药品GMP检查手册
药品GMP检查指南 一、机构与人员 [检查核心] 药品生产和质量治理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。 [检查条款及方法] *0301企业是否建立药品生产和质量治理机构，明确各级机构和人员的职责。 l看企业组织机构图，查生产质量治理组织机构及功能设置(图示)，是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员治理等内容，并有负责培训的职能部门／人员。 2．查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量治理部门相关中层干部差不多情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。 3．生产治理部门和质量治理部门负责人通常有一些共同的质量责任，如： 3．1制订书面规程和其他文件；
3．2对生产环境的监控； 3．3工厂卫生； 3．4工艺验证和分析仪器的校验； 3．5人员培训，包括质量保证系统及事实上施， 3．6供应商的审计； 3．7被托付(加工或包装)方的批准和监督； 3．8物料和产品贮存条件的确定和监控； 3．9记录的归档； 3．10对GMP实施情况加以监控等； 3．11因监控某些阻碍质量的因素而进行取样、试验或调查。 4．质量治理部门的要紧职责不得委派给他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跃过质量治理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。质量治理部门的职责应以文件形式规定，通常包括以下各项： 4．1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统； 4．2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量操纵规程； 4．3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品； 4．4确保物料、中间体、成品都通过适当的检测并有测试报告；
无菌检查法药品无菌检查规程
无菌检查法药品无菌检查规程 一、目的：阐述无菌检查规程。 二、适用范围：适用于无菌检查规程。 三、责任者：品控部。 四、正文： 1 概述 无菌检查是检查药品、敷料、缝合线、无菌器具及适用于中国兽药典要求无菌检查的其它品种是否染有活菌的一种方法。无菌检查的操作环境和全部过程应严格遵守无菌操作。 该检查法根据供试品有无抑菌作用而采用薄膜过滤法或直接接种法两种方式。 2 仪器、设备和用具 2.1 无菌室分无菌操作室和缓冲间。在缓冲间应有洗手盆、毛巾、无菌衣裤放置架及挂钩、拖鞋等。无菌操作室应具有空气除菌过滤的单向流空气装置，局部洁净度100级或放置同等级别的超净工作台，室内温控(25±2)℃及除湿装置。缓冲间及操作室内均设置能达到空气消毒的紫外灯和照明灯，操作室或工作台应保持正压。 2.1.1 无菌室应每周和每次操作前用0.1%新洁尔灭或2%甲酚液或其他适宜消毒液擦拭操作台及可能污染的死角，开动无菌空气过滤器及紫外灯杀菌半小时。在每次操作完毕，同样上述消毒溶液擦拭工作台面，除去室内湿气，用紫外灯杀菌半小时。 2.1.2 无菌室的无菌程度检查无菌室在消毒处理后，无菌试验前及操作过程中需检查空气中菌落数；取直径约90mm双碟，在接种室内点燃乙醇灯，在乙醇灯旁，以无菌操作，将双碟半开注入溶化的营养琼脂培养基约20ml，制成平板，在30～35℃培养48小时，取出检查，100级清洁度要求:3个平板上生长的菌落数平均不得超过1个。 无菌操作台面或超净工作台应定期请有关部门检测其洁净度，应达到100级(一般用尘埃粒子计数仪)检测尘埃粒径≤5μm的粒数不得超过3.5个/升；空气流量应控制在0.75～ 1.0m3/S；细菌菌落数平均＜1个，可根据无菌状况必要时置换过滤器。 2.3 恒温培养箱及可调20～25℃的生化培养箱。 2.4 离心机、显微镜、蒸汽灭菌器、标准PH比色器(0.02%酚磺酞指示液和溴钾酚蓝指示液)、恒温烤箱。
GMP附录：无菌试题
GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级 B.B级 C.C级 D.D级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．1.0 B.10 C.0.45 D.0.22 4. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） A.0.34-0.56m/s B．0.36-0.54m/s C．0.36-0.56m/s D．0.34-0.54m/s 5.无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A）
A. 3 B．4 C．5 D．6 8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） A.1 B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD） A.灌装区
B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 3.A/B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 B．灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 C．灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污
无菌药品GMP检查指南
无菌药品GMP检查指南 2015年10月
目录 一、目的 (3) 二、适用范围及检查依据 (3) 三、无菌药品生产工艺概述 (3) 四、检查要点 (6) (一)质量管理系统 (6) (二)厂房、设施及设备系统 (9) (三)物料系统 (15) (四)生产系统 (18) (五)包装和贴签系统 (24) (六)实验室控制系统 (26) 五、参考文献 (29)
一、目的 本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导。检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称GMP）的要求。 二、适用范围及检查依据 本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。 检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。 三、无菌药品生产工艺概述 无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。 (一)最终灭菌工艺 产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌。灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。 最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区（不得低于C级）进行
(企业诊断)体外诊断试剂检查指南征求意见稿最全版
（企业诊断）体外诊断试剂检查指南征求意见稿
体外诊断试剂生产质量体系检查要点指南 （征求意见稿） 按照医疗器械管理的体外诊断试剂是壹类特殊的产品，包括可单独使用或和仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。目前临床使用的体外诊断试剂主要包括血液和体液检验,微生物鉴定及药敏,生化检验,免疫学检验和分子诊断试剂以及染液、样品处理物等。其研制、生产、检验等过程的控制能力直接影响着产品的质量。 本指南是对国家食品药品监督管理局2007年发布实施的《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》中重点检查条款的解释和说明，且归纳明确了体外诊断试剂生产质量管理体系中重点环节的审查要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对体外诊断试剂产品生产质量管 理体系的认知和掌握，可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料，指导和规范医疗器械监管人员对体外诊断试剂生产管理体系的监督检查工作，同时，为生产企业开展体外诊断试剂生产管理活动提供参考。 当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。本指南不包括产品研制情况有关要求，也不适用于体外诊断试剂分包装模式。
壹、人员管理要求 （壹）生产和质量的负责人应具有医学检验、临床医学或药学等相关专业知识，有相关产品生产和质量管理的实践经验，生产负责人和质量负责人不得互相兼任。 和医学检验、临床医学或药学相关的专业包括：医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等。 （二）从事生产操作和检验的人员应经过岗前专门培训，培训记录应涉及本岗位工作的操作规程，可采用口试、笔试或实操的方式，口试应保留口试内容。 （三）检验员应具有医学、药学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等相关的专业背景或从事该专业工作经历，考核合格后由企业任命方可上岗。企业仍应配备专职成品检验员。 （四）对高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求的产品，建立人员花名册，对生产和质量检验的人员应进行登记，且重点对《危险化学品安全管理条例》、《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》等法规进行培训，保存相关培训记录。 二、生产环境和设施设备控制要求 （壹）在同壹洁净间内生产工艺不同的产品时应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。有数条生产线同时进行生产时，企业应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。
版GMP附录无菌药品试题及答案
2010版G M P附录1无菌药品试题 姓名：分数： 一、填空题（每空2分、共38分）： 1.无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 2.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 3.无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 4.无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级、B级、C级、D级。 5.进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。 6.无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。此试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。 7.应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 8.应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。 9.凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。 10.菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 二、选择题（单选）（每题2分、共12分）：
2010版GMP无菌制剂 实施指南
14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
无菌检查法药品无菌检查规程
德信诚培训网 更多免费资料下载请进：https://www.sodocs.net/doc/8511440333.html, 好好学习社区 无菌检查法药品无菌检查规程 一、目 的：阐述无菌检查规程。 二、适用范围：适用于无菌检查规程。 三、责 任 者：品控部。 四、正 文： 1 概述 无菌检查是检查药品、敷料、缝合线、无菌器具及适用于中国兽药典要求无菌检查的其它品种是否染有活菌的一种方法。无菌检查的操作环境和全部过程应严格遵守无菌操作。 该检查法根据供试品有无抑菌作用而采用薄膜过滤法或直接接种法两种方式。 2 仪器、设备和用具 2.1 无菌室分无菌操作室和缓冲间。在缓冲间应有洗手盆、毛巾、无菌衣裤放置架及挂钩、拖鞋等。无菌操作室应具有空气除菌过滤的单向流空气装置，局部洁净度100级或放置同等级别的超净工作台，室内温控(25±2)℃及除湿装置。缓冲间及操作室内均设置能达到空气消毒的紫外灯和照明灯，操作室或工作台应保持正压。 2.1.1 无菌室应每周和每次操作前用0.1%新洁尔灭或2%甲酚液或其他适宜消毒液擦拭操作台及可能污染的死角，开动无菌空气过滤器及紫外灯杀菌半小时。在每次操作完毕，同样上述消毒溶液擦拭工作台面，除去室内湿气，用紫外灯杀菌半小时。 2.1.2 无菌室的无菌程度检查无菌室在消毒处理后，无菌试验前及操作过程中需检查空气中菌落数；取直径约90mm 双碟，在接种室内点燃乙醇灯，在乙醇灯旁，以无菌操作，将双碟半开注入溶化的营养琼脂培养基约20ml ，制成平板，在30～35℃培养48小时，取出检查，100级清洁度要求:3个平板上生长的菌落数平均不得超过1个。 无菌操作台面或超净工作台应定期请有关部门检测其洁净度，应达到100级(一般用尘埃粒子计数仪)检测尘埃粒径≤5μm 的粒数不得超过3.5个/升；空气流量应控制在0.75～1.0m 3 /S ；细菌菌落数平均＜1个，可根据无菌状况必要时置换过滤器。 2.3 恒温培养箱及可调20～25℃的生化培养箱。 2.4 离心机、显微镜、蒸汽灭菌器、标准PH 比色器(0.02%酚磺酞指示液和溴钾酚蓝指示液)、恒温烤箱。
新版GMP附录1+无菌药品附..
附录1：无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。 第二章原则 第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。 第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。
9202 非无菌药品微生物限度检查指导原则
9202 非无菌药品微生物限度检查指导原则
为更好应用非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则 1105）、 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法（通则 1106）及非无菌药品微 生物限度标准 (通则 1101)，特制定本指导原则。 非无菌药品中污染的某些微生物可能导致药物活性降低， 甚至使药品丧失疗 效，从而对患者健康造成潜在的危害。因此，在药品生产、贮藏和流通各个环节 中，药品生产企业应严格遵循 GMP 的指导原则，以降低产品受微生物污染程度。 非无菌产品微生物计数法、 控制菌检查法及药品微生物限度标准可用于判断非规 定无菌制剂及原料、辅料是否符合药典的规定，也可用于指导制剂、原料、辅料 微生物质量标准的制定，及指导生产过程中间产品微生物质量的监控。本指导原 则将对微生物限度标准和方法中的特定内容及标准的应用做进一步的说明。 1.非无菌药品微生物限度检查中，受控的洁净环境是指不低于 GMP 现行版要 求的 D 级洁净环境。 2. 非无菌药品微生物限度检查过程中，如使用表面活性剂、灭活剂及中和 剂，在确定其能否适用于所检样品及其用量时，除应证明该试剂对所检样品的处 理有效外,还须确认该试剂不影响样品中可能污染的微生物的检出(即无毒性)， 因 此无毒性确认试验的菌株不能仅局限于验证试验菌株， 而应当包括产品中可能污 染的微生物。 3.供试液制备方法、抑菌成分的消除方法及需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数 计数方法应尽量选择微生物计数方法中操作简便、快速的方法,同时,所选用的方 法应避免损伤供试品中污染的微生物。对于抑菌作用较强的供试品,在供试品溶 液性状允许的情况下，应尽量选用薄膜过滤法进行试验。 4.对照培养基系指按培养基处方特别制备、质量优良的培养基，用于培养基 适用性检查，以保证药品微生物检验用培养基的质量。对照培养基由中国食品药 品检定研究院研制及分发。 5.进行微生物计数方法适用性试验时,若因没有适宜的方法消除供试品中的 抑菌作用而导致微生物回收的失败， 应采用能使微生物生长的更高稀释级供试液 进行方法适用性试验。此时更高稀释级供试液的确认要从低往高的稀释级进行, 最高稀释级供试液的选择根据供试品应符合的微生物限度标准和菌数报告规则