《无菌药品生产关键控制指导》

无菌制剂生产关键控制指导

说明

无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。

无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。

非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。

无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。

注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬

液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。

为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在分析和总结实践经验的基础上，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控、起草了无菌药品生产关键控制指导模板，仅供参考。

1.培训

1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工

作相适应的培训；

1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、

洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规

范等内容的培训；

1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的

各级人员应进行持续的再培训。

2.物料

2.1供应商确认

2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；

2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。

现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但

至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫

生控制等内容进行审查；

2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供

应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作

为再确认的依据。

2.2物料购入

从质量管理部门批准的供应商处采购。

2.3验收

2.3.1仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商

清单，确认物料来源符合要求；

2.3.2仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检

验报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属

于国家批签发管理的物料应附有批签发报告)；

2.3.3根据物料接收SOP要求对物料进行验收；

2.3.4仓库验收合格后,根据企业制订的程序对物料进行请

验。

2.4取样

2.4.1物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定期对

取样环境进行洁净度监测；

2.4.2应根据取样要求的不同对取样器具进行处理，如清

洗、灭菌、除微粒、除热原等。应避免取样过程对物

料造成污染；

2.4.3取样应按物料的取样数量要求,按规定进行取样；

2.4.4物料取样后应根据物料的存放要求进行保护，防止污

染或变质，并贴取样标识。

2.5检验

2.5.1QC根据企业内控标准对物料进行检验(物料的内控标

准宜根据生产工艺的要求增加如细菌内毒素或微生

物限度等项目)；

2.5.2检验严格按照标准操作规程进行；

2.5.3根据检验的结果出具检验报告单；

2.5.4委托检验应符合相关规定。

2.6物料放行

物料按企业内控标准检验，且在规定的有效期(或贮存期)内，质量管理部门凭检验报告单或合格证放行。

2.7储存

物料应按各品种项下规定的储存条件储存。

2.8复验

2.8.1所有物料均需制订复验期，企业应按复验周期对物料

进行复验；

2.8.2无有效期规定的物料，企业应制订贮存期。

3.公用系统

3.1饮用水

每年至少送疾病控制中心检验1次。企业自制的饮用水

至少每月按企业的内控标准检验1次。

3.2纯化水

3.2.1纯化水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的滋

生和污染；

3.2.2应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水

口至少每周按法定标准全检1次，其它各使用点轮流

取样,每个使用点至少每月按企业的内控标准检验1

次；

3.2.3内控标准的制订应考虑监测反映纯化水系统质量的

关键指标 (如pH值、微生物限度、电导率或总有机

碳等)；

3.2.4企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限

和纠偏标准。

3.3注射用水

3.3.1注射用水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的

滋生和污染，应在80℃以上保存或在70℃以上保温

循环，应监控循环水的温度，确保循环水温度在70℃

以上；

3.3.2应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水

每周至少按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取

样，每个使用点至少每2周按企业的内控标准检验1

次；

3.3.3内控标准的制订应考虑监测反映注射用水系统质量

的关键指标 (如微生物限度、细菌内毒素、电导率或

总有机碳等)；

3.3.4企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限

和纠偏标准。

3.4直接接触药品的气体

3.4.1应根据气体的使用要求建立质量标准并定期监测；

3.4.2氮气的质量标准至少要包括纯度、微粒、微生物限度

或无菌；

3.4.3压缩空气的质量标准至少要包括微粒、微生物限度、

油份。

4.洁净区环境

4.1定期对洁净区进行环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、

湿度、压差等检测符合标准要求；

4.2定期监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜控

制在0.36-0.54m/s；

4.3非最终灭菌产品的无菌生产区域应增加监测的频次，企

业应考虑对百级洁净区进行动态监测。

5.仪器、设备

5.1生产设备

主要设备必须经过验证,并在验证有效时间范围内。大

型关键设备（如灭菌柜、冻干机）再验证周期不超过一

年。

5.2除菌过滤器

所有除菌过滤器都应定期进行完整性测试，定期更换，

产品生产过程使用的除菌过滤器在生产前后需进行完

整性测试。

5.3生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具

其适用范围和精密度符合生产和检验要求,并定期校验,

贴有合格标记。

6.生产管理

6.1生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和交

叉污染。洁净区内不同产品的生产操作不在同一房间同

时或者连续地进行。所有物料、主要生产设备及使用的

房间均应有状态标志。

6.2应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净工

作服的卫生状况进行监控。

6.3物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理，处

理方式应能达到其在洁净区的使用要求。已清洁消毒的

工器具应制订使用有效期。

6.4非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入无

菌操作区，使用完毕后应及时传出。

6.5传递窗或缓冲间应设置有效措施避免对洁净区的污染。

6.6无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其它方式

达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒

剂不得对产品质量造成影响。

6.7待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有防

混淆的措施。

6.8每批生产操作前，应对上次的清场进行确认，生产操作

结束后应进行清场。

6.9产品的密封性应经适当的验证。融封的产品（如安瓿瓶）

应作100%的检漏试验。

6.10应对无菌生产的关键工序的时限，清洗、灭菌后物料

的使用时限在验证的基础上作出规定。

6.11批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程控

制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对产品的生产过程进行追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在批记录中。

6.12生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的工

艺参数组织生产。

6.13高风险产品：鉴于某些高致敏物质如青霉素类、头孢菌

素类，高活性物质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体的健康风险及其清洁效果的局限性，应独立设置，不得与其它产品共用生产线和设施：

6.13.1青霉素类药品的生产厂房应为独立的建筑物；

6.13.2头孢类药品的生产车间应独立设置；

6.13.3避孕药的生产厂房应独立设置；

6.13.4鞘注抗肿瘤药的生产车间应独立设置；

6.13.5激素类和抗肿瘤类化学药品均应使用独立的生产线；

6.13.6化学药品与生物制品的处理、灌装应彼此分开；

6.13.7不同种类的活疫苗处理、灌装应彼此分开；

6.13.8血液制品生产厂房应独立设置；

6.13.9卡介菌和结核菌素生产厂房应为独立建筑物；

6.13.10放射性药品的生产、包装和储存应使用专用、安全

的设备。

7.中间产品控制

符合中间产品检测标准，方可流入下道工序。

8.成品检验

8.1取样

按取样规程进行。用于无菌检查的样品应具有代表性，

所取的样品应包括最初灌装的产品、最终灌装的产品及

生产过程产品。对最终灭菌的产品，无菌检查的样品应

包括从冷点处取样。

8.2检验标准

符合国家食品药品监督管理局批准的质量标准。

8.3检验方法

符合国家食品药品监督管理局批准的产品质量标准中

方法规定。无菌检查用培养基应每批进行灵敏度检查，

为排除培养基配制、灭菌过程中可能产生的不利影响，

企业应考虑对每次配制的培养基进行灵敏度检查。

8.4检验过程

全项检验,并根据结果出具检验报告单。

9.成品放行

QC出具的成品检验报告单结果为合格；批生产记录经过审核；

质量管理部批准放行。血液制品、疫苗等特殊产品的放行执行国家有关规定。

10.质量管理

10.1自检

应定期自检，自检可根据GMP规范或检查条款进行，自

检中宜着重对影响产品质量的关键因素、文件的合理性

及执行情况进行检查。

10.2偏差处理

企业应加强对生产过程、检验过程、环境监控、公用系

统运行或监控过程中出现的偏差的调查和分析，评估其

对产品质量的影响，并制订有效的纠正和预防措施。

10.3变更控制

企业应加强对变更的控制，应根据变更的实际情况，评

估对产品质量的影响，根据评估结果，确认是否进行相

应的研究或验证。

10.4超标调查

企业对实验室出现的超标(尤其是无菌检查出现阳性时)

应进行深入调查，对可能受影响的产品或批次进行评估，

并针对超标发生的根本原因制订有效的纠正和预防措

施。

10.5验证及再验证

应对产品的生产工艺、分析方法、关键设备、设施等进

行验证，当工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生

产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再

验证。