灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳

灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳

要点：

1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法

2.注射剂（小容量注射剂）

3.输液（大容量注射剂）

4.注射用无菌粉末

5.眼用液体制剂

6.其他灭菌与无菌制剂

7.注射给药系统的新进展

一、灭菌与无菌制剂常用的技术

（一）几个基本概念：

1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）

2.消毒：杀灭或除去病原微生物

3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖

4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物

5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂

6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂

（二）物理灭菌技术

1.干热灭菌法

◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h）

◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）

2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽

包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇

影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）

湿热灭菌法

1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法

特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物

适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器

热压灭菌条件（药师）：

116℃×40min

121℃×30min

126℃×15min

F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)

使用热压灭菌柜注意事项：

①必须使用饱和蒸汽；

②必须排尽灭菌柜内空气；

③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；

④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸

裂，确保安全生产。

2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min

适用：消毒、不耐高热制剂灭菌

3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min

适用：注射器、注射针消毒

4）低温间歇灭菌法

将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞

适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌

3.过滤除菌法——无菌条件下进行操作

适用：气体、热敏药液/原料

常用滤器（孔径小于芽胞体积）

◆微孔滤膜滤器：0.22μm/0.3μm

◆垂熔玻璃滤器：G6

4.射线灭菌法

①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线

适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料

②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）

③紫外线灭菌法——最强254nm

适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水

不适于：药液、固体物料深部

（三）化学灭菌法

①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛）

适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌

②液体灭菌法

适用：皮肤/无菌器具/设备消毒

杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液

（四）无菌操作法

1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）

2.适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂

3.场所：无菌操作室（甲醛溶液加热熏蒸法、紫外线灭菌、液体灭菌法）、层流洁净工作台、无菌操作柜

4.注意：所用一切物品、器具及环境均需灭菌；操作人员先洗澡并更换灭菌衣鞋，不得外露头发内衣，以免污染。

灭菌方法小结QIAN

随堂练习

A1型题：

有关紫外线灭菌的叙述，不正确的是

A.紫外线进行直线传播，穿透力强

B.紫外线作用于核酸蛋白质，使蛋白质变性而起杀菌作用

C.空气受紫外线照射产生微量的臭氧起协同杀菌作用

D.灭菌力最强的紫外线波长为254nm

E.一般用作空气灭菌和物体表面灭菌

『正确答案』A

B型题

A.干热灭菌（160℃，2小时）

B.热压灭菌

C.流通蒸汽灭菌

D.紫外线灭菌

E.过滤除菌

1.5%葡萄糖注射液

2.胰岛素注射液

3.空气和操作台表面

4.维生素C注射液

5.油脂类软膏基质

『正确答案』B、E、D、C、A

B型题

A.干热灭菌法

B.热压灭菌法

C.滤过除菌

D.紫外线灭菌法

E.流通蒸汽灭菌法

下述情况可选用的灭菌方法是

1.静脉注射用脂肪乳

2.5%葡萄糖注射液

3.安瓿

4.无菌室空气

『正确答案』B、B、A、D

B型题：

A.F值

B. F0值

C.Z值

D.D值

E.T0值

上述与灭菌有关的各参数

1.在一定温度下杀灭微生物90%所需的灭菌时间

2.灭菌效果相同时灭菌时间减少到原来的1/10所需提高灭菌温度的度数

3.干热灭菌过程可靠性参数

4.热压灭菌过程可靠性参数

『正确答案』D、C、A、B

二、注射剂（小容量注射剂）

（1）注射剂的分类和给药途径

（2）注射剂的特点和一般质量要求

（3）注射剂的处方组分

（4）注射剂的工艺流程

（5）注射用水的制备

（6）热原

（7）注射剂的制备与质量检查

（8）典型注射剂处方与制备工艺分析

（一）注射剂的分类和给药途径

1.分类：

①溶液型：水、油

V c、安乃近、二巯丙醇

②混悬型

醋酸可的松、鱼精蛋白胰岛素、喜树碱

③乳剂型

静脉营养脂肪乳

④注射用无菌粉末（粉针）

青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类

2.注射剂的给药途径

①皮内（表皮-真皮）：＜0.2ml，皮试、疾病诊断

②皮下（真皮-肌肉）：1～2ml，水溶液

③肌内：1～5ml；油溶液/混悬液延效、乳剂延效＋靶向

④静脉：静推、静滴，多为水液，油溶液、混悬液、乳浊液不宜静注以免毛细血管栓塞

⑤脊椎腔：≤10ml，与脊椎液等渗，pH5～8

⑥动脉：诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂

⑦其他：心内、关节内、滑膜腔内、穴位、鞘内

（二）注射剂的特点和一般质量要求

1.特点

优点：

药效迅速、作用可靠；可用于不宜口服给药的患者；可用于不宜口服的药物；发挥局部定位作用。缺点：

使用不便、注射疼痛；安全性不及口服制剂；制造过程复杂，生产成本高（气雾剂），价格较高。

2.注射剂的一般质量要求

①无菌

②无热原

③澄明度（可见异物）：不得有肉眼可见的浑浊或异物

④安全性：不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂

⑤渗透压：血浆等渗或稍高，静滴等张

⑥pH：4～9（血液7.4）

⑦稳定性

⑧降压物质：复方氨基酸注射液

（三）注射剂处方组成

◆注射用原料

◆注射用溶剂（水、油、非水）

◆注射用附加剂

1.注射用水

质量要求：无色、无味、无臭、澄明

pH5-7.细菌内毒素＜0.25EU/ml

2.注射用油（2015版药典）

植物油（大豆油、芝麻油、茶油）、苯甲酸苄酯、油酸乙酯

3.其他注射用非水溶剂

符合注射用规格，不能用化学试剂代替！

4.注射剂的附加剂（作用、种类、常用品种）

随堂练习

A1型题：

下述关于注射剂质量要求的不正确表述是

A.无菌

B.无热原

C.无色

D.澄明度检查合格（不得有肉眼可见的浑浊或异物）

E.pH要与血液的pH相等或接近

『正确答案』C

B型题

A.静脉注射

B.皮下注射

C.脊椎注射

D.肌内注射

E.皮内注射

1.水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可注射

2.用于过敏试验或疾病诊断

3.起效最快的注射给药途径

『正确答案』D、E、A

A1型题：

下面是关于增加注射剂稳定性的叙述，不正确的是

A.醋酸氢化可的松注射液中加入吐温80和羧甲基纤维素钠作为润湿剂和助悬剂

B.维生素C注射液中加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂，依地酸二钠作为络合剂，掩蔽金属离子对氧化的催化作用

C.在注射液生产中常通入惰性气体，这是防止主药氧化变色的有效措施之一

D.在生产易氧化药物的注射液时，为取得较好的抗氧化效果，常常是在加入抗氧剂的同时也通入惰性气体

E.磺胺嘧啶钠注射液要通入二氧化碳气体，以排除药液中溶解的氧及容器空间的氧，从而使药液稳定

『正确答案』E

B型题

A.局麻剂

B.等渗调节剂

C.抗氧剂

D.润湿剂

E.助悬剂

下列注射剂附加剂的作用是

1.聚山梨酯类

2.甲基纤维素

3.硫代硫酸钠

4.葡萄糖

5.苯甲醇

『正确答案』D、E、C、B、A

B型题

A.对羟基苯甲酸乙酯

B.亚硫酸氢钠

C.聚乙烯醇

D.聚山梨酯80

E.葡萄糖

1.可作为注射液抗氧剂的是

2.能增加难溶性药物溶解度，改善制剂澄明度的是

3.可用作滴眼液渗透压调节剂的是

『正确答案』B、D、E

5.注射剂的等渗与等张调节

等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液

等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液

注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。

0.9%氯化钠溶液：等渗溶液＋等张溶液

渗透压的调节：冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法

渗透压的调节

①冰点降低数据法

W：配成100ml等渗溶液所需加入等渗调节剂的量，g/ml；

a：未经调整的药物溶液引起的冰点下降度

b：1%（g/ml）等渗调节剂溶液所引起的冰点下降度

1%氯化钠：冰点降低为0.58℃，必须牢记！

【例1】配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？（已知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃）

【解】已知a＝0.12×2＝0.24，b＝0.58

代入公式

【例2】配制1000ml冰点下降度为0.05℃某中药注射液，问需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液？

【解】代入公式：

W＝（0.52-0.05）/0.58≈0.81（g）

0.81×10＝8.1（g）

②氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量：1g药物相当于具有相同等渗效应的氯化钠的克数。

W＝0.9%V－E·X

W：配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量（g）

V：欲配药液体积（ml）

E：1g药物的氯化钠等渗当量（查表或给出）

X：溶液中药物的量（g）

【例1】配制2%盐酸麻黄碱溶液400ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？

解析：W＝0.9%V－E·X

氯化钠＝0.9%×400－0.28× 2%×400＝1.36g

葡萄糖＝1.36/0.18＝7.56g

注：glc的E值为0.18

【例2】已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制2%头孢噻吩钠溶液100ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。

解：V＝100ml；E＝0.24；X＝2%×100＝2；

W＝0.9%V－E·X

＝0.9%×100－0.24× 2

＝0.42g

即需加入0.42g氯化钠。

【A1型题】

配制2000ml某注射液，需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液（该注射液的冰点下降度为0.05℃）

A.8.1g

B.16g

C.16.2g

D.18g

E.20g

『正确答案』C

（四）注射剂的工艺流程

总流程：制水、安瓿前处理、配料、成品

（五）注射用水的制备

1.原水处理

离子交换法、电渗析法、反渗透法

2.蒸馏法——药典法

3.收集：无菌滤过装置密闭系统

4.贮存：80℃以上保温

70℃以上保温循环

4℃以下无菌状态存放

规定时间内使用：12h

（六）热原

微生物产生的内毒素

存在于细菌的细胞膜和固体膜之间

内毒素＝热原＝脂多糖

1.热原的性质

①耐热性：180℃ 3～4h，200℃ 60min，250℃ 30～45min

②过滤性：1～5nm

③水溶性

④被吸附性

⑤不挥发性：蒸馏水器上附有隔沫装置

⑥其他：不耐强酸、强碱、强氧化剂、超声波、某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）使之失活

2.热原的污染途径

①从注射用水中带入——主要来源

②从原辅料中带入：生物制药，如右旋糖酐、抗生素

③从容器、用具、管道和设备带入

④从制备过程与生产环境中带入

⑤从输液器具带入

3.热原的去除方法

①容器或用具

◆高温法

针头、针筒、玻璃

250℃，30min

◆酸碱法

重铬酸钾硫酸清洗液

稀NaOH

②药液或溶剂

◆吸附法：活性炭

◆离子交换法

◆凝胶过滤法

◆反渗透法：三醋酸纤维膜

◆超滤法：3-15nm超滤膜

◆其他：多次湿热灭菌、微波

（七）注射剂的制备与质量检查

总流程：制水、安瓿前处理、配料、成品

新版GMP：A、B、C、D

1.注射容器的处理

安瓿

中性玻璃：中性药液、弱酸性药液-glc

含钡玻璃：耐碱-磺胺嘧啶钠注射液（pH10～10.5）

含锆玻璃：酸碱性强、钠盐

式样：有颈安瓿、粉末安瓿、曲颈易折安瓿

规格：1.2.5.10、20ml

2.配制与过滤

配制：稀配法（原料质量好一次配成）、浓配法

过滤：垂熔玻璃滤器:G2、3常压，G3、4减压/加压，G5、G6、6无菌；微孔滤膜滤器3.灭菌与检漏

流通蒸汽灭菌：1～5ml安瓿100℃、30min

10～20ml安瓿100℃、45min

要求按灭菌效果F0大于8进行验证。

4.注射剂的质量检查

细菌内毒素或热原检查

家兔法：药典法

鲎试验法

（八）典型注射剂处方与制备工艺分析

1.维生素C注射液（抗坏血酸）

【处方】

维生素C （主药） 104g

依地酸二钠（络合剂）0.05g

碳酸氢钠（pH调节剂）49.0g

亚硫酸氢钠（抗氧剂） 2.0g

注射用水加至1000ml

维生素C注射液（抗坏血酸）制备工艺：

在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通CO2至饱和，加V C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，按灭菌效果F0大于8选择适宜的灭菌方法。

【处方及工艺分析】

1.V c：烯二醇结构，显强酸性→pH调节剂（碳酸氢钠/碳酸钠）→避免疼痛，增强稳定性

2.易氧化水解→抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂（EDTA-2Na）、pH调节剂、充惰性气体（溶液中通CO2）

3.稳定性与温度有关：100℃流通蒸汽灭菌15min

2.维生素B2注射液

（1）处方

维生素B2（主药） 2.575g

烟酰胺（助溶剂）77.25g

乌拉坦（局麻剂） 38.625g

苯甲醇（抑菌剂）7.5ml

注射用水加至1000ml

100℃流通蒸气灭菌15min

3.柴胡注射液

处方

北柴胡（主药）1000g

氯化钠（等渗调节剂）8.5g

吐温-80 （增溶剂）10ml

注射用水加至1000ml

100℃，灭菌30min。

随堂练习

A1型题：下列关于注射用水的制备说法正确的是

A.收集采用密闭系统，于制备后24h内使用

B.为纯化水经蒸馏而制得的水

C.为经过灭菌的蒸馏水

D.pH值要求5.0～8.0

E.蒸馏法无法去除热原，因此注射用水仍需进行最终灭菌

『正确答案』B

A1型题：关于热原的错误表述是

A.热原是微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质

B.大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌产生的热原

C.热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间

D.内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物

E.蛋白质是内毒素的致热中心

『正确答案』E

『答案解析』内毒素的致热中心是脂多糖。

A1型题：下列关于安瓿的叙述不正确的是

A.应具有高的膨胀系数和耐热性

B.应具有高度的化学稳定性

C.对需要遮光的药物，可选用琥珀色的安瓿

D.要有足够的物理强度

E.应具有较低的熔点

『正确答案』A

『答案解析』安瓿应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，使之不易冷爆破裂。

A1型题：对维生素C注射液稳定性的表述正确的是

A.可采用亚硫酸钠作抗氧剂

B.处方中加入氢氧化钠调节pH使呈碱性

C.采用依地酸二钠避免疼痛

D.配制时使用的注射用水需用二氧化碳饱和

E.采用121℃热压灭菌30分钟

『正确答案』D

B型题：在维生素C注射液中

A.亚硫酸氢钠

B.二氧化碳

C.碳酸氢钠

D.依地酸二钠

E.注射用水

1.能起抗氧化作用的是

2.用于溶解原辅料的是

3.对金属离子有络合作用的是

4.与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是

5.用于除去药液及安瓿空间内氧气的是

『正确答案』A、E、D、C、B

三、输液

（大容量注射剂：滴注＞100ml）

（1）输液的分类与质量要求

（2）输液的制备与质量检查

（3）输液主要存在的问题及解决方法

（4）典型输液处方与制备工艺分析

（一）输液的分类与质量要求

1.输液的分类及临床用途

①电解质输液：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等，氯化钠/复方氯化钠/乳酸钠

②营养输液：不能口服吸收营养，糖/氨基酸/脂肪乳

③胶体输液：调节体内渗透压，右旋糖酐/淀粉衍生物/明胶/PVP

④含药输液

2.输液的质量要求及质量检查——对比注射剂

√无菌、无热原、澄明度（可见异物）——要求更加严格

√安全性、渗透压、pH、稳定性、降压物质

√不得添加抑菌剂

（二）输液的制备工艺流程

原料与辅料→称量→滤过→灌装→加膜→压胶塞→盖铝盖→扎铝盖→灭菌→质量检查→贴标签→包装→成品

（三）输液主要存在的问题及解决方法

3大问题——染菌、热原、可见性异物与微粒问题

注射液中常出现的微粒——碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌和结晶

解决方法：严格控制原辅料，减少污染、严格灭菌、严密包装，合理安排工序，加强管理，输液器中安置终端过滤器

（四）典型输液处方及制备工艺分析

1.葡萄糖输液

处方

注射用葡萄糖50g 100g 250g 500g

盐酸适量适量适量适量

注射用水加至1000ml

浓度不同，作用不同。

热压灭菌

葡萄糖输液处方及工艺分析：

澄明度不合格的质量问题：

原料不纯或过滤操作不当→浓配法，加适量盐酸加热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚，用活性炭滤除。

颜色变黄、pH下降：

葡萄糖降解生成酸性产物。

严格控制灭菌温度和时间，调节pH为3.8～4.0

2.静脉注射用脂肪乳

肠外营养液。

处方

精制大豆油（油相）150g

精制大豆磷脂（乳化剂）15g

注射用甘油（等渗调节剂）25g

注射用水加至1000ml

121℃灭菌15分钟

四、注射用无菌粉末（粉针）

1.临用前用灭菌注射用水配制成澄清溶液或混悬液。

2.适于：对湿热敏感的抗生素、酶、血浆

3.冷冻干燥制品：冷冻干燥，生物制品（辅酶类）

4.无菌分装产品：无菌药物粉末分装，抗生素（青霉素）

5.冷冻干燥中存在的问题

含水量偏高、喷瓶、产品外形不饱满或萎缩

B型题：

A.产品外形不饱满或萎缩

B.含水量偏高

C.喷瓶

D.异物

E.装量差异大

导致注射用冻干制品出现上述问题的原因为：

1.升华时供热过快，局部过热，或预冻不完全

2.冻干开始形成的已干外壳结构致密，水蒸气难以排除

3.生产环境洁净度不够高

4.药液过厚、升华干燥供热不足或真空度不够

『正确答案』C、A、D、B

五、眼用液体制剂

（1）眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素

（2）滴眼剂与洗眼剂

（3）滴眼剂的制备、处方及制备工艺分析

1.眼用药物的吸收途径

a.角膜→房水→前房→虹膜、睫状肌→局部作用

b.结膜→巩膜→眼球后部→全身作用

2.眼用药物影响吸收的因素

药物从眼睑缝隙的损失

药物的外周血管消除

pH与pK a

刺激性

表面张力

黏度

QIAN：眼皮表面黏个刺

3.滴眼剂——最佳眼用制剂

①滴眼用澄明水性/油性溶液、混悬液、乳状液

②杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉、诊断、滑润、代替泪液

4.洗眼剂

①药物无菌澄明水溶液，眼部冲洗、清洁、中和外来化学物质

②生理盐水、2%硼酸溶液

5.滴眼剂实例

①氯霉素滴眼液

氯霉素（主药） 0.25g

氯化钠（渗透压调节剂）0.9g

羟苯甲酯（抑菌剂） 0.023g

羟苯丙酯（抑菌剂）0.011g

蒸馏水加至100ml

按灭菌效果F0＞8选择适宜的灭菌方法灭菌。

硼砂、硼酸——缓冲剂、等渗调节剂、增溶剂

②醋酸可的松滴眼液（混悬液）

醋酸可的松（微晶）（主药） 5.Og

聚山梨酯-80 （表面活性剂）0.8g

硝酸苯汞（抑菌剂）0.02g

硼酸（pH、等渗调节剂）20.0g

羧甲基纤维素钠（助悬剂） 2.0g

六、其他灭菌与无菌制剂

1.体内植入制剂（皮下植入控释剂型）

2.创面用制剂——溃疡、烧伤及外伤用

①溶液剂/软膏剂：不得检出金葡、绿脓。

②气雾剂/粉雾剂：保护创面：无刺激性、有利修复、抗菌、透气性好

③海绵剂：外伤止血

④骨蜡：骨科止血剂

七、注射给药系统的新进展——缓控释给药

1.延长药物的作用时间

2.减少注射次数

3.改善患者的顺应性

4.一旦给药难以撤回

5.新型高分子材料长期毒性缺乏系统研究

6.药物长期滞留体内的安全性

7.突释、释药缓慢等

随堂练习

B型题

A.混悬型注射液

B.电解质输液

C.胶体输液

D.营养输液

E.粉针

1.生理盐水属于

2.醋酸可的松注射剂属于

3.静脉脂肪乳剂属于

4.辅酶A应制成

『正确答案』B、A、D、E

A1型题：有关滴眼剂的正确表述是

A.滴眼剂不得含有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌

B.滴眼剂通常要求进行热原检查

C.滴眼剂不得加尼泊金、三氯叔丁醇等抑菌剂

D.黏度可适当减小，使药物在眼内停留时间延长

E.药物只能通过角膜吸收起局部治疗作用

『正确答案』A

A1：有关醋酸可的松滴眼液制备说法错误的是

A.醋酸可的松微晶应在5～20μm之间，过粗产生刺激性、降低疗效、损伤角膜

B.本品不能使用阳离子型表面活性剂，因与CMC-Na有配伍禁忌

C.为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块

D.硼酸为pH与等渗调节剂

灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳

灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 7.注射给药系统的新进展 一、灭菌与无菌制剂常用的技术 （一）几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 （二）物理灭菌技术 1.干热灭菌法 ◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h） ◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽 包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇 影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法 特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物 适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件（药师）： 116℃×40min 121℃×30min 126℃×15min F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12) 使用热压灭菌柜注意事项： ①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气； ③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸

可灭菌与非最终灭菌分类指导原则

的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：

1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑

灭菌与无菌制剂

内容摘要 第一节概述 第二节注射剂 第三节注射剂的制备 第四节输液 第五节注射用无菌粉末 第六节眼用制剂 第七节其他灭菌与无菌制剂 第一节概述 ?灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。 1．灭菌和灭菌法 ●灭菌(sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖 体和芽胞的手段(过程)。 ●灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体 和芽胞的方法或技术。 2．无菌和无菌操作法 ●无菌(sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 ●无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品 避免被微生物污染的一种操作方法或技术。 3．防腐和消毒 ●防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。 ●消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生 物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ●《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制 剂(即限菌制剂)。 ●限菌制剂：允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如 口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 1．定义 ●根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 ?灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 ?无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2．种类 ●药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： ?注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等； ?眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等； ?植入型制剂：植入片等； ?创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； ?手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。

gmp：无菌试题

GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级级级级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） -0.54m无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A） A. 3 B．4 C．5 D．6

8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD） A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。

（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 B．灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 C．灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 D．发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 5.无菌产品生产应当尽可能缩短包装材料、容器和设备哪些处理环节的间隔时间？（ABCD）

药剂学-3 无菌制剂和灭菌制剂(名解与简答)

第七章无菌制剂和灭菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和 Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1.药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2.影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3.使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4.试述净化空气过滤机理及影响因素。 5.何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6.注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7.蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9.常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？ 12.设计10% 维生素 C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14.复方氨基酸注射液处方设计的关键是什么？生产中易产生的问题有哪些？ 15.试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 16.注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？冷冻干燥的原理是？简述冷冻干 17.燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 18.试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 19.滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？

药剂学第三章灭菌制剂与无菌制剂01

医学院 教案 2006 ~ 2007 学年第1 学期 所在单位药学系 教研室药剂教研室 课程名称药剂学 授课对象2004级药学专科1班 授课教师 职称助教 教材名称《药剂学》第五版 2006 年9 月

教案首页 教学章节第三章灭菌制剂与无菌制剂第一节 讲授内容第一节概述学时分配2学时 教学目的掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。 熟悉物理灭菌法的常用设备。 熟悉D、Z、F、F0值的含义。 熟悉化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气过滤的原理及影响因素。 了解空气过滤的常用设备。 了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。了解冷冻干燥的基本原理。 教学重点灭菌、无菌的概念和物理灭菌法 教学难点物理灭菌法的常用设备。 D、Z、F、F0值的含义。 教学方法讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等 参考资料教材：崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年 张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月 教学后记本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。要注意知识的复习与掌握。

教学活动教学内容学生活动备注 【引入】【提问】 【过渡】【新课】【板书】【讲述】 【提问】【比较】 【比较】【过渡】 【讲述】经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？ 有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。按形态分为： 固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。 按制法分类可分为哪几类？ 可分为：浸出制剂、无菌制剂等。 本章开始学习无菌制剂。 第三章灭菌制剂和无菌制剂 第一节概述 基本概念 ⒈灭菌和灭菌法 灭菌与无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 如果有菌将会导致什么后果？ 灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的手段。 灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。 ⒉无菌和无菌操作法 无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生 物。 无菌操作法(aseptic technique)：在整个操作中利用或控制一定的条 件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。 灭菌和无菌的联系区别？ ⒊防腐和消毒 防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦 称抑菌。 防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。 消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。 防腐和消毒的联系区别？ 经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？灭菌制剂与无 思考回答 思考回答 思考回答 思考回答 思考回顾 积极回答 能够回答 积极参与

最终灭菌与非最终灭菌的区别

无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的 存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法 可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物 理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。 在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌 设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响 了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。 1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求 无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两 种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌

类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。 1．1 最终灭菌产品 在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中， 配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包 装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶 经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌 设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。

2010版GMP无菌制剂实施指南

无菌制剂GMP实施指南14.6过滤除菌 14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。

错误!文档中没有指定样式的文字。无菌制剂GMP实施指南14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005

药剂学——灭菌制剂与无菌制剂

药剂学——灭菌制剂与无菌制剂 要点： 1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法 2.注射剂（小容量注射剂） 3.输液（大容量注射剂） 4.注射用无菌粉末 5.眼用液体制剂 6.其他灭菌与无菌制剂 一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念： 1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞） 2.消毒：杀灭或除去病原微生物 3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖 4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物 5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂 6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂 （一）物理灭菌技术 1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、 注射用油） 2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/ 沸水/ 流通蒸汽包括4 类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因 素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH） 湿热灭菌法 1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/ 金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器 热压灭菌条件： F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥ 8?12 使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。①必须使用饱和蒸汽； ②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时； ④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min 后全部打开。以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻 璃瓶炸裂，确保安全生产。

2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求

09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流） 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态） 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级） 指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。

(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 洁净区微生物监控的动态标准(a)如下： 注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。 第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行： 注：

灭菌制剂 与无菌制剂

第三章灭菌与无菌制剂 一、名词解释 1. 灭菌制剂和无菌制剂 2. 注射剂和输液 3. 等渗和等张 4. 热原和反渗透 5. 原水、纯化水和注射用水 6. 滴眼剂和洗眼剂 7. 海绵剂和冻干制剂 8. 灭菌法 9. 无菌 10. 防腐和消毒 11. 湿热灭菌法 12. 低温间歇式灭菌法 13. F 值和Fo 值 14. 工业净化和生物净化 15. 层流和紊流 二、思考题 1. 药剂学中灭菌法可分为哪几类？物理灭菌技术主要包括哪些方法？ 2. 影响湿热灭菌的主要因素有哪些？ 3. 使用热压灭菌设备时应注意哪些事项？ 4. 试述净化空气过滤机理及影响因素。 5 何谓注射用水和灭菌注射用水和制药用水？蒸馏水与注射用水有何区别？ 6. 注射剂处方中应用什么水？滴眼剂中用什么水？ 7. 蒸馏法制备注射用水的蒸馏水机有哪些？有何特点？ 8.热原的组成、性质及除去方法？注射剂的质量要求及其检查方法有哪些？ 9. 常用滤器有哪些？各有何特点及选用原则如何？ 10.注射剂容器的种类和式样有哪些？安瓿应符合哪些要求？ 11.注射剂常用的附加剂有哪些？起何作用，常用浓度为多少？

12. 设计10% 维生素C 的处方，试分析上述处方，简述制备过程和制备注意事项。 13.输液剂分为几类？输液在生产中及使用中常出现的问题有哪些？应采取哪些措施解决？ 14. 试设计静脉注射脂肪乳剂处方，简述处方设计中的关键和注意事项。 15. 注射用冷冻干燥制品的特点有哪些？ 16. 冷冻干燥的原理是？简述冷冻干燥制剂生产过程。冷冻干燥过程中易出现的异常现象有哪些？ 17. 试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同？ 18. 滴眼剂常用的附加剂有哪些？如何选用？ 19. 配制1000ml 0.5% 盐酸普鲁卡因溶液，需加入至少多少克氯化钠使其成等渗溶液（1% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为0.12 ，1% 氯化钠水溶液的冰点下降度为0.58 ） 20. 噻孢霉素钠的氯化钠等渗当量为0.24 ，配制2% 滴眼液500ml 需加多少克氯化钠或葡萄糖？ 21. 简述滴眼剂中药物吸收的主要途径及影响吸收的因素 22. 简述活性炭在制备注射剂中的作用及其注意事项。 23. 输液软袋包装有哪些优点？ 参考答案： 一、名词解释 1. 灭菌制剂与无菌制剂：指直接注射于体内或直接用于创伤面、粘膜等的一类制剂。 2. 注射剂：俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。 输液：由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药100ml以上) 注射液。 3. 等渗：渗透压与血浆渗透压相等（的溶液） 等张：渗透压与红细胞膜张力相等（的溶液） 4. 热原：注射后能引起人体致热反应的物质，称热原(pyrogen) 。 反渗透：在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐水分离，这一过程称为反（逆）渗透。 5. 原水：即常水，包括自来水、井水、湖水、雨水等。

无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别

无菌制剂最终可灭菌和最终不可灭菌制剂差别 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌制剂分为最终灭菌产品和非最终灭菌的产品。我公司冻干产品均为非最终灭菌的无菌产品，且为原瓶冻干产品。无菌制剂风险高，生产投入大，以下就非最终灭菌产品和最终灭菌产品差别进行分项说明： 1.非最终灭菌产品要经过除菌过滤、灌装半加塞、冻干、轧盖、目检、贴标等工序才能完成批次生产的产品，完成一批至少要48-72小时，而可灭菌产品最终只是经过过虑、分装、灭菌、灯检等工序，一个工作日就可以完成一批产品的生产。非最终灭菌产品生产周期是最终可灭菌产品2-3倍，同样的投入，同样生产规模导致非最终灭菌产品生产效率远远低于最终可灭菌产品。 2.非最终产品是无菌制剂中要求最高的一种剂型，主要体现在硬件和软件两个方面。 1）硬件方面厂房投入要求高，需用面积大，车间内所有产品暴露区域和内包材灭菌后区域都要在B+A级别下进行，其中新版对冻干后未轧盖产品视为未密封状态，同样要求在B+A级进行操作。最终灭菌产品主要生产设备为一条洗烘灌封生产线、而非最终灭菌产品主要设备有洗烘灌轧、还要有冻干机和冻干机自动进料系统。就建造一个同样生产能力情况下，非最终灭菌产品车间和最终灭菌产品车间的资金投入要多出4-5倍。2010版GMP出台后对于注射剂又提出更高的要求，尤其是非最终灭菌产品，我公司为更好提高非最终灭菌产品质量，降低产品生产中的质量风险，投巨资新购土地，建造一个完全符合新版GMP的冻干车间。购买优质冻干机和自动进料系统，仅这部分

投入就相当于建造一个最终灭菌产品车间。 2）新版GMP在软件上要求更高，软件系统更加完善，增加了很多风险分析工作、验证工作，对于非最终灭菌产品涉及到的设备更多，更复杂，风险分析和验证工作较之更繁重。 3.非最终灭菌产品对于操作人员素质要求很高，除要求有很熟练的岗位操作技能外还要有很好的职业素养，有良好的道德品质。产品质量风险源于设计和生产过程，已设计好的车间更多风险就源于生产过程，工艺执行情况，其中最大变量就是人员，我们在非最终灭菌车间都聘用大专以上学历员工，并要求在固体和最终灭菌产品车间有一定工作经验，并在制药行业从事多年的优秀员工。 并配套有仓库、动力中心、冷库、危险品库等。以下是新厂区投入明细。

2010版GMP附录1-无菌药品

2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净

度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒

第三章灭菌与无菌制剂习题

第三章灭菌与无菌制剂 一、A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水 11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是

(完整版)药剂学第十章无菌制剂与灭菌制剂

第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )

第三章无菌制剂与灭菌制剂

第三章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )

第三章 灭菌与无菌制剂习题

第三章灭菌与无菌制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶胶型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末 B、溶液型注射剂 C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂 E、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B、适用于不宜口服的药物 C、适用于不能口服给药的病人 D、可以产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B、脊椎腔注射 C、肌内注射 D、皮下注射 E、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、3.5~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C、融变时限 D、澄明度 E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水 B、蒸馏水 C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E、反渗透法制备的水

11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B、注射用水 C、灭菌蒸馏水 D、灭菌注射用水 E、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C、氯化物 D、氨 E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B、灭菌蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水 E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值 B、碘值 C、皂化值 D、水值 E、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B、胆固醇 C、脂多糖 D、蛋白质 E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B、耐热、不溶于水 C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热 E、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏 B、具有水溶性 C、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏 E、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物

2010版GMP无菌制剂 实施指南

14.6过滤除菌 本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。 除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。按照不同药品分类，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为下表。 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。

14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 【法规要求】 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。包括液体和气体除菌过滤。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。 当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。1 1 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005