第3章 心肌声学造影
第3章心肌声学造影
1968年Gramiak等首次用生理盐水与靛青绿混合振荡液,经心导管注射,用超声心动图观察,实现了右心腔显影,开创了心脏声学造影的先河。1984年Feinstein等首次报道微泡直径与红细胞相似的声振造影剂静注法可以通过肺循环,达到左心和心肌声学造影的效果。1968年，Gramiak等对心脏及大血管进行检查时，通过导管注射摇动过的液体，在M型超声心动图中见到明显的回声增强效应。随后人们发现摇动过的生理盐水和葡萄糖等均能产生类似的微泡回声增强效应。De Maria等于1980年第一次用超声造影剂直接注入冠状动脉使心肌灌注显影。Goldman等第一次将心肌声学造影（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE）应用于临床。Feinstein等首次报道采用声振的方法制作声学造影剂，并从此开创了经肺声学造影剂研究的新时代。
根据声学原理,若传声介质中存在声学特性有异（例如声速、密度或吸收）的另一种介质,当声波在其中传播时,就会发生反射或散射。换言之,从反射或散射的声波中可以把另一种介质检测出来。而且差别愈大,愈容易被检测。超声造影术就是基于这一原理,将与人体组织的声学特性有较大差异的物质（造影剂）注入人体待查部位,人为地增大待查部位与周围组织之间差异,从而使获得的超声图像显得更为清晰,便于诊断。超声波遇见散射体（小于入射声波波长的界面）会发生散射,其散射的强弱与散射体的大小、形状及与周围组织的声阻抗失匹配程度相关。血液内尽管含有红细胞、白细胞、血小板等有形物质,但其声阻抗相差很小,散射很微弱,所以在普通超声仪上无法显示。如果人为地在血液中加入声阻抗值与血液截然不同的介质（微气泡）,则血液内的散射增强,出现云雾状的回声,这就是组织声学造影的基本原理。
心肌声学造影，亦称心肌造影超声心动图（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE），正是利用这一原理,静脉注入含有微小气泡的声学造影剂,造影剂随血流经肺循环、左心系统、冠脉循环到达心肌组织,使心肌组织显影或显影增强,从而了解和评估心肌组织血流灌注情况,为冠心病的临床诊断、治疗、疗效判断及预后评估等方面提供重要依据。
一、心肌声学造影剂
有建议将术语“造影（contrast）”或“超声造影剂（Ultraound Contrast Agent）”改成“超声增强剂（Ultraound Enhancing Agent）”，避免临床沟通时将超声造影剂与X线碘油造影剂相混淆。但造影剂名称生动形象，已成习惯，本书继续实用造影剂的名称。
声学造影剂由外壳和核心两部分组成，外壳多为蛋白质、糖类、脂质或多聚化合物，核心为空气或特殊气体。
第一代造影剂内含气体多为空气，包括Levovist、Albunex、Echovist等，此类造影剂不稳定，不能通过肺循环，主要为右心室腔显影剂。
第二代内含气体为氟碳气体或其他惰性气体，包括Optison、MRX-115、FS-069、Imagent（AF0150）、NC100100、Sonovue（BR-1）、Sono-vist （SHU-563A）、PESDA-PESDA等。此类造影剂稳定性提高，微泡能够产生较好的谐波信号，并且能经肺循环使左心显影。
在第2代的基础上黏附靶体或具有诊断治疗作用的复合物----靶向超声微泡，靶向超声微泡多以磷脂类化合物、白蛋白、糖类、非离子表面活性剂或可生物降解的高分子多聚物为包膜，内部注入二氧化碳、氧气、空气或大分子惰性气体（多为氟烷气体或氟化硫）。随着纳米技术与分子生物学的不断发展，新型纳米级超声造影剂日渐崛起，其具有分子量小、穿透力强等优点，进一步推动了靶向超声分子成像技术的发展。除有诊断价值外，可使其携带基因片段，达到治疗目的。正在研制的氟碳制剂如Imagent As0150、NC100100以及SHU-563等，是有应用前途的新型心肌声学造影剂。
靶向超声分子成像技术是利用超声微泡表面的固有生物学特性构建成靶向超声微泡，或将靶向于病变组织特定分子的特异配体连接至超声微泡外壳，经静脉将靶向超声微泡注入体内，使其选择性地聚集于靶组织，通过超声显影技术显示靶器官或靶组织分子水平病理变化的过程，同时，携带药物或基因的微泡类超声造影剂联合超声靶向破坏微泡（UTMD）技术也可以介导微泡内的药物或治疗基因在病变部位的靶向释放，用于疾病的靶向治疗。
理想的新型声学造影剂应具备以下特点:高散射性、低弥散性、低溶解性、无生物学活性（对人体无害），可自由通过毛细血管，组织显影好，微泡大小均匀，直径5μm左右，有类似红细胞的血液动力学特点。
微气泡的构成主要有:空气、六氟化碳气体（SF6）、氟碳气体、（C3F8C4F8C5F8C5F12），新一代声学造影剂多以含氟气体为微泡的核心，因含氟气体为惰性气体，分子量大，在血液中的溶解度和弥散性差，稳定性好。
包裹超声造影剂微气泡的物质有:①人体白蛋白:如Optison、PESDA、Echogen、FX530等，其中Optison已由美国FDA批准临床应用;②脂类物质:如SonoVue、MRX 115、MRX- 408等，其中SonoVue由欧共体批准临床应用;③棕榈酸:例如利声显（Levovist），以半乳糖微颗粒吸附空气，在空气层外再用棕榈酸薄膜包裹。欧共体批准临床应用，Levovist是唯一被我国卫生部批准临床应用的声学造影剂;④聚合物（polymer）:为高分子有机化合物，例如造影剂SHU563A，以生物降解剂氢丙烯醛聚合物（biodegradeable cyanacrylate polymer）为薄膜包裹空气构成的微气泡。
一般讲来,超声造影剂是液态的,目前应用的大致有五种:（1）有气饱的液体;（2）有包膜气泡的液体;（3）含有悬浮颗粒的胶状体;（4）乳化液体,（5）水溶液。这五种造影剂中应用效果较好,使用范围较大的是有包膜气泡的液体,目前已有商品生产。其中前四种造影剂是液体中含有比声波波长小很多的微粒（气泡、悬浮粒子或乳化粒子）,这些微粒具有较大的散射声波的能力,从而达到造影的效果。第五种造影剂是由许多化合物组成的溶液,这种造影剂进入人体后,使有造影
剂的循环系统的声速和密度随造影剂的浓度而变化,在脉管和非脉管组织之间引起声阻抗的失配。而造成二者之间声阻抗的差异,从而增强脉管组织的反向散射,获得造影。
二、显像技术
（一）谐波成像
利用声学造影剂比心肌产生更多更强谐波信号的特点，选择性地接收发射声波的谐波信号，从而大大提高了信号噪声比。MCE所用的微泡造影剂具有较强的非线性传播的特点，当探头发射的声波通过微泡的非线性传播时出现波形的畸变，其谐波成分增多，经静脉注射的声学造影剂进入心肌后，若探头发射频率为2.5MHz，心肌组织对2.5MHz超声回波仍为2.5MHz，而冠状动脉血管内的微泡不仅有与发射频率相同的2.5 MHz的基调谐波（简称基波），并产生频率增加2倍的5MHz回波，此即二次谐波。这种用灰阶图像显示心肌灌注状况的方法称为二次谐波成像技术。二次谐波成像技术提高了声学造影剂显像的敏感性，能敏感观测组织器官血流灌注的变化。
（二）触发成像
持续发射声束时大部分微泡被摧毁，谐波效应消失。触发成像技术的应用可以减少超声波对微泡的破坏，增强了心肌显影强度，且持续时间延长。该技术常与谐波成像技术联合应用，现已成为MCE对超声仪器的基本要求。通过心电图，设置触发间隔，按一定的比例进行触发成像。
此方法减少超声照射对造影剂微泡的破坏，有利于经静脉注射造影剂后，造影剂微泡在心肌组织的积蓄。该技术常与谐波成像技术联合应用，称为间歇谐波成像技术。这种触发成像技术能减少心肌内微泡破坏，使心肌声学显像增强。目前常用的触发方式有心电触发方式和时间触发方式两种。
（三）组织能量多普勒成像
利用微泡的背向散射远远强于心肌组织的特性，以多普勒频移信号的振幅即多普勒强度为信息来源，以强度的平方值表示能量。在心肌声学造影中，能量多普勒信号的强度与心肌内的微泡数有关，而且不受超声束与室壁运动方向之间夹角的影响。因此结合谐波技术，能量多普勒探测心肌对比显影比灰阶成像更敏感更清晰。
（四）反向脉冲谐波成像
在发射正向脉冲的同时发射反向脉冲波，利用微气泡的振动特性，采取MSS 方法正向基波与反向基波相加为零被去除，而不是滤掉基波信号，产生纯的谐波信号，提高了造影时的分辨率，并增加了造影剂的灵敏性和饱和度。是指同时发射2个振幅相同但方向相反，相位相差180°的脉冲成像技术。在线性传播中接受的正向和反向回波信号的振幅相同，相位相反，线性回波正负抵消呈无信号，非线性回波中基波信号抵消，谐波信号在相加后产生一个谐波增强信号。心肌组织主要产生线性回声信号，造影剂微泡在超声照射下产生非线性回波信号（即谐波信号）增强，提高了信噪比，使成像的分辨力增加。
（五）相干对比造影剂成像
利用组织对脉冲超声的反射是线性的，微泡对脉冲超声信号的反射是非线性的特点，每次发放一个脉冲超声束，在其后发放一个与前一脉冲超声束相位不同的声束，两个相邻的声束的回波重叠相减，得到一个去除了线性超声信号的由微泡所形成的非线性信号，从而能更敏感地检测心肌内血流灌注。其优点是能以二维方式观察心肌灌注，且不减慢图像帧频，因而能同时观察心室壁的运动状态。该技术经过人们不断改进后，发现低能量超声波照射可以减少微泡的破坏，常规超声能量的1 /100，对造影剂微泡几乎无破坏，可以保证实时观察心肌灌注成像，并可以同时观察室壁运动及室壁厚度。目前多用于评价冠状动脉再通前后的心肌灌注情况。
（六）相干造影成像技术
相干造影成像是一种新型的超声成像技术，它通过单脉冲抵消技术去除基波信号和线性信号，在实时成像技术的基础上，可优化二维造影图像质量。该技术具有较高的帧频及动态范围，为可疑心源性胸痛危险分层提供重要信息。（七）分子成像技术
分子成像起源于放射、细胞生物和药理学，借助于化学和生物制剂的作用，使活体内的生物过程在细胞和分子水平上特征地显示和测定。MCE以造影剂微泡为载体，将药物或者基因输送到靶向细胞，随着分子成像技术的发展，使MCE 从心血管疾病诊断到冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的靶向治疗，以及客观地评价治疗效果等。
三、超声造影注射以及途径
目前有两种造影剂注射方法:弹丸式注射法和持续静脉滴注法。弹丸式注射法可用于评价心肌血流灌注范围，判定梗死区及危险区范围，经静脉弹丸式注射，造影剂经过肺循环等途径后不再是以弹丸方式进入心肌组织，此时造影剂的进入及排空速率不能反映心肌血流量。持续静脉滴注法可安全有效地延长静脉心肌声学造影时间，有利于动态观察心肌血流灌注变化，并能有效地克服静脉弹丸注射时左室腔内高浓度造影剂引起的左室后壁声衰减。利用超声破坏微泡的特性测量造影剂再填充速率与强度可反映心肌毛细血管密度及血流速度。
（一）右心造影
从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径大于红细胞直径（大于8μm），只在右心系统及肺动脉显影。确定心腔和大血管的解剖结构，诊断心腔和大血管的各种右向左分流，诊断右心瓣膜口、肺动脉瓣口的反流，据负性造影区协助判断心腔与大血管的各种左向右分流。
（二）左心造影
从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径小于红细胞直径（小于8μm），从右心通过肺循环回到左心，再从主动脉到外周血管。与右心造影相似，但可直接观察造影剂从左向右心分流，观察左心瓣口、主动脉瓣口的反流。
（三）心肌造影
与左心造影相同，但须使用彩色能量多普勒谐波成像，反向脉冲谐波成像以增强造影剂显示；如造影剂微气泡直径为1～2μm，用二次谐波成像，间歇式超声成像技术即可。检测心肌梗死的危险区、心梗区，冠心病心绞痛型的心肌缺血区，心绞痛或心肌梗死侧支循环是否建立，判断心肌存活，测定冠脉血流储备，评价介入治疗效果。
（四）全身血管及外周血管超声造影
造影剂从肘静脉注入。
四、技术操作
选择性心肌声学造影系指在某一特定冠脉内注射声学造影剂,旨在研究与该冠状动脉相应的灌注区的心肌功能。非选择性系指通过静脉、主动脉根部、左心房或左心室内注射声学造影剂,旨在研究整体心肌功能。
当前主要研究静脉注射法的非创伤性检查方法。心肌声学造影的测量方法包括定性、定量技术。除肉眼观察半定量方法以外,定量方法包括视频密度计（Vedeodensitometry）或声学密度计（Aquosticdensitometry, AD）软件条件下,动态记录感兴趣区心肌每一瞬间灰阶或声阶的变化,获得整个心动周期的该处心肌的灰阶或声阶的变化曲线,即称之为时间-强度曲线。据此,计算或自动给出感兴趣区心肌显影峰值、峰值时间、峰值半衰期时间、显影排空时间以及曲线下面积等指标。结合药物或运动等负荷试验,据此判断局部或整体心脏的心肌灌注功能、心肌的血流排空功能和冠脉储备功能等。
意大利博莱科公司研发生产的声诺维（SonoVue）是中国食品药品监督管理局正式批准使用的最早进口超声造影剂。使用前，将声诺维粉剂（25 mg）和配套注射用水（5.0 ml生理盐水），混合后剧烈摇荡30秒，即得到白色、乳状的微泡混悬液。穿刺肘前静脉，使用20号静脉导管，以20秒的时间匀速缓慢地静脉注射2.0 ml，继以生理盐水5ml冲洗。在前一次给药的残存效应完全消失后5分钟可重复静脉注射2.0 ml，但两次用药间隔至少为15分钟。在使用前，应振摇瓶子使微泡重新均匀分散后，抽吸至注射器中立即注射。制成的混悬液应在6小时之内使用。
超声造影增强检查需要团队协作。临床医师是主要负责人，应针对患者个体情况，明确检查适应证和禁忌证，协调团队工作并解释检查结果。超声医师需熟悉造影剂理化特性、仪器造影设置和检查流程，并在常规超声检查过程中决定是否需要使用造影剂。对于常规检查图像质量差的患者，如能及时使用造影剂，可有效缩短检查时间和提高诊断准确率。
五、适应症和禁忌症以及安全性
所有的超声仪器需配备造影程序，且当所有常规超声图像质量差时，均需使用造影剂。超声图像质量不佳定义为：在任何一个心尖切面中有2个或2个以上连续心肌节段无法清晰显示。
超声造影检查的临床适应症主要包括：
（1）估左室容积和左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF），
节段性室壁运动异常。常规超声图像质量差者，或图像清晰但需准确测量一系列射血分数（如化疗时监测心功能）者，均可使用造影剂改善心内膜边界显像，增加左室容积测量的准确性，减少变异性。
（2）精确观测心脏病理解剖结构，如心室、心房和大血管病变，尤其是位于心尖部的病变，常规超声可因近场伪像或图像缩短的影响显示不清，超声造影增强可显著改善图像分辨率，常可用于诊断心尖肥厚型心肌病、左室心肌致密化不全、左室血栓和心腔内占位、心尖部真假室壁瘤、以及心内膜纤维化和应激性心肌病等罕见心尖部异常，较常规超声可使左室血栓检出率提高1倍。
（3）用于急性胸痛的诊断，能显著提高新发的节段性室壁运动异常的检出率，同时应用极低MI成像，可评估心肌灌注而丰富诊断和预测信息。
造影剂成分过敏、伴右向左分流、重度肺高压（肺动脉压＞90mmHg，1mmHg ＝0.133kPa）、未受控制的高血压、急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是超声声学造影的禁忌症，同时，因其安全性和有效性尚未在妊娠期、哺乳期妇女和18岁以下儿科患者中验证，而禁用于上述人群。对冠心病、心力衰竭和血流动力学不稳定患者的禁忌（如：过去7d内有急性冠脉综合征、静息状态出现典型心绞痛、心脏症状明显恶化；严重心律失常；血流动力学紊乱和急性心力衰竭；心功能Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭）为需谨慎对待的情况，需仔细评估风险－受益比后，在密切监测下实施心脏超声造影增强检查，并于检查结束后观察30min。此外，在感染性心内膜炎急性期、人工瓣、败血症、高凝状态、近期栓塞、终末期肾病、终末期肝病人群中使用造影剂维亦需谨慎。
超声造影剂的副作用通常都是罕见和轻微的，最常见的不良反应是头痛、注射部位疼痛、青肿、灼热和感觉异常等反应。严重的心肺反应和过敏反应极少发生。且多数严重反应在造影剂使用30min内发生。给药前，心肺复苏人员和设备必须准备就绪，需关注并早期识别过敏反应，必要时启动应急反应方案。
六、临床应用
（一）在心血管疾病诊断中的应用
1．炎症
血管内皮炎症反应普遍存在于动脉粥样硬化、高血压及心力衰竭等心血管疾病中，其本质的细胞学行为是炎症细胞粘附于血管内皮并穿越管壁，向炎症部位趋化聚集。超声微泡可以在声学特性保持不变的情况下被激活的单核-巨噬细胞和中性粒细胞粘附并吞噬，实现炎症部位的被动靶向显像。且将磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）结合于脂质微泡壳上，可增强吞噬细胞的吞噬能力，放大补体激活的粘附作用，增强炎症靶点的显像。主动性靶向显像可利用受损内皮所表达的各类粘附分子实现疾病诊断和病情评估，有助于判断动脉粥样硬化斑块的稳定性，为危险分层及预后评估提供依据。动脉粥样硬化超声靶向显影的意义在于能改善超声图像质量，提高诊断敏感性，从而能早期发现动脉粥样硬化病变，同时可通过对超声靶向显影回声增强的程度来判断动脉粥样硬化斑块的负荷情况及严重程度，还可以检测粥样硬化斑块是否稳定，预测血管急性事件的发生
等。
2．血栓
血栓形成部分原因有赖于血小板的聚集，血栓表面具有高浓度的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体，该受体与纤维蛋白原等的结合是各种血小板激动剂导致血小板凝集的共同途径。以GPⅡb/Ⅲa 受体、纤维蛋白原作为靶点构建靶向微泡，通过靶向作用于血栓病变组成成分，使微泡富集于血栓部位可实现对血栓的靶向显影。亦可以血小板GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂阿昔单抗（abciximab）为配体制备靶向超声微泡，还可提高溶栓疗效。
3．新生血管
是指在机体生长发育过程中或创伤修复、缺血缺氧和炎症等情况下，原有微血管内皮细胞（Endothelial cell，EC）经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等形成新毛细血管的过程。血管内皮生长因子（Vascular Endothelium Growth Factor，VEGF）与其受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）结合后才能发挥促进微血管内皮细胞生长的功能，利用靶向于VEGF、VEGFR-2的靶向超声微泡可实现新生血管显像。
4．冠心病
造影剂也从有创的冠状动脉直接注射发展到无创的由外周静脉注射。对急性心肌梗死心肌灌注的估价及定量，冠心病的检测与评价等已成为心肌声学造影研究的热点及发展方向，可用于:①评价心肌微循环;②检测心肌梗死的心肌梗死区及冠心病的心肌缺血区;③了解冠心病或心肌梗死的侧枝循环是否建立;④与负荷试验并用鉴别无功能心肌节段的心肌是否存活;⑤测定冠脉血流储备等。总之，心肌声学造影对于心肌灌注状态、心肌储备状态、存活心肌的检出和顿抑或冬眠心肌的鉴别、预后判断和血运重建术适应证的决策等均有重要的意义。
（1）检测存活心肌
微血管结构的完整性是心肌存活性的标志，MCE造影剂的直径很小（< 6μm），可以准确估计侧支循环和完整的微血管结构。经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）、溶栓治疗的目标是获得梗死相关血管的再通，但大约有四分之一急性心肌梗死的病人，梗死相关血管再通后，组织灌注表现为无复流或低复流，这表明心肌微血管的完整性受损，局部存在严重的心肌坏死。而局部室壁运动异常但心肌灌注正常者，提示心肌没有坏死，可用于评价存活心肌。尽管再灌注后，对于不同程度的心肌灌注，室壁运动积分无明显差别，但1个月后室壁运动积分的改善与当时的心肌灌注程度呈正相关。而且存在无复流或低复流者，显示与梗死后不良的左室重构有关。
随着超声显像技术的不断开发应用，MCE 已从二维成像迈向三维空间成像，在一次弹丸式注射造影剂后能立即获取整体心肌造影三维资料库，而后再联机或脱机对数据库进行分析处理，可实时采集整个心脏的全容积数据库，并根据容积数据将感兴趣区域切割成多个参考平面，从任意切面、任意角度观察左心室各个节段的造影效果，确定有无灌注缺损区及其范围，并可同步观察整体室壁运
动，三维空间成像可弥补冠脉的不足，除能同时观察冠心病患者心肌灌注、心肌存活率、室壁运动协调性等，对心功能等预后的判断更具有独特的优势外，三维空间成像还可以为老年及肝肾功能不全的冠心病患者提供更加安全可靠的确诊方法。
（2）心肌缺血再灌注损伤
心肌缺血再灌注（Ischemia-reperfusion，I-R）在改善心肌血供的同时，还可加重单纯心肌缺血所造成的损伤。在心肌缺血后的再灌注过程中，激活白细胞对缺血心肌的浸润可引起部分心肌细胞的凋亡、坏死甚至出现微循环无复流现象。将P－选择素偶联的靶向超声微泡行心肌声学造影，结果显示大量的靶向脂质微泡聚集于心肌损伤发生部位，而非损伤心肌组和非靶向超声造影剂组几乎没有脂质微泡的聚集，为临床判断心肌损伤提供了一种新的方法。
（3）心脏移植急性排斥反应
急性排斥反应是导致心脏移植受者死亡的主要原因。目前，公认的诊断心脏移植急性排斥反应的“金标准”是心内膜心肌活检，它也是评价免疫抑制剂对心脏移植受者治疗效果的最有效指标。然而，心内膜心肌活检为一项有创的检查，可导致心脏破裂、死亡，并受取材位点的限制，可能出现假阴性结果。靶向超声造影剂联合心肌声学造影技术可定量评估急性排斥反应的情况和程度。亲白细胞性靶向微泡和抗ICAM-1 抗体靶向脂质微泡，联合心肌声学造影能从细胞和分子水平阐明心脏移植后急性排斥反应的病理、代谢改变的一些影像学特征，从而为心脏移植后急性排斥反应的诊断和免疫抑制药对心脏移植受者疗效的评价提供了新方法。
（二）在心血管疾病治疗中的应用
目前有研究认为，携带药物或基因的微泡类超声造影剂到达特定组织时，利用高机械指数的超声照射使微泡破裂，在特定组织从微泡内释放出药物或治疗基因，从而达到对病变部位的靶向治疗目的。此外，在超声照射引起微泡破裂的同时，其伴随产生的冲击波可导致特定部位的毛细血管和细胞膜的通透性增加，使得药物或治疗基因更容易进入病变组织和细胞内，增强了治疗效果。
1．抗血栓治疗
血管内血栓的治疗方法主要包括药物治疗、外科手术摘除血栓及介入治疗等。但这些治疗方法都存在一定的局限性，外科手术和介入治疗血栓需要专门的仪器和技术纯熟的医务人员，不便于基层医院的推广和普及，而全身性溶解血栓药物的使用，可引起出血的风险明显增加。
近年来，研究表明携带溶栓药物的微泡类超声造影剂，在超声照射的作用下使其破裂，在血栓形成部位释放出溶栓药物，如尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂等，这样可以有效增加该部位的药物浓度，提高溶栓治疗的效果，同时降低了溶栓药物引起出血等并发症的风险。研究还发现，由于病变部位局部药物浓度高，与全身性使用溶栓药物比较，微泡破裂所释放的溶栓药物能使血栓溶解时间和闭塞血管再通时间明显缩短，从而挽救更多的缺血组织和细胞。因此，
携带溶栓药物的微泡类超声造影剂联合超声照射治疗血管内血栓是一种安全、有效的方法，具有潜在的临床应用前景。
2．缺血性心脏病的治疗
基因治疗缺血性心脏病的主要机制为促使心肌缺血区域的血管新生，改善心肌血流灌注。目前，基因治疗所面临的关键问题是基因导入系统缺乏靶向性，转染效率也较低。随着靶向性的脂质体、多聚物以及其他非病毒载体等新产品的出现，UTMD等新技术，可明显提高基因治疗的靶向性及转染效率，为治疗缺血性心脏病提供了一种安全、有效的替代疗法。
携带基因的微泡类超声造影剂用于缺血性心脏病的治疗最早由Kondo等报道，该研究用超声照射使白蛋白包被的微泡破裂，微泡携带的肝细胞生长因子基因的裸质粒在大鼠急性心肌梗死模型的心腔内靶向释放，实验结果显示提高了肝细胞生长因子基因在心肌中的转染效率和基因表达，从而能促进血管新生，缩小心肌梗死面积和抑制心肌梗死后的左室重构。Xu等利用UTMD技术联合骨髓间充质干细胞靶向治疗兔心肌梗死，与间充质干细胞单独治疗组、超声联合微泡单独治疗组及安慰剂组比较，UTMD 技术联合间充质干细胞靶向治疗组较其他各组的左室收缩功能明显改善，心脏毛细血管的数量明显增多，心肌纤维化的区域显著下降。
3．其他心血管疾病的治疗
研究表明，UTMD技术联合骨髓间充质干细胞，UTMD 技术联合携带药物或基因的微泡也可用于其它心血管疾病的替代治疗。Musketeer等将携带VEGF 的微泡类超声造影剂输入大鼠体内，然后用超声击破微泡，使微泡内的VEGF 在大鼠心腔内释放，结果显示大鼠心脏内皮细胞对VEGF摄取量明显增多，UTMD技术使心脏内皮细胞对VEGF摄取量为对照组的10倍，UTMD引起毛细血管的通透性增加，有利于骨髓源性单核细胞定植于病变组织，达到靶向治疗作用。
总之，随着心肌声学造影的不断发展，功能越来约强大，应用也越来越广泛。
（冼展超）
第3章 心肌声学造影
第3章心肌声学造影 1968年Gramiak等首次用生理盐水与靛青绿混合振荡液,经心导管注射,用超声心动图观察,实现了右心腔显影,开创了心脏声学造影的先河。1984年Feinstein等首次报道微泡直径与红细胞相似的声振造影剂静注法可以通过肺循环,达到左心和心肌声学造影的效果。1968年，Gramiak等对心脏及大血管进行检查时，通过导管注射摇动过的液体，在M型超声心动图中见到明显的回声增强效应。随后人们发现摇动过的生理盐水和葡萄糖等均能产生类似的微泡回声增强效应。De Maria等于1980年第一次用超声造影剂直接注入冠状动脉使心肌灌注显影。Goldman等第一次将心肌声学造影（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE）应用于临床。Feinstein等首次报道采用声振的方法制作声学造影剂，并从此开创了经肺声学造影剂研究的新时代。 根据声学原理,若传声介质中存在声学特性有异（例如声速、密度或吸收）的另一种介质,当声波在其中传播时,就会发生反射或散射。换言之,从反射或散射的声波中可以把另一种介质检测出来。而且差别愈大,愈容易被检测。超声造影术就是基于这一原理,将与人体组织的声学特性有较大差异的物质（造影剂）注入人体待查部位,人为地增大待查部位与周围组织之间差异,从而使获得的超声图像显得更为清晰,便于诊断。超声波遇见散射体（小于入射声波波长的界面）会发生散射,其散射的强弱与散射体的大小、形状及与周围组织的声阻抗失匹配程度相关。血液内尽管含有红细胞、白细胞、血小板等有形物质,但其声阻抗相差很小,散射很微弱,所以在普通超声仪上无法显示。如果人为地在血液中加入声阻抗值与血液截然不同的介质（微气泡）,则血液内的散射增强,出现云雾状的回声,这就是组织声学造影的基本原理。 心肌声学造影，亦称心肌造影超声心动图（Myocardial Contrast Echocardiography，MCE），正是利用这一原理,静脉注入含有微小气泡的声学造影剂,造影剂随血流经肺循环、左心系统、冠脉循环到达心肌组织,使心肌组织显影或显影增强,从而了解和评估心肌组织血流灌注情况,为冠心病的临床诊断、治疗、疗效判断及预后评估等方面提供重要依据。 一、心肌声学造影剂 有建议将术语“造影（contrast）”或“超声造影剂（Ultraound Contrast Agent）”改成“超声增强剂（Ultraound Enhancing Agent）”，避免临床沟通时将超声造影剂与X线碘油造影剂相混淆。但造影剂名称生动形象，已成习惯，本书继续实用造影剂的名称。 声学造影剂由外壳和核心两部分组成，外壳多为蛋白质、糖类、脂质或多聚化合物，核心为空气或特殊气体。 第一代造影剂内含气体多为空气，包括Levovist、Albunex、Echovist等，此类造影剂不稳定，不能通过肺循环，主要为右心室腔显影剂。
心肌声学造影在冠心病诊疗中研究进展
心肌声学造影在冠心病诊疗中的研究进展 ? 1372? . 综述. 心肌声学 《临床荟萃》2005年12月5日第2O卷第23期ClinicalFocus,December5,2005,V ol20,No.23 造影在冠心病诊疗中的研究进展 杨军,杨源,肖践明 (昆明医学院第一附属医院心内科,云南昆明650032) 关键词:冠状动脉疾病;心肌声学造影;诊断;治疗 中图分类号:R541.4 文献标识码:A 文章编号:1004—583X(2OO5)23—1372—04 心肌声学造影(myocardialcontrastechocardiography, MCE)是指直接经冠状动脉或外周静脉注射含微气泡的声学 造影剂,当微泡通过心肌微血管床时,用二维或多普勒超声技 术接收微气泡的反射信号,从而使心肌微循环显影.近年来, 随新型声学造影剂的不断推出及超声显像技术的发展,使心
肌声学造影取得突破性进展,运用MCE观察心肌血流灌注, 评定冠脉血流储备及冠脉血运重建术后疗效等的研究不断深人,现就其在冠心病诊疗中的运用作一综述. 1声学造影剂的研究 声学造影剂是MCE的决定性因素之一.1968年 Gramiak和Shah经心腔注射经振动的生理盐水,观察到主动脉根部显影,首次报道了心脏声学造影现象.1972年Ziskin 揭示了该现象的机制是由于液体包裹了气体形成气泡所致, 并认为造影效果取决于液体的物理和化学特性[1].此后,人 们开始了声学造影剂的研制.早期的声学造影剂,如二氧化碳,过氧化氢,双氧水等微气核,气泡直径大,不能通过肺循环进人左心室,经静脉注射后仅能产生短暂右心室显影,其用途局限于认定右心腔结构及诊断分流性及返流性疾病. 1984年Feinstein等0]首次发明了声振人血白蛋白制作 的声学造影剂,使微泡平均直径大大缩小至4～6”m,能通过肺循环毛细血管网进人左心室,使左室显影,但该造影剂持续时间短,不能产生理想的心肌显影.1993年Demaria等[3经 静脉注射2的全氟戊烷产生了心肌显像,至此微气泡的气 体构成开始得到重视.1995年Poter提出了微气泡气体构成理论[4],认为改变微气泡造影剂的气体构成能产生不同的心腔及心肌显像效果.随着人们对声学造影剂的认识不断深人,微气泡直径大小,外壳构成,气核组成及表面特性等成为
心肌超声造影介绍
本话题在于解答之前遇到的一个名词“心肌超声造影”，平时也听说过这种技术，但真正对他的了解还是现在。。。。。 心肌超声造影是指从外周静脉注入微泡造影剂，微泡通过肺循环到达左室腔，并进一步进入冠状动脉微循环，使得心肌对比性增强，从而改善心血管系统超声图像的显像技术。由于造影剂微泡大小及变形性与红细胞相当，且始终保持在血管内，故可视作红细胞示踪剂，因而被用于评估心肌、心脏肿块的血流灌注状况，并进一步达到诊断及估计预后的作用。 造影剂的物理特性 静脉注射后能到达左心的第一代造影剂是封装稳定的空气泡（Albunex）或附着于微粒上的空气泡（Levovist）。第二代造影剂使用低溶解度气体替换空气如Optison、SonoVue，具有微泡细小均匀、外壳稳定、弹性良好的特点。 在血液循环中，由于微泡内气体与微泡周围血液声阻抗的明显不匹配，使得声束在微泡表面发生强大的散射和反射，从而使血流的回声信号得以明显增强，这些特点大大提高了显影时间，使超声造影广泛用于心血管临床成为可能。第二代造影剂虽然仅以左室造影功能取得商业许可，但目前已被广泛用于心肌超声造影。 仍处于临床试验阶段、尚未商业化的第三代造影剂利用聚合物外壳和低溶解度气体，可以具有更多的声学特性，这些特性允许造影剂通过肺循环，充盈左室，显示心肌灌注。 微泡产生强大散射声信号的能力基于他们的可压缩性，后者取决于微泡外壳和内部气体的粘弹性和压力状态。微泡的封装要求稳定和持久，延长微泡寿命的方法是使用低溶解度和低扩散性的气体。另一方面，微泡还需有一定程度的脆性，使其最终能被破坏。 微泡的直径是决定散射特性的主要因素之一，大一些的微泡可产生更强的超声信号，减小微泡的直径则明显减低反射能力。理想的微泡直径大约为4um。目前最常用的二代造影剂有 SonoVue(Bracco,Milan,Italy)，Optison(Amersham Health AS,Oslo,Norway)和 Definity(Bristol-Myers Squibb,Billerica,Massachusetts)。这些造影剂外壳和内含气体成分不尽相同，使得外壳刚性和微泡稳定性不同。 心肌超声造影的原理和方法 在声压下微气泡的变化决定了超声显影的机制。微气泡巨大的反射能力是由于气泡内气体和周围血液声阻抗不匹配造成。微泡和超声间的相互作用使得微泡在压力峰时微泡被压缩，压力低值时微泡扩张。能够通过肺循环的大小的微泡可以在频率1.5～7MHz时出现谐振，这恰巧是诊断性超声的频率。 微泡的振荡可以产生宽频的谐波信号：亚谐波，二次谐波，超高谐波（三次，四次，五次）。谐波反应取决于微泡的物理特性，包括微泡大小及其机械特征。与微气泡相比，心脏组织产生较少的谐波频率，因此选择性地接受谐波信号可以在微泡和心肌组织间优先检测到造影剂产生的信号。 特别的是微泡反应还取决于机械指数，后者是超声在弛张期的负压峰值与探头中心频率的平方根的比值。与固体组织不同，气泡的声学特征受波长影响。随着能量的增加，气泡在声波影响下出现线性振荡（MI1.0闪烁脉冲）。微泡浓度决定了信号的强度：浓度低时，信号强度呈线性增强，随着浓度增加，微泡与信号强度关系呈一曲线上升直至达到平台期。
第十三章心脏声学造影
第十三章 心脏声学造影
心脏声学造影是利用经静脉注射造影剂从而使心脏显影的一种方法。主要用于诊断心内结构及心内分流、反流。近年来，这一技术已从右心造影进而发展至左心造影及通过冠状动脉灌注的心肌造影。 一、 声学造影的原理 声学造影剂有一共同特性，即通过震荡、内部溶解有大量微气泡气体，或通过化学反应释放出气体，这些气体在血液中形成微气泡。在超声检查时，由于血液与微气泡间声阻抗差的不同而产生云雾状回声，根据造影剂在心腔内显影部位、流动顺序、方向、时相来判断心内结构，心内有无分流或反流而诊断心脏有无病理性改变。
二、超声造影剂成分 以人血白蛋白、脂类、糖类、有机聚合物作包囊，以空气、氟碳类（烷、六氟化碳）等气体为微气泡。 三、超声造影途径 1. 右心造影 从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径大于红细胞直径（大于8μm），只在右心系统及肺动脉显影。 2. 左心造影 从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径小于红细胞直径（小于8μm），从右心通过肺循环回到左心，再从主动脉到外周血管。 3. 心肌造影 与左心造影相同，但须使用彩色能量多普勒谐波成像，反向脉冲谐波成像以增强造影剂显示；如造影剂微气泡直径为1～2μm，用二次谐波成像，间歇式超声成像技术即可。 4. 全身血管及外周血管超声造影 造影剂从肘静脉注入。
四、超声造影剂注入体内方法 1. 弹丸式注射 即一次性把造影剂全部推注入末梢静脉。 2. 连续式注射 与静脉输液法相似，造影剂溶液的浓度较低，可以维持较长的造影时间。 五、增强超声造影效果的技术 1. 二次谐波成像 由于超声在人体组织中的传播及散射存在非线性效应，可出现两倍于反射波（基波）的反射波频率，即二次谐波。二次谐波的强度比基波低，但频率高，被接收时只反映了造影剂的回声信号，基本不包括基波（解剖结构）回声信号。因此，噪音信号少，信噪比高，分辨力高。 2. 间歇式超声成像 用心电触发或其他方法使探头间歇发射超声，使造影剂能避免连续性破坏而大量积累在检测区，在再次受到超声作用时能瞬间发生强烈的回声信号。