吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541
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E-mail:
he1208@https://www.sodocs.net/doc/137320848.html,
Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成
吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物
学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多
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的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发.
1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环
在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1).
1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于
75%.
Scheme 1
1.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环
1988年, Hosmane 等
[22]
报道由2-氨基烟碱腈与原甲
酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在
烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3).
1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中
.
Scheme 2
2001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性
.
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2003年, Wang 等[26,27]从取代2-氨基烟碱腈制备膦亚胺10, 10与异氰酸酯作用后生成碳二亚胺11, 后者在 极温和的条件下与氨气关环得到化合物12, 收率普遍在80%以上. 该方法具有反应条件温和、步骤少而高效的特点(Scheme 3).
Scheme 3
1.1.3 由氨基吡啶甲酸酯关环.
1962年, Bernetti 等[28]
报道氨基吡啶甲酸酯与胍反
应一步制得吡啶并嘧啶类化合物13, 收率为42% (Eq.
5).
2004年, Ding 等
[29,30]
发现氮杂Wittig 反应是制备杂
环化合物的一种简易高效的方法, 其步骤如下: 由氨基吡啶酯14出发制得膦亚胺15, 然后与异氰酸酯反应得碳二亚胺16, 后者于室温条件在催化剂作用下即可与各种胺及酚发生成环反应, 从而制备出吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物17 (Scheme 4), 用该方法可在较短的时间内获得大量的化合物, 收率一般为60%～90%, 从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前提条件
.
Scheme 4
1.2 从嘧啶环出发
嘧啶环上C-5位具有亲核性, 它能进攻许多亲电试剂如α,β-不饱和酮(醛)中的亲电碳原子, 亦可与活泼的亚甲基化合物及其前体, 富电子烯胺和亚苄基Meldrum 物. 此外, C-5位被取代的化合物亦多有报道能与相应化合物生成目标产物. 本小节主要以嘧啶环上C-5位是否被取代为划分依据来叙述一下该类化合物的合成. 1.2.1 C-5位未被取代的嘧啶环出发 1.2.1.1 与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物反应.
1976年, Wawzonek 等[31]研究了酸或碱催化下的6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(18)与α,β-不饱和烯酮(醛)化合物的反应, 发现在碱如NaOEt 的催化下能得到收率较高(5%～53%)且副产物较少的关环产物19, 而酸催化则收率较低(Eq. 6).
Quiroga 等[32]在1992年亦报道过此类反应如(Scheme 5)所示, 氩气保护下, 氨基嘧啶与α,β-不饱和酮形成的中间体20在沸腾的DMF 中反应, 生成不饱和关环产物21, 经进一步氧化得到饱和关环产物22, 收率在58%～70%之间. 同时, 若无氩气保护反应, 则先生成21与22的混合产物, 经长时间反应后21能转化得到纯的产物22, 收率大于
80%.
Scheme 5
1996年, Gordeev [33]应用组合化学的方法, 在Wang 或Saarin 树脂固相中, 采用SPS [34] (split and pool pro-tecol for combinatorial synthesis)方法, 将6-氨基尿嘧啶(23)与13C 标记的苯亚甲基β-酮酯树脂24进行环缩合反
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应, 得到产物25 (Scheme 6), 通过HPLC 定量检测发现其纯度为70%～100%, 大部分粗产物纯度均大于90%. 这是首次报道运用组合化学方法制备吡啶并嘧啶类化合物, 该方法为制备大量吡啶并嘧啶类化合物并进而筛选具有优良生物活性的先导体提供了先例和基础
.
Scheme 6
2000年, Srivastava 等[35]采用取代吡喃酮26在KOH 催化下, 与6-氨基-1,3-二甲基嘧啶(27)成环生成7-芳 基-5-氰甲基-1,3-二甲基-2,4-二氧代吡啶并[2,3-d ]嘧啶 (28) (Scheme 7). 该反应的特点是具有很好的选择性, 反应条件温和, 原料易得, 收率在65%～80%之间
.
Scheme 7
2002年, Quiroga 等[36]研究了在无水乙醇中6-氨基-嘧啶-4-酮(29)与α,β-不饱和烯酮化合物的前体Mannich 碱3-二甲基氨基丙酰苯盐酸盐(30)的环缩合反应, 得到收率中等、区位选择性较高的7-芳基吡啶并[2,3-d ]嘧啶31 (Scheme 8).
Scheme 8
2002年, Kuwada 等[37]通过6-氨基尿嘧啶与β-甲磺酰丙烯醛在酸性条件下亦合成得到了吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物32, 这是迄今唯一的用不饱和醛为原料制备吡啶并嘧啶类化合物的报道, 并且预示着醛类化合物在制备类似目标分子中有极大的应用前途(Eq. 7).
2003年, Mont [38]采用微波法将α,β-不饱和酯, 脒33和丙二腈或氰乙酸甲酯三组份一并反应, 采用对微波吸收率最强的甲醇作溶剂, 得到高收率的吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物34 (Eq. 8). 与此对照, 经典的用乙醇作溶剂的加热反应收率则较低甚至得不到产物、或者产物难于分离且反应时间太长. 该方法突出的反应了微波反应制备此类化合物的良好应用前景
.
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1.2.1.2 与炔酮反应
2001年, Bagles [39]报道了2,6-二氨基嘧啶-4-酮(35)与丁炔酮在室温或60 ℃时经Michael 加成再环化脱水, 通过一步或两步反应能合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶(36), 产品不需进一步纯化, 而且步骤少, 区域选择性好(Scheme 9), 收率可达到96%以上, 纯度大于95%, 该方法是一种新的合成吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物极为有效的方法
.
Scheme 9
1.2.1.3 与苄基Meldrum 酸反应
1996年, Martin 等[40]报道氨基嘧啶酮37与取代芳亚 甲基Meldrum 酸38在乙酸中回流反应一步制得吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物39, 产率中等且易于提纯(Scheme
10).
Scheme 10
1997年, Quiroga 等[41]采用6-氨基-嘧啶-4-酮(40)与苯亚甲基Meldrum 酸41在硝基苯中回流数小时, 经开环、关环, 合成了一系列5-芳基-3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并
[2,3-d ]嘧啶-4,7-二酮(52) (Scheme 11). 它的作用机理是: 化合物加成后脱去一分子CO 2与一分子丙酮而关环. 以上两种方法报道的类似文献较多, 亦多有可取之处, 但所需条件大都比较苛刻或者步骤繁多, 在此仅作为一类合成方法提出
.
Scheme 11
1.2.1.4 与苄基丙二腈反应
1996年, Bhuyan 等[42]采用强的亲电试剂芳亚甲基丙二腈(43)与尿嘧啶发生Michael 加成反应, 一步生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶衍生物44 (Eq. 9).
此类反应亦是制备吡啶并嘧啶类化合物的常用方法. 1998年, Quiroga 等[43]也曾采用尿嘧啶与α,β-不饱和芳亚甲基丙二腈衍生物发生Michael 加成反应, 再进行
关环得到相似产物45, 收率普遍在70%以上(Scheme 12).
2002年, Nasr 等[44]报道从6-氨基-1,2,3,4-四氢-2,4-嘧啶二酮(46)、芳香醛、丙二腈三组分反应获得重要的吡啶并嘧啶中间体47, 再与甲酸或异氰酸酯反应而得到三原稠杂环化合物48, 49. 该反应实际上也是氨基嘧
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Scheme 12
啶酮与苄基丙二腈反应的另一种形式
(Scheme 13).
Scheme 13
1.2.1.5 与β-二醛反应
2003年, Rosowsky
[45]
报道了一类新的2,4-二氨基吡
啶并[2,3-d ]嘧啶化合物50, 对刚地弓形虫[Toxoplasma gondii 简称T. g)等HIV 致病细菌的二氢叶酸还原酶具有抑制作用, 可用于治疗或预防艾滋病感染者. 制备方法是: 由2,4,6-三氨基嘧啶(51)为起始原料, 与溴丙二醛反应关环, 再与新戊酸酐(Pivalic anhydride, Piv 2O)反应得到中间体52保护氨基, 最后在催化剂作用下与芳甲基氯化锌(arylmethylzinc chloride)偶合, 水解去保护基得到产物50 (Scheme 14). 该方法的特点是总收率不高, 但所需原料均可商业提供, 从原料到产物只有四步, 易于通过平行反应形成化合物库
.
Scheme 14
该方法早期也有大量报道, 如1983年, Taylor 等[46]
采用2,4-二氨基-1H -嘧啶-6-酮(53)与三甲醛基甲烷制备类似产物54, 收率
77% (Eq. 10).
1996年, Gangjee [47]曾采用该方法制备出一种对二氢叶酸还原酶(DHFR)具有良好抑制活性的化合物55 (Eq. 11).
1.2.2 从C-5位取代的嘧啶环出发.
1988年, Prajapati 等[48]在研究尿嘧啶的成环反应时, 发现1,3-二甲基尿嘧啶(56)的噻吩基团与相邻的腈氧化物或亚硝氮羰基能发生分子内关环反应, 形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物57收率在75%～80%之间(Scheme 15).
1997年, Connolly 等[49]发现氨基嘧啶醛与取代苯乙腈在碱性条件下能缩合成环, 并发现该类物质能有效抑制酪氨酸蛋白激酶及其受体, 通过高通量筛选得到的化合物58被认为是治疗癌症等增生性疾病的良好先导体(Scheme 16).
1998年, Ojea 等[50]采用分子内热异构化将4-二烷基氨基-5-(2,2-二氰基烯基)嘧啶(59)在DMSO 中通过[1,5] 氢质子转移得到稠合的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物60,
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Scheme 15
Scheme 16
收率为57%～95% (Scheme 17), 该方法由于采用热异构化而具有一定的新颖性, 但应用于实际反应却较难操作或可控性不太好
.
Scheme 17
2003年, Kasparec 等[51]以嘧啶醛61为起始原料, 经与乙酸酐反应后, 氧化成砜, 再与胺反应制得三取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮(62), 从原料出发得到产物的总收率为40%, 该方法亦是制备该类化合物较为传统的方法之一(Scheme 18).
Scheme 18
1997年, 日本的Hirota 等[52]用6-氨基-5-硫醛基尿嘧啶(63)与富电子的烯胺64在温和条件下即可得到收率较高的吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物65 (Scheme 19), 反应活性随烯胺的取代基增加而降低, 例如, 当R 1, R 2为 (CH 2)3时, 收率可达93%; 若R 1, R 2为位阻较大的Ph 时, 则无产物生成
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Scheme 19
2000年, Bae 等[53]采用钯催化的带甲脒或乙脒的碘尿嘧啶66与取代烯烃或乙炔类化合物在DMF 中加热反应, 能有效的关环形成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物67 (Scheme 20). 在碘尿嘧啶与取代乙炔类化合物反应中, 氯化锂的存在对于反应选择性起着关键性作用, 例如, 当LiCl 存在时, 67的收率为93%, 而产物68则几乎没
有; 反之, 没有LiCl 时, 67与68的收率分别为67%与27%. 该方法首次将金属催化剂引入吡啶并嘧啶化合物
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Scheme 20
的合成当中, 对于研究该类反应的选择性机理及实际应用方面均具有重要的参考价值.
2003年, Bhuyan等[54]采用异唑并[3,4-d]嘧啶(69)与不饱和腈类化合物在催化剂三乙胺作用下, 一步生成具有生物活性的吡啶并[2,3-d]嘧啶氧化物70, 收率大于80% (Eq. 12).
2 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成
据文献[55]报道, N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有抑制人体内血小板聚集的作用. 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物作为N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮的结构类似物, 其优越的生物活性近年来也引起了研究者们的兴趣, 许多化合物被开发成了商品. 纵观文献报道的合成方法, 主要是以取代-2-氨基吡啶作为基本原料通过环化反应制得.
2.1 邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合
邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在超声波照射下的Ulmann-Goldberg缩合[56]见Eq. 13, 该反应由于其条件难以控制导致其应用受到很大局限.
2.2 2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合
2-氨基吡啶和亚烷基丙二酸酯热缩合[57]形成吡啶
并嘧啶环的方法的应用十分广泛, 其通式见
Eq. 14.
1989年, Ye等[58]由化合物71作为合成子与相应的2-氨基吡啶反应生成吡啶氨基亚甲基丙二酸酯(72), 当加热至熔点后, 二噁烷环开环, 失去一分子丙酮, 再经脱羧, 成环, 得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物73 (Scheme 21).
Scheme 21
1997年, Selic[59]利用从乙酰丙酮得到的活泼烯胺化合物2-[2,2-双(乙酰基)乙烯基]丁氨基-3-二甲基氨基-丙烯酸酯(74)作为合成子, 再与2-氨基取代吡啶环缩合, 也可顺利地得到一系列吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物75 (Eq. 15).
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2.3 2-氨基吡啶与取代乙酸乙酯缩合成环
在早期的一些专利中[60], 大多是以2-氨基吡啶(76)与2-取代乙酰乙酸乙酯(77)在高温下反应成环得到相应的吡啶并[1,2-a]嘧啶化合物, 但产率均不高, 约42%左右. 1980年, Bernath沿用这一方法, 并作了适当改进, 以聚磷酸为溶剂, 以三氯氧磷为催化剂加热关环得到产物78, 收率也有适当提高(Eq. 16).
1987年, Roma等[61]报道利用Vilsmerier-Hack试剂79与2-氨基吡啶环化制备目标分子80, 但同时得到了相当的副产物81. 1990年, 亦有报道2-氨基吡啶与氰乙酸乙酯在高温高压条件下缩合成环[62], 得到化合物82 (Scheme 22).
Scheme 22
上述两反应虽能成功地得到目标分子, 但反应条件苛刻(高温高压)或者反应的区域选择性不强, 收率也不高. 2003年, Harriman等[62]提出了一个更为温和的反应方法. 该方法采用乙醇作溶剂, 室温反应即可得到吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物83 (Eq. 17). 在这个反应中, 吡啶环上的N先发生Michael加成, 然后在2-位氨基作用下形成内酰胺而得到目标产物, 吡啶环上无取代时收率可达98%以上, 而取代基越大则收率越低, 此外, 当R2为吸电子基如三氟甲基时能大大提高反应收率, 而R2为甲基或酯基时收率下降到小于
5%. 2.4 2-氨基吡啶与邻位取代炔基苯异氰酸酯缩合成环
利用异氰酸酯84与膦亚胺或胺类化合物反应, 生成碳二亚胺85或脲86, 经加热与邻位取代炔基反应而关环得化合物87[63] (Scheme 23).
Scheme 23
3 吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成
和前两类吡啶并嘧啶衍生物相比, 有关吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物的合成报道相对较少, 其生物活性主要表现为药理学活性. 由于这类化合物人们研究较少, 其合成方法也有一定的局限性, 从该类化合物的合成原料出发, 主要分为如下几种.
3.1 由4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应
4-氨基-5-氰基嘧啶化合物88进行分子内环化反应[64]见
Scheme 24.
Scheme 24
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3.2 由4-氨基-3-氰基吡啶化合物关环
1995年, Thompson[65]报道用原甲酸三乙酯对4-氨基-3-氰基吡啶化合物89关环, 制得吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物90. 该化合物对于离体的EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶具有显著的抑制活性(IC50＝0.008 nmol/L) (Scheme 25).
Scheme 25
与上类似, 4-氨基-3-酰胺基吡啶亦可与原甲酸三乙酯反应得到吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物91[66] (Eq. 18).
此外, 4-氨基-3-氰基吡啶类化合物92亦可与脲类化合物关环制得产物93, 该物质是一种新的GABA (γ-氨基丁酸)脑受体的选择性抑制剂[67](Scheme 26).
Scheme 26
3.3 由四氢吡啶酮出发反应关环
1992年, Bernath等[68]报道用四氢吡啶酮酯94与取代甲脒反应制得吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物95 (Scheme 27).
Pauline[69]等用硫脲96与α-溴代酮97作用, 再用四氢吡啶酮98缩合, 得到取代噻唑基四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物99, 可用于治疗白血病症, 抑制血小板聚集等
(Scheme 28).
Scheme 27
Scheme 28
3.4 由4-甲氧基喹啉-3-甲醛与乙酰胺反应关环
1975年, Hull等[70]用醇钠催化下的4-甲氧基喹啉-3-甲醛(100)在热乙醇中与乙酰胺101反应, 经一系列转变, 制得稠合的吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物102 (Scheme 29).
Scheme 29
3.5 由氨基或取代氨基吡啶甲酸酯关环
1967年, Ismail等[71]报道由乙酰胺吡啶甲酸乙酯(103)在氨水或羟氨作用下顺利关环制得吡啶并[4,3-d]
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鲜
有报道.
目前, 有关吡啶并[4,3-d ]嘧啶类化合物的农药活性的研究报道很少, 为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究, 我们研究组对此类新型化合物的合成方法进行了研究. 2003年, 我们由氨基吡啶甲酸酯(105)经膦亚胺106制备碳二亚胺107, 后者在温和条件下在催化剂如醇钠或碳酸钾作用下与酚、胺等发生关环反应, 得到一系列新型的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物108, 该反应具有条件温和(室温下即可反应)、反应迅速、易于提纯、收率高等优点, 每步反应的收率均可达90%以
上(Scheme 30).
Scheme 30
3.6 由4-氨基-5-乙酰基关环
2004年, 在对吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物的合成研究中, 我们发现含乙酰基的氰基吡啶胺109与原甲酸三乙酯作用生成脒110后, 再加入胺, 并不是如前所述(Eq. 2)与氰基关环而是与乙酰基关环, 进而得到一类结构新颖的吡啶并[4,3-d ]嘧啶衍生物111, 该反应最后一步的收率很高, 条件亦十分温和, 室温下即可反应(Scheme 31).
4 结束语
吡啶并嘧啶类化合物的合成方法众多, 在研究过程中, 新反应不断被发现, 许多具有高活性、高选择性的可作为医药或农药开发的新型化合物也不断被发现. 目前, 吡啶并嘧啶类化合物的合成与研究在国内外化学界均方兴未艾, 这是一个非常有意义且具有良好应用前景
Scheme 31
我国有机合成研究领域以及相关的应用领域占有十分
重要的地位.
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(Y0411165 QIN, X. Q.)
CHINESE JOURNAL OF
ORGANIC CHEMISTRY V olume 25, Number 12 (YOUJI HUAXUE) December 2005
CONTENTS
Advances of Glaser Coupling Reaction TANG, Jin-Yu; JING, Huan-Feng*; DENG, Guo-Hua; ZHOU, Lei
Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1503
This paper reviews the recent advances of Glaser coupling reaction and its applications to the synthesis of conjugated polymers. The reaction mechanism is also discussed.
Ni-catalyzed C(sp2)-carbon and C(sp2)- heteroatom Cross-coupling Reactions
LI, Zhe; FU, Yao; LIU, Lei; GUO, Qing- Xiang*
Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1508
The reactions include Heck reaction, Kumada-Corriu reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Suzuki reaction, Ullmann reaction, C—N coupling, C—O coupling, C—P coupling, and C—S coupling.
Progress in Synthesis of Pyridopyri-
midine Analogues
REN Qing-Yun; WANG, Tao; LIU, Jian- Chao; HE, Hong-Wu*
Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1530
Recent advances in the synthesis of pyridopyrimidine analogues are reviewed in this article including pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[1,2-a]pyrimidine and pyrido[4,3-d]-pyrimidine analogues with 71 references.
Chiral Sulfoxides by Biooxidation of Sul-
fides
JIANG, Biao; HUANG, Hao; LUO, Jun; LI, Zu-Yi*
Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1542
This review is mainly focused on the catalytic asymmetric biooxidation of sulfides to chiral sulfoxides. Two enzymatic approaches in the oxidation of organic sulfides to optically active sulfoxides are described based on the use of chloroperoxidase and cyclohexanone monooxygenase.
Effect of Metal Chlorides on the Reduc-tion of α-Chloroacetophenones with So-dium Borohydride
WANG, Ming-Hui; WU, Jian-Ping; YANG, Li-Rong*; CHEN, Xin-Zhi
Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(12), 1548
Metal chlorides such as calcium, lanthanum, magnesium, manganese and zinc chloride can efficiently improve specificity of the reduction of α-chloroacetophenone derivatives with sodium borohydride in methanol solution.
嘧啶
嘧啶胺类杀菌剂的研究进展 系别： 专业班级： 姓名 指导教师： 学院 2010年 4月
嘧啶胺类杀菌剂的研究进展 摘要：嘧啶胺类杀菌剂是嘧啶胺类化合物的一种。嘧啶胺类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，在生物体内有很重要的生理作用并被广泛应用于医药及农药合成中，本文对嘧啶胺类杀菌剂在医药和及农药上的应用做了简单的叙述。 关键词：嘧啶，杀菌剂
Abstract: pyrimidine amine fungicides is a pyrimidine amines. Pyrimidine amines are a class with good biological activity of nitrogen heterocyclic compounds, in vivo physiological role of a very important and widely used in pharmaceutical and pesticide synthesis, this paper pyrimidine amine fungicides and pesticides in medicine and The application is briefly described. Key words: pyrimidine, fungicides
第一章概述 1.1杀菌剂的起源 早期的杀菌剂都是无机化合物，其中如硫磺粉和铜制剂（见波尔多液）至今仍在使用。1914年德国的I.里姆首先利用有机汞化合物防治小麦黑穗病，标志着有机杀菌剂发展的开端。1934年美国的W.H.蒂斯代尔等发现了二甲基二硫代氨基甲酸盐的杀菌性质，此后有机杀菌剂开始迅速发展。在40～50年代开发的有三个主要系列的有机硫杀菌剂：福美类、代森类(如代森锌)和三氯甲硫基二甲羧酰亚胺类，此外有机氯、有机汞、有机砷杀菌剂也有发展。这些杀菌剂大多是保护剂，应用上有局限性。60年代以来，更多化学类型的杀菌剂不断出现，其中最重要的进展是内吸性杀菌剂的问世。1965年日本开发了有机磷杀菌剂稻瘟净，1966年美国开发了萎锈灵，1967年美国开发了苯菌灵,1969年日本开发硫菌灵,1974年联邦德国开发了唑菌酮，1975年美国开发了三环唑，1977年瑞士开发了甲霜灵，1978年法国开发了三乙磷酸铝。以上述为代表的内吸剂已成为70年代以来杀菌剂发展的主流。与此同时，农用抗生素也有较快的发展。有机汞、有机砷和某些有机氯杀菌剂因毒性或环境污染问题而渐被淘汰。新一代的内吸剂由于防治效果提高而使杀菌剂的市场进一步扩大。到80年代，杀菌剂的品种已超过200种。据调查，1985年全世界杀菌剂销售额达到25.4亿美元，占农药总销售额的18.4％。1984年杀菌剂中内吸剂的销售额已占44.2％，非内吸剂占55.8％。近半个世纪以来，杀菌剂的发展主要集中在防治真菌病害的药剂方面，而对于防治细菌和病毒引起病害的药剂还研究开发得很不够。 中国自50年代起主要发展保护性杀菌剂，70年代以来，开始发展内吸性杀菌剂和农用抗生素，并停止使用有机汞剂。由于杀菌剂的应用技术比较复杂，所以发展速度不如杀虫剂快，但是杀菌剂对农业的增产保护作用已经越来越被广大农民所认识，随着中国农业的现代化，杀菌剂的发展必将加快。 嘧啶类化合物一直显示出很高的生物活性，就此类化合物而言，它广泛存在于人 体及生物体内，如生命所必需的核酸中最常见的5种含氮碱性组分就有3种含嘧啶 结构(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)。此类化合物的开发一直受到医药和农药界的 重视。嘧啶类化合物因其广泛的生物活性在医药、农药等领域备受关注.将不同 基团引入嘧啶结构中,经过结构修饰能产生一系列具有抗菌活性的嘧啶衍生物,它 在新型农药创制中发挥着越来越重要的作用.对嘧啶类化合物的合成及杀菌活性 的研究进行了分类综述,并展望了它的发展趋势和应用前景 第一章嘧啶结构和性质
全球吡啶类化合物的市场现状及前景分析
全球吡啶类化合物的市场现状及前景分析 一、综述 吡啶类化合物是一类含有氮原子的杂环芳烃，除了吡啶本身之外，吡啶类化合物包括：甲基吡啶（picolines皮考林），二甲基吡啶(卢剔啶lutidines)和三甲基吡啶（可力丁collidines）。吡啶类化合物最大的应用市场是农用化学品（主要为除草剂）和烟酰胺/烟酸。 20世纪50年代初开始吡啶的化学合成之前，煤焦油中分离是吡啶的唯一来源。如今，世界上几乎所有的吡啶都是化学合成的。本次论坛只讨论合成吡啶。 合成吡啶所用的原料有甲醛、乙醛和氨，催化剂是普通的沸石催化剂，反应温度也不高300～500℃。从表面是看，吡啶的合成应该是一件很容易的事，实际上将乙醛和甲醛环起来再在环上加上一个杂原子氮是一项技术含量很高的合成工艺。世界上能够掌握这项技术的公司为数不多，10年前有美国、日本、德国和瑞士等几家公司。目前又增加了中国台湾、中国大陆和印度等几家公司。 二、全球吡啶及其衍生物的供需情况 本报告讨论的吡啶及其衍生物主要包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶（MEP）。表1列出了2007年全球吡啶及其衍生物的供需情况。 表1 2007年全球吡啶及其衍生物的供需情况t a. 包括2-甲基-5-乙基吡啶（MEP）和少量的二甲基吡啶(卢剔啶)和三甲基吡啶（可力丁）；
b. 包括印度尼西亚、马来西亚、新加坡和泰国。 来源：CEH 估计。 三、全球吡啶及其衍生物的消费情况 2007年全球吡啶的消费量为11.8万t/a。产能利用率为66%，这是因为吡啶产能的增速已经超过了全球的需求。在2003-2007年间，世界吡啶产能的平均增长率为8.7%，超过了全球消费的平均增长率3.5%。2003~2007年底，大约有4.5万t/a产能增加，主要都分布在中国、印度和美国。大部分亚洲产能增加都用于百草枯和烟酸/烟酰胺的强劲需求。而2003-2007 年亚洲新增吡啶需求被美国和西欧需求的降低给平衡掉了。表2列出了世界吡啶的消费情况。 表2 世界吡啶的消费情况t/% a. 包括2-甲基-5-乙基吡啶（MEP） 来源：CEH 估计。 2007年和2012年全球吡啶产品的消费情况分别如图1和图2所示。 图1 2007年全球吡啶产品的消费情况
多芳基脒类化合物的合成
多芳基脒类化合物骨架的合成 郭小玲，王继涛，孟凡超，蒋继军 （西北农林科技大学植物保护学院，陕西杨凌712100 ） [摘要]【目的】合成多芳基脒类化合物无骨架；【方法】三头脒骨架：由均苯三酚在氮气保护下以及碳酸钾存在的条件下与对氰基苄溴进行偶联得到；四头脒骨架：由季戊四醇四对甲苯磺酸酯与对氰基苯酚偶联得到；【结果】合成了以苯环为核的三头芳基脒骨架以及以季戊四基为核的四头芳基脒骨架，并且利用重结晶方法纯化了产物，数据表明，所采用的合成方法产率高、纯度好，为下一步的成脒反应以及活性测定奠定了基础。 [关键词] 季戊四醇四对甲苯磺酸酯，1,3,5-三（4-氰基苯甲氧基）苯，季戊四醇四对氰基苯基醚，合成 近年来，人们在活性寡糖的研究中发现，将母体活性寡糖小分子(α-Gal monomer)制成寡聚物(α-Gal polymers)后，其活性有时可大大增加[10,11]，但活性提高程度会有所不同。聚合结构中母体寡糖小分子数目的比例越高，其活性提高程度越大。生命科学基础研究结果表明：蛋白质（受体）与配体（ligand，内源性活性物质或者外源性小分子药物）[12]由于几何互补性而靠近，并主要在几何互补作用下，蛋白质构象受到诱导，以匹配性更好的亚稳态构象进行初步结合。继而在调整结合期，氢键、疏水作用等短程精细作用开始表现并最终使二者微扰调整到合适的构象结合，这就是所谓的“诱导契合”[13]。根据多效价效应原理，多效价能够引起一些蛋白受体的聚合，受体聚合后与配体也将产生诱导契合的效果，从而使它们之间结合力增强，表现出多效价效应。多效价配体可和受体上的主要结合点作用,也可和结合亚点作用结合靶标酶的结构信息，利用多效价效应来发现高效、安全的新型农药分子，可看作是一种基于结构的合理设计。 在生物体系中，多位点结合比单位点结合更具优势。首先，多位点结合更牢固，高亲和性的多效价化合物作为一些防治对象靶标部位的抑制剂具有很大的潜在价值。其次，多效价作用能提高受体的选择性。 农药活性的提高很大程度上取决于其对靶标结合程度的增强。有的防治对象可能存在多个作用位点，如一些杀虫剂既有第一作用位点乙酰胆碱酯酶，也有第二作用位点腺苷酸三磷酸酶（A TPase）。在设计聚合物时也可充分考虑这些靶标的特点，从而进行合理的设计，开发出能与多靶标结合的化合物，以提高目标化合物的生物活性[14]。近几年，日本Kagabu Shinzo等报道了以不同链长的亚甲基、烯基、炔基等连接体合成对称的烟碱类化合物的二聚体，并表现出一定的生物活性[15]。 Pang等针对乙酰胆碱酯酶的结构设计了一系列不同链长的二效价他克林聚合物，旨在目标化合物能同时结合乙酰胆碱酯酶的催化位点和外周位点。结果发现当聚合物的链长为7个亚甲基时活性最好，是其母体的1475倍。 芳基二脒类化合物能够实现与DNA小沟的紧密结合而芳基单脒化合物则不能，这也可以利用多效价效应来解释。这容易使我们想到，更多头的芳基脒类是不是同样具有多效价作用而有可能具有更高的生物活性？于是本文在此假设的基础上，决定设计并合成以不同化学结构为核的具有多个芳基脒头的化合物，并研究其生物活性，目标化合物的合成路线见图1。
5位氟代的嘧啶化合物的合成
5位氟代的嘧啶化合物的合成 【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。 【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合 引言 近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。 1氟嘧啶类化合物的合成方法 目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。具体的合成方法举例如下： 1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。合成路线如图1所示： 该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。 1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。合成路线如图2所示。本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。有副反应产生，产物纯化较为困难。且反应中的原料2，4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂
嘧啶类杀菌剂发展现状及趋势
嘧啶类杀菌剂发展现状及趋势 摘要：嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药等领域。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫杀菌、除草、抗病毒抗癌等。本文主要对嘧啶类化合物作为杀菌剂的发展现状做了分类介绍，并对其发展趋势进行展望，以期为嘧啶类杀菌剂的进一步研究与应用提供参考。 关键词：嘧啶类杀菌剂；发展现状；趋势 前言 嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药等领域。嘧啶类化合物自开发以来一直显示了很高的生物活性。嘧啶类化合物的开发一直受到了农药界的重视，特别是近几年来，大量研究应用表明该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫杀菌、除草、抗病毒抗癌等，具有独特的作用方式，得到很多研究应用的重视。 1历史 自1968年英国英国卜内门公司首次开发了具有杀菌活性的嘧啶类化合物乙嘧酚以来，国外的一些农药公司相继成功地开发了数十个嘧啶环的杀菌剂，如艾格福公司开发的甲基嘧菌胺，对灰葡萄孢产生的各种病害均有较高的防效，且作用方式独特，通过对病原体抑制蛋白质的分泌，降低某些水解酶的含量，然后渗透到寄主组织中并使之坏死；2000年拜耳作物科学公司报道的内吸性杀菌剂氟嘧菌酯，无论在真菌侵染早期还是在菌丝生长期都能提供非常好的保护和治疗作用，可有效的防治禾谷类作物、马铃薯、蔬菜、和咖啡等作物中几乎所有真菌纲病害。七十年代，又开发了几个新的嘧啶环的杀菌剂。除了对六十年代产品进行结构改造外，又开发了新的含嘧啶环的化学结构作为杀菌剂。到目前为止，已有很多商品化的产品出现，广泛应用于农田中。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点。其分子设计、分子合成、与生物合成与应用研究仍然是一个十分活跃的领域。现就对其的发展现状与趋势做简单的阐述。 2分类 一般的将嘧啶类杀菌剂按照其结构特点分为以下七大类：嘧啶酚类、嘧啶醇酮类、含嘧啶丙烯酸酯类、二芳基嘧啶类、嘧啶胺类、苯胺嘧啶类。 2.1嘧啶酚类：嘧啶酚类杀菌剂是嘧啶类杀菌剂中最早商品化的，主要用于防治白粉病，具有良好的内吸性。其代表品种有甲菌啶(dimethirim01)及己菌啶(ethirim01)。近几年由日本组氏学研制的化合物和具有很好的防治灰霉病及稻瘟病的活性，它对苯并坐类等抗性菌的防治具有重要意义，并扩大了这类药剂的防治谱。嘧啶硫醚类化合物，由日本三井东压和德国拜耳报道，对稻瘟病、卵菌病显示良好的防效。 2.2嘧啶醇酮类：主要用于防治苹果黑星病、小麦锈病及白粉病。嘧啶醇酮类化合物多用于防治苹果黑星病、小麦锈病及白粉病等，代表品种有氯苯嘧啶醇(fenarim01)氯苯嘧啶酮(nuarimoI)，它们主要是抑制麦角甾醇的合成，达到杀菌的作用。氯苯嘧啶醇主要用于防治苹果、葡萄、花卉等的各种种病害：氯苯嘧啶酮主要用于防治小麦、大麦自粉病，用于防浓果树白粉落、黑星菌弓l超的病害‘5“。嘧啶酮类化合物同样具有很好生物活性，可以完全保护小麦不受细球壳菌属的侵染，如东洋曹选公司报道的化含物在200ppm时对预萄霜霉病防效大予90％。 2.3含嘧啶丙烯酸酯类：含嘧啶的丙烯酸酯类杀菌剂多由ICI开发，用于防治白粉病、锈病、稻瘟病、黑星病、早疫病等。对已有杀菌剂产生抗性的病菌仍有高效，且活性谱广。代表化合物为ICIA5504(64)，此类化合物来自天然B，有独特的作用方式，通过阻碍细胞色素b和细胞色素c间的电子转移，限制线粒体的呼吸，因此对已有的杀菌剂产生抗性的病菌仍然有效，且杀菌谱广。此类化含物已引起世界许多公司的关注。 2.4二芳基嘧啶类：主要用于防治已产生抗性的稻瘟病、纹枯病、及灰葡萄孢，此类化合物的开发十分活跃。二芳基嘧啶类杀菌剂是住友及赫斯特公司近几年开发的，主要用于防治已产生抗性的稻瘟病菌、纹枯病菌及灰葡萄孢。其结构特点是嘧啶环的2或4位由两个不同或相同的芳基取代，此类化合物的开发十分活跃。 2.5嘧啶胺类：嘧啶胺类化合物是嘧啶类杀菌剂中近年来有较大进展的一类，嘧啶胺类化合物是20 世纪90 年代初开发的一类作用机制独特的杀菌剂，对灰葡萄孢属所致的各种病害有特效。目前有4个品种商品化：甲基嘧菌胺、嘧菌胺、环丙嘧菌胺和氟嘧菌胺。甲基嘧菌胺和嘧菌胺的作用机理是抑制病原菌蛋白质分泌，
【CN109912606A】一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910303026.6 (22)申请日 2019.04.16 (71)申请人 新乡医学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道601号新乡医学院 (72)发明人 高庆贺 邱培勇 刘兆敏 杨利敏 吴曼曼 (74)专利代理机构 新乡市平原智汇知识产权代 理事务所(普通合伙) 41139 代理人 路宽 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法(57)摘要本发明公开了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，具体步骤为：将芳香醛类化合物、3-氨基吲唑类生物和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物。本发明合成过程简单高效，通过无过渡金属催化的一锅串联反应一步直接制得嘧啶并吲唑类化合物，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染，合成过程操作方便，原料简单，反应条件温和，底物适用范围广，同时以三乙胺为原料极大地降低了生产成 本。权利要求书2页 说明书18页CN 109912606 A 2019.06.21 C N 109912606 A
1.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基，该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基，一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基，R 2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基，溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N -甲基-2-吡咯烷酮或N ,N -二甲基甲酰胺，氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜、氧气或空气。 2.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH 4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3，芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。 3.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时，合成过程在密封条件下进行；所述氧化剂为空气时，合成过程在密封或敞开条件下进行。 4.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中，再加入NH 4I，然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 3为氢或甲基。 5.根据权利要求4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH 4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5，苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。 6.根据权利要求1或4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一： 权 利 要 求 书1/2页2CN 109912606 A
氨基嘧啶介绍
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶介绍 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一种重要的农药中间体，用于合成磺酰脲类和磺酰胺类农药，如：苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、烟嘧磺隆、砜嘧磺隆、咪唑磺隆、乙氧嘧磺隆、酰嘧磺隆、环丙嘧磺隆、啶嘧磺隆、四唑嘧磺隆、甲氧磺草胺、啶磺草胺、flupyrsulruron、foramsulfuron、mesosulfouron-methyl、trifloxysulfuron-sodium等17种磺酰脲类除草剂。磺酰脲类和磺酰胺类除草剂，作为超高效除草剂，是除草剂发展方向，我国作为磺酰脲除草剂及中间体的生产和出口大国，国外大型农药公司及国内的磺酰胺和磺酰脲类原药生产企业主要是通过购买关键中间体来进行生产。 目前2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的生产主要集中在江苏及山东省，共有十多家单位，但由于采用工艺落后，三废量大，环境污染严重，都面临停产、限产搬迁等问题。 而以丙二腈、甲醇、三氯化磷、单氰胺、小苏打为主要原料的新生产工艺，经过亚胺化、亲核加成、重排环合三步反应即可得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，该工艺具有三废少（废水：只有中Ⅱ氰化反应过程中有无色透明含盐废水产生-最大亮点；废渣：只有在成品精馏时才产生少量精馏釜残，可以直接添加到燃煤中作为锅炉进行焚烧）、工艺安全稳定、产品品质优异（产品含量达99.8%以上）等明显的市场竞争优势。而鉴于该产品可以用来生产17种磺酰脲和磺酰胺类除草剂，因此2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶产品也将具有持久的生命力。同时可以根据原药市场情况，在此项目基础上可以进一步往其终端产品延伸，形成产业链。
新工艺介绍 一、 反应过程介绍 水解工序：HCl 气体制备： PCl 3 + H 2O H 3PO 3 + 3HCl 工艺过程：把三氯化磷滴加到浓盐酸里，生成的氯化氢气体经过冷凝及浓硫酸干燥后制备成干燥的氯化氢气体供中Ⅰ工序合成使用（水解温度在45℃以下，安全稳定）。水解罐剩下的含亚磷酸和氯化氢的水解母液可以卖给草甘膦原药生产企业作为原料使用，将进一步降低生产成本。 1、 中Ⅰ工序：1,3-二甲氧基丙二脒二盐酸盐（22h/批） CN CN + CH 3OH +Cl H OCH 3 3 NH·HCl NH·HCl 1，3一二甲基丙二脒二盐酸盐 工艺过程：将甲苯、丙二腈、甲醇投入反应釜，然后通氯化氢气体进行反应。 2、中Ⅱ工序：3-亚氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒（12h/批） OCH 3 OCH 3 NH·HCl NH·HCl + NH 2CN + NaHCO 3 OCH 3 OCH 3 NH NCN + NaCl + NH 4Cl +CO 2+ O H 2 203.067 42.04 84 155.15 含量＞98%，Cl -＜0.5%（中Ⅰ和中Ⅱ是一一对应的，以丙二腈计算，前两步总收率65%-70%） 工艺过程：将30%的单氰胺溶液投入反应釜，然后投小苏打，然后滴入中间体Ⅰ甲苯浆液进行反应，反应完毕后进行板框压滤、洗涤、烘干得中间体Ⅱ。 3、中Ⅲ工序：（8h/批）
论文 嘧啶类化合物的合成
本科毕业论文（设计） 学 院 化 学 化 工 学 院 专 业 化 学 年 级 2008 级 姓 名 XXX 论文（设计）题目 2-羟基嘧啶衍生物的合成 指导教师 XXX 职称 讲 师 2012年5月5日 学号：
目录 摘要 (2) 关键词 (2) Abstract (2) Keywords (2) 引言 (2) 1实验部分 (3) 1.1 实验所用仪器及试剂 (3) 1.2 4,6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐的制备 (3) 1.3 N,N-二甲胺基苯甲醛的制备 (3) 1.4 最终产物的合成 (4) 2结果与讨论 (4) 2.1对反应机理的探讨 (4) 2.2 反应时间的选择 (6) 2.3柱层析淋洗济的选择 (6) 3结束语 (7) 参考文献 (8) 附注 (8)
2-羟基嘧啶衍生物的合成 姓名：XXX 学号：20085051159 院系：化学化工学院专业：化学 指导老师：XXX 职称：讲师 摘要：2-羟基嘧啶类衍生物具有独特的双光子吸收效应。本文主要介绍了一种二羟基嘧衍生物的合成方法及其反应机理。 关键词：2-羟基嘧啶；衍生物；合成；反应机理 Abstract: Dihydroxy pyrimidine derivative has an unique two-photon absorption. This paper introduces the synthesis and their reaction mechanism of the dihydroxy pyrimidine derivatives. Key Words: Dihydroxy pyrimidine；Derivatives；Synthesis ；Mechanism 引言 2-羟基嘧啶衍生物是重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药嘧啶类产品的合成中。在农药的发展史中，嘧啶类化合物一直占有重要的地位。此类化合物的研究开发一直受到医药和农药界的重视。近几年，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如作为杀菌剂的嘧啶胺类，嘧啶腺类及嘧啶丙烯酸酯类，除草剂的嘧啶磺酰脲类，嘧啶水杨酸类及三唑并嘧啶磺酰胺类。嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由于具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性，对几乎所有真菌纲病害均有很好的活性等特点，被广泛应用于谷物、蔬菜、果树及其他作物病虫害的防治。由于其良好的杀菌活性，在国内有很大的市场，而2-羟基嘧啶是合成嘧菌酯的重要中间体。众所周知,一些有机化合物的荧光或吸光性质随pH的变化可用来指示目标介质中酸碱性的改变。这种基于光学信号变化而建立的pH测定方法,可弥补玻璃电极所存在的上述不足,并得到 长足的发展。其中,荧光法测定pH具有灵敏度高、可以采用缓和模式操作(这种技术特别适合研究混浊和非均匀体系),分析仪器的几何设计更加灵活等特点。此外,利用各种荧光参数(如荧光强度、荧光寿命等)的变化来测定pH值,不仅便于荧光显微学研究,而且可实时检测细胞内pH的动态分布和区域变化,引起了人们的 关注。
吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541 * E-mail: he1208@https://www.sodocs.net/doc/137320848.html, Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成 吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物 学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多
No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展 1531 的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发. 1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环 在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1). 1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于 75%. Scheme 1 1.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环 1988年, Hosmane 等 [22] 报道由2-氨基烟碱腈与原甲 酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在 烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3). 1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中 . Scheme 2 2001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性 .
吡啶类化合物的应用举例
吡啶类化合物的应用举例 吡啶类化合物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很广，涉及医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多项领域。以下举例几种比较常见的吡啶类化合物。 3-甲基吡啶 3-甲基吡啶是最重要、也是应用最为广泛的吡啶衍生物产品。3-甲基吡啶既是合成吡啶类香料的重要中间体，又是制备吡啶类农药的重要中间体，同时，也是合成抗糙皮病的维生素、烟酸、烟酰胺等的原料，亦可作溶剂、酒精变性剂、染料和树脂中间体，用来生产橡胶硫化促进剂、防水剂和胶片感光剂添加物等。 3 －甲基吡啶的合成方法在工业化合成法出现以前，3－甲基吡啶主要从煤焦油中获得。以煤焦油中的粗吡啶先脱渣得水吡啶，然后在填料塔内常压蒸馏，并用纯苯与水共沸蒸馏脱水，截取138℃～145℃馏分，可得纯度约95%的3 －甲基吡啶。由于焦化副产物中吡啶组分多、分离困难，产品产率不高，提取装置复杂，现已基本被合成法所替代。 以丙烯醛和氨为原料这是古老的制备3 －甲基吡啶的方法，早在1970 年John 等申请了专利，Helmut Beschke等采用由氧化铝、硝酸镁、氟化氢铵制备的催化剂，此催化剂中铝、镁、氟的原子比例是1000: 50:100，采用流化床反应器，反应过程中通入氮气作为稀释剂，对3 －甲基吡啶的催化选择性较高，收率达到48．5%，同时副产24．8%的吡啶。也有专利报道此方法合成3 －甲基吡啶收率可达66%。 乙醛与氨催化合成3-甲基吡啶时, 得到主要含3-甲基吡啶和4-甲基吡啶的混合物, 两者比例约为3：1.由于它们沸点接近, 性质相似, 用普通精馏法或其它分离方法如结晶、溶剂萃取等, 很难使二者得到经济有效的分离.采用对甲基苯磺酸为萃取剂可以明显提高萃取效率。 2 , 3一二氯吡啶： 2 , 3一二氯吡啶是重要的精细化工中间体泛应用于医药与农药研究领域"它是新型杀虫剂氯虫苯甲酞胺与H G w 86 的关键中间体. 2 , 3 , 6一三氯吡啶还原法3 是2 , 3一二氯吡啶较早的一种合成方法, 以3一氯吡啶为起始原料合成2 , 3一二氯吡啶的文献报道较多, 主要有两条路线: 以乙酞次氟酸为试剂, 3一氯吡啶生成具有N 一F 键的一对共振体, 然后脱去H F 、二氯甲烷氯化, 选择性的生成2 ,3一二氯吡啶, 收率80 % 。该法由于吡啶3 位活性不够强, 亲电取代不易进行, 原料3一氯吡啶价格较高, 不宜工业化开发。 以2一氯一3一氨基吡啶为起始原料合成2 , 3一二氯吡啶的方法其实是上面方法的一部分, 区别在于起始原料的不同"该合成法主要包括两步反应: 2-氯一3一氨基吡啶首先进行重氮化反应, 然后发生Sandmeyer 氯代反应得到2 , 3一二氯吡啶。反应试剂便宜易得, 适宜于工业化生产" 4一二甲氨基吡啶： 用吡啶催化轻基化合物与酸配的反应, 是一种温和而可靠的酞化反应, 但是, 对于空间位阻较大的醇类的反应, 则酞化难于进行, 产率较低。1967 年,Litvinenk。和Kirichenk。在间氯苯胺的苯甲酞化的动力学研究中发现, 用4一二甲氨基吡啶(简称DMAP ) 代替吡啶时, 反应速率大大增加。 D M A P 的酞化催化作用之所以胜于吡啶和三乙胺等, 这是因为D M A P 亲核性极强,并且在非极性溶剂中与亲核试剂形成浓度很高的N 一酞基一4 二甲氨基吡啶盐。同时, 此盐分
嘧啶类化合物
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Pinner脒合成的反应机理及应用进展
Pinner脒合成的反应机理及应用进展 王阳阳 (西北农林科技大学理学院陕西杨凌712100) 摘要：脒类化合物在农药、医药以及其他领域上都具有很广泛的用途。合成脒类化合物的方法主要为：Pinner脒合成法。本文重点介绍了Pinner脒合成方法的机理和副反应机理，并对其在有机合成中的应用进行了探讨。 关键词：Pinner脒合成；机理；改进；应用 The reaction mechanism and application of Pinner amidine synthesis Wang Yangyang (College of science, Northwest A&F University, Yangling, 712100, China) Abstract:The amidine compounds have a very wide range of functions in the pesticide, medicine and other fields. The primary method of synthesis of amidine compounds is Pinner amidine synthesis. This article focuses on the reaction mechanism of Pinner amidine synthesis and the side reactions mechanism Its application in organic synthesis is also discussed. Key words: Pinner amidine synthesis; mechanism; improvement; application 1.前言 脒类化合物在农药和医药上具有很广泛的用途。早年发现某些脒盐可以治疗血吸虫病，但毒性较大，一些长链烷氧基取代的苯甲脒盐具有表面活性剂的作用，被称为杀虫脒［1］。现在，脒类化合物的主要用途是合成含氮的杂环化合物，如：咪唑、噻唑、嘧啶环等，在含氮杂环的合成中起着重要作用。研究发现，脒盐还可以作为水溶性偶氮类引发剂，在水溶液聚合与乳液聚合中得到广泛应用［2］。 脒类化合物的合成方法一般采用酸催化法即Pinner 脒合成法。反应式如scheme 1： Pinner脒合成： cheme 1
脒基金属化合物的合成和催化反应研究
脒基金属化合物的合成和催化反应研究 【摘要】：金属有机化学是现代合成化学的基石之一,如今已经成为跨于无机和有机之间并与结构、催化、环境、生命和材料等方面研究密切相关的一门化学重点学科,理论和应用研究十分活跃,成果卓著。现代金属有机化学的发展见证了脒基配体作为均相催化剂支撑配体的脱颖而出,脒基配体由于其自身的灵活可变性、易于合成、能提供丰富的配位模式等优点从而成为金属有机化学研究的焦点之一。本课题组长期致力于脒基金属化合物的结构和催化性能的研究,本论文就是基于此展开的。本论文分为以下三部分：第一章导论,分三部分介绍了本论文的研究背景：(1)脒基锂、铝、锌化合物的研究进展；(2)反冠醚化合物的研究概况及其合成方法；(3)Tishchenko反应的最新研究进展。第二章主要研究了脒基锂化合物的亲氧性,将脒基锂化合物与O2/H2O反应,得到了一系列脒基锂反冠醚化合物,并通过NMR、X-Ray 单晶衍射等手段进行了结构表征,其中两个反冠醚化合物中心为不常见的O22-,为我们提供了一些帮助理解活泼有机金属化合物和O2/H2O反应过程的有用信息。第三章将脒基锂(铝、锌)化合物应用于催化脂肪醛和芳香醛的Tishchenko反应,通过优化反应条件,高产率得到相应的羧酸酯。脒基锂化合物适合催化无α-H的芳香醛,产率高、适应性广；脒基铝、锌化合物适合催化脂肪醛,产率高、反应速度快。【关键词】：催化脒基金属化合物Tishchenko反应反冠醚 【学位授予单位】：山西大学
【学位级别】：硕士 【学位授予年份】：2013 【分类号】：O621.3;O643.32 【目录】：中文摘要8-9ABSTRACT9-11第一章导论11-251.1脒基金属化合物的研究概况11-161.1.1脒基锂化合物的研究进展12-141.1.2脒基铝化合物的研究进展14-161.1.3脒基锌化合物的研究进展161.2反冠醚化合物的研究概况16-201.2.1反冠醚化合物简介16-191.2.2反冠醚化合物的合成方法19-201.3Tishchenko反应的研究进展20-25第二章脒基锂化合物参与的小分子活化反应研究25-452.1引言25-262.1.1研究背景25-262.1.2本章设计思路262.2结果与讨论26-302.2.1脒基配体的合成26-272.2.2含O_2~(2-)反冠醚化合物的合成27-302.2.3含O~(2-)反冠醚化合物的合成302.3化合物的光谱表征及结构特征30-412.3.1主要化合物的NMR数据分析30-322.3.2主要化合物的晶体结构分析32-412.4实验部分41-432.5本章小结43-45第三章脒基金属化合物催化Tishchenko反应的研究45-593.1引言45-473.1.1研究背景45-473.1.2本章设计思路473.2结果与讨论47-533.2.1脒基配体对催化反应的影响47-483.2.2温度对催化反应的影响48-493.2.3时间对催化反应的影响493.2.4催化剂用量对催化反应的影响49-503.2.5溶剂对催化反应的影响503.2.6催化剂对各种芳香醛的适应性503.2.7脒基金属化合物对脂肪醛的适应性50-533.3实
吡啶类化合物的现状与发展
吡啶类化合物的现状与发展 ?时间：2008-12-19 14:09:00 ?来源：中国化工信息网 吡啶(Pyridine)是苯环上含有一个氮原子取代后所形成的六元杂环化合物，通常将吡啶及其衍生物统称为吡啶碱类，主要包括吡啶、2-甲基吡啶(2-MP)、3-甲基吡啶(3-MP)、4-甲基吡啶(4-MP)和2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)。 吡啶类化合物主要用于生产除草剂百草枯(Paraquat)和敌草快(Diquat)、烟酸(Nicotinic acid)/烟酰胺(Niacinamide)及医药和农药的中间体，应用非常广泛，深加工前景相当广阔。 1、吡啶类化合物的生产方法 在吡啶类化合物中，最早被发现的是2-甲基吡啶(2-MP)，1946年英国Anderson自煤焦油中分离得到，1951年Anderson从骨油中分离得到吡啶并作了鉴定，但煤焦油分离吡啶量有限，产量少，组分复杂，随着世界能源结构发生以油代煤的变化，这种分离提取方法已不适应大批量工业化生产，逐步淘汰，而由化学合成法取代。工业方法生产吡啶类化合物主要对催化剂进行不断改进，产率已由20世纪50年代的40-50%提高到了80%左右。此外，又出现了以酮、醇、烯烃、炔烃等为原料催化合成吡啶类化合物的方法，但工艺尚不成熟且产率较低。当今，世界上95%的吡啶类化合物仍然是以醛和氨作为原料，经催化合成而得。 1.1化学合成法 化学合成法是目前世界上应用最为广泛的工艺路线，绝大多数合成路线得到的是吡啶类混合物，很难得到单一产物。合成反应的最终产物随着反应条件、实验技术和催化剂的变化而变化。以羰基化合物和氨为原料的合成反应，通常采用固定床或流化床的多相催化法生产。此合成路线的反应原料价廉易得，仅需改变反应原料或原料比就能在同一装置中生产出各种吡啶化合物，有较好的经济效益和社会效益，此路线为国外工业生产采用，见表1。 表1 不同反应物所生成的吡啶化合物