2020卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression free-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。
本指南采用以下推荐级别（表1）。
本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。
1 PARP抑制剂及其作用机制
1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。
PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP 抑制剂进行维持治疗获益显著。
1.1作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/
或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD
阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。
1.2药理学特性不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准和正在临床研究中的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。
1.2.1奥拉帕利（olaparib）包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申报上市），片剂口服给药后1.5h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of distribution，V d）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4酶代谢；300mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。1.2.2尼拉帕利（niraparib）胶囊剂型。绝对生物利用度约为73%，口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，V d为（1220±1114）L，主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36 h。
1.2.3卢卡帕利（rucaparib）片剂。平均绝对生物利用度为36%（范围为30%～45%），口服给药1.9h达血浆峰浓度，稳态分布容积（steady-state volume，SSV）为113～262L。在治疗浓度下，卢卡帕利与人类血浆蛋白的结合率为70%，主要通过CTP2D6酶代谢，较少通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢，平均终末半衰期为17～19 h。
1.2.4氟唑帕利（fluzoparib）胶囊剂型。单次口服后半衰期为10.2～15.0 h，主要通过CYP3A4酶代谢。其治疗铂敏感复发性卵巢癌适应证已进入中国NMPA 优先审评程序，一线维持治疗Ⅲ期临床试验正在进行中。
1.3获批情况目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准2种PARP 抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4应用PARP抑制剂的生物标志物BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP 抑制剂应用生物标志物。
1.4.1BRCA基因检测BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物[16]。BRCA基因突变包括胚系突变和体系突变，从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。国内外多采用二代基因测序（next generation sequencing，NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读依据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）分类标准（表3）。
国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。
1.4.2HRD检测除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，因此HRD作为PARP抑制剂敏感的
生物标志物已应用于临床[17]。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。
目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台：Foundation Medicine's LOH检测平台和Myriad Genetics myChoice? HRD检测平台。
Foundation Medicine's LOH检测包括2个主要因素：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率＜16%则定义为HRD阴性。
Myriad Genetics myChoice? HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large-scale transition，LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。
目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷：①除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低；②不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准；
③不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；④不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标；⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。
HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。
2 卵巢癌的一线维持治疗
卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群的PFS时间延长不够理想。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。
2.1SOLO-1研究[13]针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。全球数据中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别为60%和
27%（HR＝0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001），中位复发时间推迟到3年以上。中国亦参与了此项研究，队列的疗效（独立盲法评估的HR＝0.39，95%CI：0.17～0.86，P＝0.0168）和安全性数据与全球数据基本一致。
2.2PAOLA-1研究[18]这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长15.5个月（37.2个月∶21.7个月），复发或死亡风险降低69%（HR＝0.31，95%CI：0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD 阳性患者中位PFS时间延长11.5个月（28.1个月∶16.6个月），复发或死亡风险降低57%（HR＝0.43，95%CI：0.28～0.66）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月（16.9个月∶16.0个月），复发或死亡风险降低8%（HR＝0.92，95%CI：0.72～1.17），但差异无统计学意义。研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者并无额外获益。
2.3PRIMA研究[19]针对初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者，在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。无论是否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示BRCA突变者获益最大，与安慰剂组相比，其复发或死亡风险降低60%。亚组分析显示，在HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6个月∶8.2个月），复发或死亡风险降低50%（HR＝0.50，95%CI：0.31～0.83，P ＝0.006）；BRCA野生型/HRD阴性的患者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低32%（HR＝0.68，95%CI：0.49～0.94，P＝0.020），其获益程度明显小于BRCA突变患者和HRD阳性患者。本研究表明PARP抑制剂用于一线维持治疗可使晚期EOC 患者全人群有不同程度的获益。
基于上述研究证据，推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。
3 复发性卵巢癌的维持治疗
卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。
3.1 Study19研究[10]针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月∶
4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR＝0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月∶4.3个月），复发或死亡风险降低82%（HR＝0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月∶
5.5个月），复发或死亡风险降低46%（HR＝0.54，95%CI：0.34～0.85，P＝0.0075）。本研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。
3.2 SOLO-2研究[11]该研究是针对BRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月∶5.5个月），复发或死亡风险降低70%（HR＝0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；独立盲法评估的中位PFS时间延长了2
4.7个月（30.2个月∶
5.5个月），复发或死亡风险降低75%（HR＝0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0001）。本研究进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCA
突变铂敏感复发患者明显获益。
3.3 NOVA研究[9]该研究针对铂敏感复发患者，尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，BRCA胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月（21.0个月∶5.5个月），
复发或死亡风险降低73%（HR＝0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.001）；BRCA 野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1个月（12.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低62%（HR＝0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.001）；BRCA 野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长3.1个月（6.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.92，P＝0.0226）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。
3.4 ARIEL3研究[12]针对铂敏感复发患者，卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月（10.8个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低64%（HR＝0.36，95%CI：0.30～0.45，P＜0.0001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长11.2个月（16.6个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低77%（HR＝0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长
4.3个月（9.7个月∶
5.4个月），复发或死亡风险降低56%（HR＝0.44，95%CI：0.29～0.66，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3个月（
6.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险降低42%（HR＝0.58，95%CI：0.40～0.85，P＝0.0049）。研究结论与NOVA研究类似。基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级
别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA 野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。
4 复发性卵巢癌的后线治疗
对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA批准用于多次复发的卵巢癌的治疗，为此类患者提供了新的治疗选择。
4.1铂敏感复发卵巢癌的治疗原则上，对铂敏感复发卵巢癌患者首选含铂化疗方案，但仍有必要探索其他治疗方案。
4.1.1SOLO-3研究[20]应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）（72.2%∶51.4%），延长了PFS时间（13.4个月∶9.2个月）。
4.1.2CLIO研究[21]最新研究结果显示，在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与标准治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的客观反应率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生存时间比较差异均无统计学意义。
4.1.3QUADRA研究[14]在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。
4.1.4Study10[7]和ARIEL2[8]研究卢卡帕利单药治疗既往接受过二线及以上化
疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%[22]。
基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。
4.2铂耐药复发卵巢癌的治疗铂耐药复发卵巢癌对含铂化疗方案不再敏感，临床上一般推荐非铂化疗，但反应率不高，多在20%左右。一旦铂耐药复发，患者难以治愈，治疗目标是姑息治疗的同时维持生活质量，低毒药物是理想的选择。
4.2.1Study42研究[6]对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一个在复发性卵巢癌治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂[23]。
4.2.2CLIO研究[21]针对铂耐药复发卵巢癌，奥拉帕利单药治疗组患者的ORR 高于化疗组（18%∶6%），但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。
4.2.3QUADRA研究[14]尼拉帕利单药治疗铂耐药复发卵巢癌，BRCA突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性铂耐药复发卵巢癌有一定疗效。
4.2.4ARIEL2研究[8]卢卡帕利单药治疗BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者的ORR为25%。
4.2.5TOPACIO研究[24]尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率为65%，治疗效果不受BRCA状态的影响。
基于以上较低级别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA 突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。
PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。
5 PARP抑制剂使用的安全性管理
5.1PARP抑制剂的常见不良反应及其处理在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良反应，特点如下：①轻度或中度不良反应，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1～2级更为常见，患者耐受性高于化疗（细胞毒性药物）；②大部分不良反应出现在服药前期（前3个月），之后毒性症状逐渐缓解；③大部分不良反应通过减量、对症治疗等方法可控制；④血液学和胃肠道不良反应最常见。
大部分3～4级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，10%～15%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗[9,11,12]。
5.1.1血液学不良反应使用PARP抑制剂的患者需要每月检查血常规，并建议在开始用药的第1个月内每周检查血常规。
5.1.1.1贫血贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，总体发生率为37%～50%，3～4级不良反应发生率为19%～25%。处理方法：①血红蛋白水平降至80～100g/L者，可在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂；②血红蛋白水平＜80g/L者，暂停使用PARP抑制剂，必要时采用红细胞输注治疗，待血红蛋白水平恢复至＞90g/L后减量恢复PARP抑制剂使用（常用PARP抑制剂的减量方法见表6），恢复用药后每周监测血红蛋白水平至平稳；③如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L以下，应停止用药。
5.1.1.2血小板减少血小板减少的发生率为14%～61%，3～4级血小板减少的发生率为1%～34%。处理方法：①血小板计数＜100×109/L者，暂停使用PARP 抑制剂，待血小板计数恢复至100×109/L以上，根据血小板计数的最低值决定恢复使用PARP抑制剂的剂量：如血小板计数最低值为（75～100）×109/L，可原剂量恢复PARP抑制剂使用；如血小板计数最低＜75×109/L，或2次以上发生血小板计数＜100×109/L，减量恢复PARP抑制剂使用，每周监测血小板计数至平稳；
②必要时给予促血小板生成素等治疗；③如果停药28 d内血小板计数仍未能恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药；④对体重＜77kg（尤其是＜58kg）或血小板计数＜150×109/L的患者，建议尼拉帕利的初始剂量为200mg/d。
5.1.1.3中性粒细胞减少中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应，总发生率为18%～30%，其中4%～20%为3～4级不良反应。处理方法：①中性粒细胞计数降至（1.5～2.0）×109/L，在监测血常规的情况下可继续使用PARP抑制剂；②中性粒细胞计数＜1.5×109/L，暂停使用PARP抑制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗。待中性粒细胞计数恢复至1.5×109/L以上，减量恢复PARP 抑制剂使用，恢复用药后每周监测中性粒细胞水平至平稳；③如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至1.5×109/L以下，应停止用药。
5.1.2非血液学不良反应
5.1.2.1胃肠道不良反应恶心是最常见的胃肠道不良反应，发生率为70%～76%。其他常见胃肠道不良反应包括便秘、呕吐和腹泻。1～2级不良反应多见，仅3%～4%的患者发生3～4级不良反应。预防和管理：①告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大，给患者合理的预期；②对症治疗，可以参照细胞毒药物化疗引起胃肠道不良反应的管理，可使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物，必要时在睡前30～60min服用止吐药物，注意服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制剂），PARP抑制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生；③暂停PARP抑制剂用药及减量：CTCAE 2级以上不良反应经治疗后未能缓解，或出现3级以上不良反应，需暂停PARP抑制剂用药，直至不良反应降至1级或缓解，恢复PARP抑制剂用药时要考虑减量（特别是第2次暂停用药后）。PARP抑制剂剂量已降至最低、不良反应症状仍持续的患者要停止用药。
5.1.2.2疲劳疲劳是常见的不良反应，59%～69%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状，大部分为1～2级症状，3级以上的疲劳症状发生率不足3%。预防和管理：①给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状；②对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗，可给予精神兴奋剂（如哌甲酯）；③非药物干预，认知行为疗法和营养咨询；④如果疲劳仍然持续，出现CTCAE 2级以上不良反应，且处理后无法缓解，或出现3级以上不良反应，应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药。
5.1.2.3其他不良反应3种PARP抑制剂均有头痛（18%～25%）和失眠（6%～24%）的报道，但这些症状通常较轻微。呼吸道不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反应包括高血压、心动过速和心悸，主要见于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。临床研究中使用卢卡帕利和奥拉帕利后有部分患者出现血清肌酐水平升高。其他报道的不良反应包括关节痛和背痛，使用卢卡帕利后出现皮肤光敏反应、瘙痒症、皮疹和外周水肿等。上述大多数症状并不严重，对症处理可缓解。
5.2PARP抑制剂与其他药物的相互作用3种PARP抑制剂的代谢途径不同，尼拉帕利主要通过羧酸酯酶代谢，奥拉帕利和卢卡帕利主要通过细胞色素P450酶途径代谢，其中奥拉帕利通过CYP3A4酶代谢，卢卡帕利主要通过CYP2D6酶代谢。因此，在服用奥拉帕利时，不推荐合并使用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）或中效CYP3A抑制剂（如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊马替尼等），如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。此外，强效CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等）可能降低奥拉帕利血浆浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。同样，使用卢卡帕利时，会增加CYP抑制剂类药物的毒性，必要时需调整剂量。如合并使用华法林，要增加监测血浆凝血酶原时间的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）的频率。尼拉帕利主要通过羧酸脂酶代谢，该酶不是主要的药物代谢酶，尚未有对尼拉帕利进行正式的药物相互作用的研究报道。
应告知患者，在奥拉帕利和卢卡帕利治疗期间，应避免食用含有CYP3A抑制剂
的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，也有可能会影响药物疗效。
6 结语
PARP抑制剂是在BRCA突变为代表的HRD基础上，通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步。现代治疗理念已将卵巢癌视为一种慢性病，维持治疗是卵巢癌治疗全程管理的重要组成部分。一系列高级别循证医学证据表明，PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中显著推迟复发时间，延长患者PFS时间，特别是对于BRCA基因突变/HRD阳性的患者，疗效更加显著。PARP抑制剂的临床应用建立了卵巢癌维持治疗的新模式，有望延长患者总生存时间、改善生存质量。PARP抑制剂不仅作为标准治疗推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，同时推荐BRCA突变/HRD阳性卵巢癌患者初始治疗后将其用于一线维持治疗。在复发性卵巢癌的后线治疗中，由于证据级别不高仅推荐其用于BRCA突变/HRD阳性患者的治疗。虽然PARP抑制剂与细胞毒性化疗药物相比具有相对较轻的不良反应，但仍需严格管理，特别是要注意贫血、血小板减少和其他重要脏器的损害。临床上应严格掌握PARP抑制剂适应证，推荐用药前常规检测BRCA突变，有条件者行HRD检测，以精准指导临床用药，评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药性等问题，并关注用药依从性，加强长期治疗管理。
2018NCCN卵巢癌指南解读
2018NCCN卵巢癌指南解读 一、2018年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新 （一）手术治疗原则更新 1. 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2. 儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3. 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4. 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1. 对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2. 腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3. 新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案； 4. 儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5. 静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3. 手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；
2018NCCN卵巢癌指南解读
２018NCCN卵巢癌指南解读 一、2０18年指南(第二版）与临床处理密切相关得主要更新 （一)手术治疗原则更新 1、大多数患者采用开腹手术,微创手术也可用于在选择得患者进行手术分期与减瘤术,用于评估就是否能够进行满意得减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验得妇科肿瘤医生施行； 2、儿童/年轻患者得手术原则与成人有所不同,保留生育功能者需进行全面得分期手术,但儿童期与青春期得早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3、交界性肿瘤就是否切除淋巴结不影响总生存率,但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检; ４、复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水. (二）化疗原则与方案更新 1、对化疗方案进行重新排序与归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”与“静脉化疗方案”; ２、腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴得用法可选择超过３小时或2４小时静滴；３小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3、新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案; ４、儿童/年轻患者得IA期与IB期未成熟畸胎瘤、IＡ期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5、静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一)总原则 1。选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； ２。有经验得手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期与肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治与复发病人能否达到最大程度减瘤术; ３、手术医生必须在手术记录详细记录初发与复发病灶累及得范围; 4。推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔得手术步骤 1. 进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；
2020卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression free-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。 本指南采用以下推荐级别（表1）。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。 1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP 抑制剂进行维持治疗获益显著。
【免费下载】卵巢囊肿诊治指南
卵巢囊肿诊治指南 疾病简介 卵巢囊肿(Ovarian cyst)是指卵巢的良性肿瘤，是最常见的妇科疾病。可发生于任何女性年龄，以生育期为多见。患者通常无明显症状，多在查体时偶然发现。临床上病情发展较缓慢，随囊肿的缓慢增大，常有月经紊乱、腹胀腹痛等表现。当这些症状比较严重时，女性患卵巢囊肿的可能性更高，而且病变恶性罹患卵巢癌的机率及危害就更大。 疾病分类 ⒈非肿瘤性卵巢囊肿(The tumor ovarian cyst)：也叫做功能性囊肿(Functional cysts)，卵巢瘤样病变：这是最常见的囊肿。妊娠黄体瘤(Pregnancy luteoma)、卵巢间质增生(Ovarian stromal hyperplasia)、卵泡膜细胞增生(Theca cell hyperplasia)、卵巢重度水肿(Ovary severe edema)、单发性、多发性滤泡囊肿，黄体囊肿(Corpus luteum cyst)，多发性黄素化滤泡囊肿、多发性黄体等等，其中滤泡囊肿、黄体囊肿最常见。发生在排卵周期的育龄妇女，单侧，壁薄，直径多<125px ，罕见超过 200px 。可暂行观察或口服避孕药。但不管用药与否，通常会在三个月内自行消失。 2.肿瘤性卵巢囊肿(Tumor ovarian cyst)：观察三个月后仍然存在的可能是属于肿瘤性的卵巢囊肿，准确的说它属于卵巢肿瘤，既然是肿瘤就有良性和恶性，囊性、实性之分。临床上，在卵巢组织发生学基础上又分为四类：上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤及转移性肿瘤。因为卵巢位于骨盆腔内，位置较深，早期常无明显症状，为人们所忽视，并且不容易早期发现。因此一旦确定是卵巢肿瘤，如浆液性囊腺瘤、粘液性囊腺瘤、良性囊性畸胎瘤等，虽大多为良性，但有转化为恶性的可能，因此均需早期诊断、早期手术切除。 3.子宫内膜异位囊肿(Endometriosis cysts)(巧克力囊肿)：比较特殊的一类卵巢囊肿，子宫内膜异位病灶可以侵犯身体的任何一个部位，卵巢巧克力囊肿是指异位子宫内膜长在卵巢内，在卵巢内形成大量黏稠咖啡色像巧克力状的液体。虽然是良性疾病，却有增生、 浸润、转移及复发等恶性行为。此类卵巢囊肿是25-45岁的生育年龄妇女最常见的疾病之一，发病率为10-15%。因为子宫内膜异位病灶会随着时间增加而变大，渐渐侵蚀正常的组织，造成卵巢组织不可逆的损害。经过评估其严重性后，可能需要手术处理。 4.输卵管卵巢囊肿(Oviduct ovarian cyst)：不是真正意义上的卵巢囊肿，不属于功能性的卵巢囊肿，也不属于非功能性的卵巢囊肿，甚至不能算作卵巢囊肿，因为它可能为炎性囊性积液，位于卵巢与输卵管之间的系膜内。常有不孕或盆腔感染史，可以两侧附件、管路敷设技术通过管线敷设技术，不仅可以解决吊顶层配置不规范问题，而且可保障各类管路习题到位。在管路敷设过程中，要加强看护关于管路高中资料试卷连接管口处理高中资料试卷弯扁度固定盒位置保护层防腐跨接地线弯曲半径标高等，要求技术交底。管线敷设技术中包含线槽、管架等多项方式，为解决高中语文电气课件中管壁薄、接口不严等问题，合理利用管线敷设技术。线缆敷设原则：在分线盒处，当不同电压回路交叉时，应采用金属隔板进行隔开处理；同一线槽内，强电回路须同时切断习题电源，线缆敷设完毕，要进行检查和检测处理。、电气课件中调试对全部高中资料试卷电气设备，在安装过程中以及安装结束后进行高中资料试卷调整试验；通电检查所有设备高中资料试卷相互作用与相互关系，根据生产工艺高中资料试卷要求，对电气设备进行空载与带负荷下高中资料试卷调控试验；对设备进行调整使其在正常工况下与过度工作下都可以正常工作；对于继电保护进行整核对定值，审核与校对图纸，编写复杂设备与装置高中资料试卷调试方案，编写重要设备高中资料试卷试验方案以及系统启动方案；对整套启动过程中高中资料试卷电气设备进行调试工作并且进行过关运行高中资料试卷技术指导。对于调试过程中高中资料试卷技术问题，作为调试人员，需要在事前掌握图纸资料、设备制造厂家出具高中资料试卷试验报告与相关技术资料，并且了解现场设备高中资料试卷布置情况与有关高中资料试卷电气系统接线等情况，然后根据规范与规程规定，制定设备调试高中资料试卷方案。、电气设备调试高中资料试卷技术电力保护装置调试技术，电力保护高中资料试卷配置技术是指机组在进行继电保护高中资料试卷总体配置时，需要在最大限度内来确保机组高中资料试卷安全，并且尽可能地缩小故障高中资料试卷破坏范围，或者对某些异常高中资料试卷工况进行自动处理，尤其要避免错误高中资料试卷保护装置动作，并且拒绝动作，来避免不必要高中资料试卷突然停机。因此，电力高中资料试卷保护装置调试技术，要求电力保护装置做到准确灵活。对于差动保护装置高中资料试卷调试技术是指发电机一变压器组在发生内部故障时，需要进行外部电源高中资料试卷切除从而采用高中资料试卷主要保护装置。
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卵巢癌诊治指南 疾病简介： 卵巢癌(Ovarian cancer)是卵巢肿瘤的一种恶性肿瘤，是指生长在卵巢上的恶性肿瘤，其中90%～95%为卵巢原发性的癌，另外5%～10%为其它部位原发的癌转移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的作用又有限，因此早期诊断比较困难，就诊时60%～70%已为晚期，而晚期病例又疗效不佳。因此，虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的最大疾患。 组织学分类 卵巢由于组织学的特点，其癌的组织学类型之多居全身各器官首位。根据世界卫生组织(WHO)制定的国际统一分类法，卵巢肿瘤?主要的组织学类型如下：上皮来源的肿瘤 来源于卵巢的生发上皮，具体类型包括浆液性瘤(Serous tumors)、粘液性瘤(Mucinous tumors)、子宫内膜样瘤(Endometrial tumor)、透明细胞瘤(Clear cell tumors)、纤维上皮瘤(Fiber epithelioma)(又称勃勒纳瘤)、混合型上皮瘤(Mixed epithelial tumors)等。这些肿瘤既有良性，也有交界恶性和恶性 生殖细胞来源的肿瘤
来源于卵巢的生殖细胞。主要类型有畸胎瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内胚窦瘤、绒毛膜癌、混合性生殖细胞瘤。其中畸胎瘤有良性的成熟性畸胎瘤及恶性的末成熟畸胎瘤，另外还有比较少见的单胚性和高度特异性畸胎瘤，包括卵巢甲状腺瘤和卵巢类癌。良性的成熟性畸胎瘤可发生癌变。这些肿瘤中除了成熟性畸胎瘤及甲状腺瘤外，其它肿瘤虽然也称为瘤，但实际上都是恶性肿瘤即癌。 特异性性索间质来源的肿瘤 来源于卵巢的特异性性索间质，包括颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、纤维瘤、卵巢睾九母细胞瘤、两性母细胞瘤等。一般情况下，卵泡膜细胞瘤和纤维瘤为良性肿瘤，其它为低度恶性肿瘤。 转移性肿瘤(Metastatic tumors) 来源于原发在其它器官的恶性肿瘤，常见的包括消化道和妇科其它器官。 发病原因如同大多数癌症一样，卵巢癌?的发病原因并不明确。经研究及流行病学调查，一般认为卵巢癌的发生可能与下列高危因素有关。 持续排卵 持续排卵使卵巢表面上皮不断损伤与修复, 可能导致卵巢癌的发生。流行病学调查发现卵巢癌危险因素有未产、不孕,而多次妊娠哺乳和口服避孕药有保护作用。应用促排卵药物可增加发生卵巢肿瘤的危险性。 环境及其他因素
最新-NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)
《2015 NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)》 美国肿瘤综合协作网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2015 NCCN卵巢癌临床实践指南(第一版)》。现对新版指南进行简要解读 一、2015 年指南（第一版）与临床处理密切相关的主要更新 (一)化疗方案更新 1. 随着老龄化社会的到来，老年卵巢癌患者越来越多。老年患者全身个器官机能的减退，并发症多，对常规的化疗方案、耐受性较差。以前NCCN曾推荐卡铂单药化疗方案，一般采用AUC 5计算用药剂量。AUC考虑了老年患者的肾功能状态，相对来说比较安全。新版指南对老年人和一般状态不良患者，推荐了一个新的低剂量周疗联合用药化疗方案：紫杉醇60 mg/m2 >1小时+卡铂AUC2>30 min，每周1次，共18周。这为临床针对之类患者的化疗提供了一个新的选择。以我们的临床经验来判断，低剂量周疗联合用药化疗方案的血液学毒性应该比卡铂单药方案更低，更安全。 2. 低度恶性潜能肿瘤复发或者持续性手术后残留，以前推荐考虑化疗或观察，新版指南推荐以铂类为主的化疗(2A类)。 (二)手术治疗方法更新 1. 近日，美国影星朱莉安杰利娜因查出BRCA1基因突变而行了预防性卵巢、输卵管切除术。可以预料今后临床上预防性附件切除的病例会越来越多。正当临床医师困惑于这种手术和一般的附件切除术是否相同的时候，新版指南适时推荐了针对BRCA/HBOC综合症患者的降低卵巢癌风险的附件切除术操作程序。 2. 强调选用腹腔镜的手术过程中，当腹腔镜不能达到满意减灭时，必须中转及时开腹； 3. 强调手术记录应该详细记录有关情况； 4. 对于的II，III，IV期有残留病灶不能手术切除的患者，以前推荐可行3-6化疗后进行间歇性减瘤术，新版指南推荐首选3疗程。 (三)手术治疗总原则更新 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于经选择的患者，进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 儿童/ 年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 二、上皮性卵巢癌/ 输卵管癌/ 原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。 术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。 在经选择的患者，有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。 如果腹腔镜减瘤术不理想，必须中转开腹。 腹腔镜有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；如果经评估不能达到满意的减瘤术，可以考虑新辅助化疗。 推荐由妇科肿瘤医生完成手术。 手术医生必须书写详细的手术记录。 （二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤 1. 进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查； 2. 对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下(也可使用细胞刮片进行膈下细胞学
卵巢癌的中医治疗指南
卵巢癌的中医治疗指南 林丽珠 广州中医药大学第一附属医院肿瘤皮肤科 辨证汤药 1.中西医结合治疗 （1）手术结合中医治疗 1）脾胃虚弱 临床表现：腹部不适或疼痛按之舒适，面浮色白，纳呆，恶心欲呕，消瘦，便溏，恶风自汗，口干不多饮，舌质淡，苔薄或薄腻，脉细或细弦。 治疗原则：健脾理气，益气和胃。 中药汤剂：补中益气汤（《脾胃论》）加减。（C级推荐） 药物组成：炙甘草、黄芪、人参、白术、升麻、柴胡、当归、陈皮。 辨证加减：若胃阴亏虚，加沙参、石斛、玉竹；若兼痰湿证者，加茯苓、半夏、薏苡仁、瓜蒌。 2）气血亏虚 临床表现：腹痛绵绵，面色少华，神疲乏力，头晕目眩，畏风怕冷，胃纳欠佳，自汗，唇甲苍白，舌质淡白，苔白，脉沉细无力。 治疗原则：益气养血，扶正祛邪。 中药汤剂：八珍汤（《正体类要》）加减。（C级推荐） 药物组成：党参、黄芪、白术、茯苓、当归、熟地、白芍、川芎、大枣、黄精、鸡内金、麦芽。
辨证加减：兼痰湿内阻者，加半夏、陈皮、薏苡仁；若畏寒肢冷，食谷不化者，加补骨脂、肉苁蓉、鸡内金；若动则汗出，怕风等表虚不固之证，加防风、浮小麦。 （2）放疗结合中医治疗 1）热毒瘀结 临床表现：腹部皮肤肿痛、破溃，下腹隐痛，或胀满不适，口干舌燥，烦闷不安，或见阴 道黄色、黏稠分泌物，或见尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿不畅；或见大便频繁、黏液血便，甚或便血、肛门灼热、里急后重；舌红或绛，苔黄腻，脉滑数或脉弦。多见于放射性皮炎、膀胱炎、直肠炎等。 治疗原则：清肠燥湿，活血解毒。 中药汤剂：芍药汤（《素问病机气宜保命集》）合八正散（《太平惠民和剂局方》）加减。（C级推荐） 药物组成：芍药、当归、黄连、木香、大黄、黄芩、肉桂、车前子、瞿麦、山栀子仁、通草、灯心草、炙甘草。 辨证加减：皮肤肿痛、破溃者，用黄连、黄柏、虎杖煎汤外敷；腹部胀痛者，加小茴香、五灵脂；尿血者，加大小蓟、白茅根、生地黄、丹皮；大便频繁、便血、里急后重者，加白头翁、秦皮、马齿苋、地榆炭；腹泻后脱肛者，加三奇散（黄芪、枳壳、防风）。 2）气阴两虚 临床表现：头晕目眩，腰膝酸软，目涩梦多，耳鸣耳聋，气短乏力；或手足心热、午后潮热、颧红、小便短赤；或便下不爽、肛门脱垂；舌质红或绛红，苔少或无苔、或有裂纹。脉细或细数。多见于放射性损伤后期，或迁延不愈，损伤正气者。 治疗原则：益肾滋阴。
2014卵巢癌病例分期、临床指南
《2014 NCCN卵巢癌临床实践指南（第二版）》。 一、2014年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新 （一）手术治疗原则更新 1.大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行； 2.儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结； 3.交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检； 4.复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。 （二）化疗原则和方案更新 1.对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”； 2.腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。 3.新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案； 4.儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗； 5.静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。 二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 （一）总原则 1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案； 2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术； 3. 手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围； 4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。
NCCN 卵巢癌指南(2015.1 最新版)
NCCN 卵巢癌指南（2015.1 最新版）来源：丁香园作者：月下荷花 要点更新 1. II、III、IV期病人完成了初始全部治疗、获得完全缓解后可考虑加入第二辅助治疗，帕唑帕尼作为IIB类推荐。 2. 手术原则中加入了妇科医生在手术记录中应记录的内容。 3. BRAC/HOBC综合征采用降低风险的输卵管-卵巢切除术方案（RRSO）。 4. 加入如下方案，主要适用于老人或是PS评分差患者：紫杉醇60mg/m2静滴超过1小时，卡铂AUC2静滴超过30分钟，每周一次共18周（I类）。 5. 治疗药物反应中将使用抗组胺药改为使用H1阻滞剂抗组胺药。 6. 复发疾病优选治疗中加入奥拉帕尼。 7. 少见卵巢癌病理类型中BEP方案可用于生殖细胞肿瘤的治疗。 概述 卵巢恶性肿瘤包括几种组学类型，上皮型卵巢癌约占90%的恶性卵巢肿瘤，NCCN指南中讨论了上皮型卵巢癌和少见组织学类型，后者包括卵巢低恶性潜能肿瘤（LMP）、恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤（卵巢恶性混合性苗勒氏瘤[MMMTs]）和恶性性索-基质肿瘤。 NCCN指南中还讨论了输卵管癌和原发腹膜癌，这二种肿瘤较少见，治疗与上皮型卵巢癌相似，但少见组织学类型卵巢癌治疗与卵巢癌不完全相同。 卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40%的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70%诊断时为进展期疾病。 流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30%-60%风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（完整版） 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression free-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。 1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA 损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（breast cancer
sus-ce-ptibility gene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base exc-ision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。 1.1 作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象
妇科肿瘤诊治指南
妇科肿瘤诊治指南 妇科肿瘤(Gynecological tumors)：常见的妇科肿瘤有外阴肿瘤、阴道肿瘤、子宫肿瘤、卵巢肿瘤和输卵管肿瘤。以子宫及卵巢肿瘤多见，外阴及输卵管肿瘤少见。 一旦患有妇科肿瘤，通常会有如下表现： ⒈阴道出血要与正常月经区别。阴道出血常表现为月经量增多，月经期延长，不规则的出血，或排出血水，血的颜色发生改变。 ⒉白带的改变。正常白带应该是白色糊状或蛋清样，清亮、无味、量少。当白带量增多，颜色发生改变，如浓样、血样及水样、有异味，应及时到医院进行检查。 ⒊下腹部出现肿块。通过盆腔检查，可以触及增大的子宫及肿块。肿块过大可以在腹部触摸到。可能有囊性感，也可有实性感，软硬程度不同。 ⒋下腹痛多为妇科疾病引起。肿瘤可以引起下腹痛，如肿瘤蒂扭转、破裂、发生炎症、出血，出现腹水等，均可出现不同程度的下腹痛、增大的肿瘤可以压迫肛门，有坠胀感。 5.大、小便改变：肿瘤压迫或侵袭可引起闭尿、尿频、血便甚至尿瘘或粪瘘。 这些都是妇科肿瘤常见的症状，无论出现哪些症状，或轻、或重，都要及时到医院检查，通过盆腔检查及各种不同的辅助检查基本可以判断。 妇科肿瘤病因学 个体因素 ⒈精神因素、精神创伤、心理失衡、紧张、抑郁、暴躁等，可降低机体免疫力，使胸腺、淋巴结功能下降，能强化致癌因素，使本来被抑制的癌细胞活跃增殖。 ⒉年龄：良性肿瘤一般30岁为高峰、恶性肿瘤以50岁为高峰。 ⒊解剖、组织、胚胎因素、卵巢、子宫以良性肿瘤居多，而输卵管肿瘤则多为恶性。 ⒋月经及内源性性激素：雌激素致癌主要在雌酮。 ⒌孕产及哺乳：42%的子宫肌瘤患者、24%—69%的子宫内膜患者有不孕史。
卵巢癌诊治指南
三、卵巢癌 3.1.上皮性卵巢癌的治疗 3.1.1.检查 3.1.1.1.初诊，怀疑卵巢癌时应做的检查 ?需要时，钡餐或结肠镜检查 ?CA 125或其他肿瘤标志物 ?B超 ?胸X片 ?血常规 ?肝肾功能 ?肿瘤家族史 ?需要时，盆腔或/和腹腔CT/MRI 3.1.1.2.已经手术诊断或组织活检、细胞病理学证实 ?切片会诊 ?CA 125或其他肿瘤标志物 ?B超 ?胸部X片 ?血常规 ?肝肾功能 ?肿瘤家族史 ?需要时，盆腔或/和腹腔CT/MRI 3.1.2. 预防性卵巢切除 ?5-10% 的卵巢癌有家族史，包括3种不同的遗传方式：卵巢癌；卵巢癌和乳腺癌；卵巢癌和大肠癌。 ?35岁以上有家族史，已经生育妇女，可以考虑作预防性卵巢切除。但预防性卵巢切除的作用尚不明确；少部
分预防性卵巢切除者，仍然可以患与卵巢癌相似的腹膜 癌。 3.1.3．治疗 3.1.3.1．初诊患者 ?全面分期基础上的TAH+BSO，大网膜切除 ?希望保留生育功能者，所有分级的临床IA或IC期，全面分期后可以做USO（分化I级，希望生育的女性， 单侧附件切除有较低的复发率） ?膈面需直视下活检；盆腹腔腹膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结活检；以及任何癌疑部位活检 ?常规腹腔洗液脱落细胞检查 ?黏液性EOC切除阑尾，探查胃肠道和胰腺 ?II-IV期行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，IIIB期前病例需要手术分期 3.1.3.1.1．I 期EOC治疗 3.1.3.1.1.1．IA和IB，高分化或中分化: ?观察随访 ?IB中分化，可紫杉醇联合卡铂静脉化疗3-6疗程 3.1.3.1.1.2．IA和IB，分化III级；透明细胞癌；致密粘连；IC 期（30%的复发率和死亡率） ?系统化疗：铂类单药或与烷化剂联合。 铂类和紫杉醇，紫杉醇175mg/m2（3h）+卡铂AUC 5， q3w，3-6个疗程。 3.1.3.1.2．II-IV期EOC治疗 3.1.3.1.2.1．手术 首次肿瘤细胞减灭术。IIIB期前需行手术分期。 3.1.3.1.2.2．化疗