神经氨酸酶抑制剂的研究进展解析

上海应用技术学院

研究生课程（论文类）试卷

2 014 / 2 015学年第二学期

课程名称：新药研发与申报

课程代码：NX0702016

论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展

学生姓名：王震

专业﹑学号：化工1班，146061114

学院：化学与环境工程学院

课程（论文）成绩：

课程（论文）评分依据（必填）：

1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，

版面整洁美观。得分为90-100分。

2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为

80-89分。

3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为

70-79分。

4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。

5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。

任课教师签字：

日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。

关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors.

Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

前言

流行性感冒( 简称流感) 是由甲、乙、丙三型流感病毒( influenza virus，IFV) 引起的急性呼吸道传染病，也是第一个实行全球性监测的传染病。

流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万~50万人死于流感及其并发症[2]。流感病毒属正粘病毒科，带有节段、单股负链RNA基因组的包膜病毒。根据流感病毒核蛋白(nucleo-protein，NP)和膜蛋白[matrix (M1) protein，MP)的不同，可将流感病毒分为A、B、C 3 种类型。流感病毒A 型常以流行的形式出现，可在鸟类，人，哺乳类宿主如：猪，马，猫，狗间传播，是对人类威胁最大的亚型。例如1918 年爆发的“西班牙流感”的H1N1，1956 年的“亚洲流感”H2N2 以及1968 年的“香港”H3N2 都是流感病毒A 型引起的。

近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺[3]，但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用。另一类是神经氨酸酶( neuraminidase) 抑制剂，包括扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。

第1章神经氨酸酶及其抑制靶点概述

1.1 神经氨酸酶

神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切: 首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放[4]。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播。

1.2 神经氨酸酶活性中心

神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003 年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型(图1) ，根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域( S1~S5) 。

图1. 神经氨酸酶与底物唾液酸作用活性中心区域的划分

根据神经氨酸酶蛋白免疫原性的不同以及其各亚型晶体结构的差别，可以将A、B型流感病毒包膜上的神经氨酸酶分为2大类: N1、N4、N5、N8为第一类;N2、N4、N5、N8为第二类。这两类神经氨酸酶结构的不同之处主要体现在150-环(147-152位氨基酸残基) 的空腔上[5]。150-环结构的不同使第一类神经氨酸酶的活性中心附近具有一个较大的空腔(150-空腔)，而第二类神经氨酸酶则未见这个空腔的存在。随后一系列的研究结果发现，神经氨酸酶150-环存在着“打开”和“关闭”两种构象之间的转换，并且这两种构象间的转换存在着一定的规律，如当神经氨酸酶抑制剂含有较强的正电荷基团时，则该抑制剂更偏向于150-环“打开”状态的构象与神经氨酸酶相结合。这些重大发现为设计具有更高亲和力的新型神经氨酸酶抑制剂奠定了基础。

第2章处于临床研究的抗流感病毒药物

2.1 静脉注射用帕拉米韦

帕拉米韦(BCX-1812，RWJ-270201)，作为新型的NA 抑制剂在临床试验中(注射和口服)表现高效的抗流感病毒作用，并且安全，耐受性很好[6]。帕拉米韦对 A 和 B 型流感病毒NA 都表现出至少与扎那米韦或奥司他韦相当的体外活性。但是帕拉米韦还是与奥司他韦类似，存在较低的口服生物利用度的缺陷。为了解决帕拉米韦口服生物利用度低这一问题，非肠胃道吸收的新剂型正处于临床研究阶段。在健康志愿者中，帕拉米韦通过肠道外给药的耐受性良好，并且在血液中具有较高的药物浓度。基于小鼠的临床前研究表明肌肉注射帕拉米韦能有效治疗由H1N1和H3N2 流感病毒引起的感染[7]。近期在亚洲进行的临床研究表明，注射用帕拉米韦针对流感病毒表现出基本与奥司他韦相同的疗效。此外，国外临床试验的剂量为150 mg，300 mg 和600 mg，其中600 mg 仅单次给药，150 mg 和300mg 视病情可以采取连续5 d，每日1 次的反复给药，结果表明其能有效治疗季节性流感。

2.2 长效神经氨酸酶抑制剂

由于目前的神经氨酸酶抑制剂在体内很快代谢，为了延长其在支气管和肺中的停留时间以及获得更高效的流感病毒NA 抑制剂，很多研究小组致力于开发

其多聚物。2003 年，Masuda等人使用多聚L-谷氨酰胺做骨架，与Zanamivir 的7 位羟基相连，得到了不同链长的化合物。体外实验和小鼠鼻腔注射研究表明，化合物对A 型流感病毒显示出比Zanamivir 单体更高的抑制效率[8]。2005 年，Macdonald[21]等通过不同的连接链合成了Zanamivir的二聚体，与Zanamivir 相比，二聚体能在小鼠肺组织中停留超过一周，是一个长效NA 抑制剂，并且对多种A 型流感病毒株H3N1，H5N1，H1N1 都显示出高效的抑制活性。

此外，拉尼米韦7 是日本第一三共株式会社开发的长效选择性NA 抑制剂。本品是具有NA 抑制活性的R-125489 的前药，系R-125489 的辛酸酯，经加水分解转化成活性代谢物拉尼米韦(Laninamivi)[9]。体外试验证实R125489 能抑制多种类型流感病毒神经氨酸酶的活性，可阻止病毒从感染细胞释放，从而防止病毒在人体呼吸道的扩散。针对 A 型和 B 型流感病毒神经氨酸酶，具有很强的选择性抑制作用(实验室分离获得的病毒株的IC50 为2.32~38.8 nmol/L，临床研究分离获得的病毒株的IC50 为1.29~26.5 nmol/L)。本品血浆蛋白结合率为67 %~70 %，其活性代谢物laninamivir 与血浆蛋白结合率低于0.4 %。其具有现有抗流感病毒药物所不具备的特点——吸入给药，药物直达气道等流感病毒复制目标地点，分布在这些区域充分发挥药效，且长时间停留在这些区域有利于持续发挥药效；另一特点是单次给药，与现有治疗药物相比，只需单次给药即显示出与奥塞米韦连续 5 d给药同等疗效，达到治疗目的。

2.3 RNA 聚合酶抑制剂

利巴韦林是目前可用于流感治疗的唯一非核苷类抑制剂，对甲乙型流感病毒均有抑制作用。2002 年，Furuta等人通过筛选得到了吡嗪类化合物T705 8，T705 在体外(IC50：1.0 M，CC50＞6370μM)和体内活性实验中对 A 型PR/8/34 流感病毒株均显示出很好的效果。且它对神经氨酸酶抑制剂耐药菌和金刚烷胺耐药菌均有效。T705 于2011 年 3 月在日本完成Ⅲ期临床试验，并提交上市申请，命名为法匹拉韦(favipiravir)临床可用于治疗流感。法匹拉韦对甲和乙型流感病毒均有抑制作用。与利巴韦林相比，不影响宿主DNA 或RNA 合成，仅轻度抑制宿主细胞次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，即使在高剂量下也无明显细胞毒性，药物作用下病毒重复传代未见产生耐药性，在体内具有较长半衰期。此外，法匹拉韦对神

经氨酸酶抑制剂和金刚烷胺耐药的病毒也有效。

第3章处于研究阶段的抗流感药物

3.1 Cyanovirin-N

1997 年美国国立癌症研究所(NCI)都在研究抗HIV 天然物质时，在蓝细菌Nostocellipsosporum 的培养提取物中分离到一种具有抗病毒活性的蛋白，即Cyanovirin-N。它是从蓝细菌中分离的蛋白，由101 个氨基酸组成，相对分子质量11*103。在实验室条件下，低浓度(0.1~36.8 nmol/L)能不可逆地灭活各种嗜T 淋巴细胞，嗜巨噬细胞的实验室毒株和临床分离病毒株，如HIV-1，HIV-2，SIV。起初，NCI 将它作为新的抗HIV 药物进行开发[10]。后来，经研究意外的发现Cyanovirin-N 对多种甲型和乙型流感病毒株也有较高的抗病毒作用。IC50 在0.004~0.04 mg/mL 之间。进一步研究表明，Cyanovirin-N 的作用靶点为血凝素(HA)，其抗病毒作用与HA 的结合能力相关，而且Cyanovirin-N 与HA 的相互作用与多糖密切相关有研究表明，在小鼠体内Cyanovirin-N 对流感病毒(H1N1 ) 有抑制作用，能减少肺炎的发生并降低死亡率[11-12]。但是只能通过吸入方式给药，使用注射途径给药会使药物难以到达肺部，降低Cyanovirin-N 的抗病毒活性。所以Cyanovirin-N 有希望应用于对流感的预防和感染早期患者的治疗。

3.2 司他弗林(Stachyflin)

目前文献报道的流感病毒膜融合抑制剂多数是通过抑制低pH 诱导的HA 构象变化发挥抗病毒作用，其中代表性化合物是司他弗林(stachyflin)。它是从葡萄穗菌(Stachybotry. Sp)RF-7260 中提取的抗生素，对 A 型流感病毒株WSN/33 (H1N1)的IC50：0.003μM，是扎那米韦Zanamivir 的250 倍它的作用机制与金刚烷胺一样，并且它还能通过抑制病毒粒子与宿主细胞膜的融合达到阻断病毒粒子进入宿主细胞的效果。但司他弗林作用位点仍然不太明确[13]。另外，司他弗林只对流感病毒H1 和H2 两个亚型有效。

第4章结语

随着对神经氨酸酶晶体结构研究的不断深入，其活性位点也不断为人们所了解，设计并合成强效抑制神经氨酸酶化合物的工作较之以前亦越来越清晰，这为找到强有效的抗流感药物打下了坚实的基础。但是我们开发新型抗流感药物的形势依旧严峻，唯一可以口服给药的抗流感药物奥司他韦也有可能因病毒株耐药性的不断增长而退出历史舞台。新型流感和耐现有抗流感药物病毒株的不断出现，又使得新一次全球范围内大型流感的发生埋下了伏笔，因此过分的依赖于现有抗流感药物并不能满足我们的临床需求。如何使唾液酸类抑制剂与神经氨酸酶的活性位点强有力的结合已经研究的比较透彻，因此提高现有治疗药物口服给药的生物利用度、寻找可以针对治疗高致病性流感的药物以及挖掘抗流感新的靶点是当务之急。

参考文献

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[3]杨青林.流感病毒神经氨酸酶抑制剂定量构效关系研究及嘧啶类衍生物合成[D].重庆大学,2008.

[4]张杰.流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究[D].山东大学,2008.

[5]李青.流感病毒神经氨酸酶的结构、耐药及新型抑制剂作用的机制研究[D].中国科学技术大学,2012.

[6]杨威.流感病毒神经氨酸酶的检测及人参多糖对其抑制作用的研究[D].东北师范大学,2012.

[7]刘瑜.新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成与初步活性研究[D].山东大学,2011.

[8]刘艾林,曹鸿鹏,杜冠华.流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选[J].中国科学C辑:生命科学,2005,01:2-5.

[9]蒋鑫,展鹏,刘新泳.靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展[J].中国药物化学杂志,2013,02:141-147+167.

[10]顾觉奋.新型抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展概论[J].国外医药(抗生素分册),2013,03:97-105.

[11]田野,杨品,尹志东,周立飞,张振兴,王帅,王鹏,王彬.抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2010,06:531-542.

[12]饶志刚.神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成研究[D].湖南师范大学,2014.

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神经氨酸酶抑制剂的研究进展

上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展

现代生物医学进展https://www.sodocs.net/doc/472253090.html, Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010 酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展* 刘振凯1艾 菁2耿美玉1,2△ （1中国海洋大学医药学院山东青岛266003；2中国科学院上海药物研究所上海201203） 摘要：酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs ）在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用，已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述，以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。 关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；小分子抑制剂；抑制剂筛选 中图分类号： R730.5，R915文献标识码：B 文章编号：1673-6273（2010）16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitors as Anticancer Drug* LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△ （1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China ） ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs. Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification （CLC ）:R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04 *基金项目：国家杰出青年科学基金资助（No 30725046） 作者简介：刘振凯（1983-），男，硕士。研究方向：分子药理学。E-mail ：lzkai111@https://www.sodocs.net/doc/472253090.html, △通讯作者：耿美玉（1963-），研究员、博士生导师。E-mail ：mygeng@https://www.sodocs.net/doc/472253090.html, (收稿日期:2010-05-07接受日期：2010-06-01) 恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类药物大多存在难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点[1]。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，给抗肿瘤药物的研发理念带来了巨大转变。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶/蛋白作为药物靶点，筛选发现选择性强、高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP 分子上的γ-磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。不同的受体酪氨酸激酶和配体结合后，受体自身发生二聚化或结构重排，并进一步使受体胞内区特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路[3]。它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。而非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，现已经确认的有约30种，分为10大家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位， 调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调则引发生物体内一系列疾病。大量资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常激活或过度表达将导致细胞无限增殖，周期紊乱，最终导致肿瘤的发生发展[4]。 同时，酪氨酸激酶调控异常还与肿瘤的侵袭、 转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抗性等密切相关。事实上，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。 1酪氨酸激酶抑制剂的开发策略 目前酪氨酸激酶抑制剂的开发策略主要分为胞外、胞浆和核内三个层面：细胞外策略主要是针对于受体型，配体与受体的生物拮抗剂以及特异性抗体，通过拮抗配体和受体的相互作用，抑制酪氨酸激酶的激活[5]；胞浆内策略主要分为抑制激酶区的激酶活性和拮抗酪氨酸激酶与其下游信号分子的相互作用两个方面[6]；核内策略主要是利用miRNA 降解或者干扰酪氨酸激酶的mRNA ，抑制激酶的蛋白表达而达到抑制激酶活性的目的[7,8]。其中研究最多的是抑制激酶区激酶活性的小分子抑制剂，而本文也主要是针对这部分抑制剂的研究方法进行探讨。酪氨酸激酶的自磷酸化过程和催化下游信号分子磷酸化的过程都涉及到ATP 上磷酸基团的转移，这一反应过程是酪氨酸 3134··

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选 摘要 流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。但是到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。随着病毒学研究的进展，对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破，在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标，比如：血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白MZ以及核酸内切酶等。本文以其中的一种靶标化合物即神经氨酸酶为研究对象，对其抑制剂做出合理的设计及筛选，为研究与合衬抗流感病毒的药物提供一个较为合理的方向。 关键词：流感；流感病毒；神经氨酸酶；定量构效关系 1、立项依据 1.1、流感的危害以及防治现状 流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。流感感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的心、肾等多种脏器衰竭并能导致死亡。流感可以通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播，人员和车辆往来是传播本病的重要因素。 有数据表明，每次流感爆发期会使全球人口的近10%感染致病。仅在20世纪，流感的大流行就有三次，每次均使25%~35%的人感染致病，死亡率超过2%。迄今为止，世界上已发生过五次流感的大流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展。 而预防和治疗流感给人们造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。然而面对己对人类健康、社会经济造成严重破坏的流行性感冒，人类却一直缺乏有效的手段。 1.2、有神经氨酸酶抑制剂预防与治疗流感的现状 NA抑制剂是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展。它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性。目前上市的NA抑制剂有两种:葛兰素公司得到Relenza罗氏公司的Tamiful，此外，还有一些神经氨酸酶抑制剂类药物正在开发中，如BioCryst公司的BANA-113、BANA-206；Abbott公司的A-315675等。由此可见，由于神经氨酸酶抑制剂类药物所具有的独特机制及疗效，它们己成为世界各大医药公司竞相研究的热点。

酪氨酸酶抑制剂的研究进展

龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/472253090.html, 酪氨酸酶抑制剂的研究进展 作者：张启勤 来源：《科技资讯》2015年第18期 摘要：酪氨酸酶在黑色素的生物合成过程中起着关键性的作用，是黑色素合成的限速 酶，该酶决定了哺乳动物皮肤、头发的颜色。部分色素沉着性疾病，如皮肤病，如黄褐斑、雀斑等，是由于过量水平的黑色素在表皮沉积而形成。因此，可以选择应用酪氨酸酶抑制剂，通过抑制酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的合成反应链，减少其在皮肤内的生成，从而达到祛斑增白的效果。近年来，由于其在化妆品领域的广泛应用，使得不断有更新更有效的酪氨酸酶抑制剂得到研究并开发。 关键词：酪氨酸酶抑制剂植物来源人工合成 中图分类号：Q356.1 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）06（c）-0200-02 酪氨酸酶（Tyrosinase），又称多酚氧化酶，是一种含铜金属酶，广泛存在于细菌、真菌、裸子植物、被子植物、哺乳动物等生物中，并存在于生物界系统发育阶段的各个水平。一般认为，羽毛，毛发，眼睛，昆虫表皮，种子等呈现出黑色、褐色、浅黄色等色素，都是酪氨酸酶作用的结果。酪氨酸酶在不同的生物中具有各异但却都很重要的功能。酪氨酸酶兼有单加氧酶和氧化酶双重功能，是生物体内参与黑色素（melanin）合成的关键酶。酪氨酸酶催化L-酪氨酸最终形成黑色素是一个非常复杂的过程。黑色素的合成途径一般被分为两个阶段：远端步骤和近端步骤。近端步骤包括单酚和/或邻-二酚的酶氧化，由含铜酪氨酸酶催化形成邻醌；远端步骤包括化学反应和酶反应，最终合成黑色素。 酪氨酸酶抑制剂作为黑色素祛除剂可以在皮肤美白化妆品具有重要作用，因此，可以通过酪氨酸酶的活性抑制实验来确定这些美白剂。 酪氨酸酶抑制剂的来源非常广泛，不仅有天然产物，而且有很多是人工合成化合物。如表1和表2所列，这些化合物在抑制酪氨酸酶单酚酶酶活的同时也抑制了二酚酶的酶活。 1 植物来源的酪氨酸酶抑制剂 众多的具有生物活性、副作用小的化合物来源于植物。如表1所示，很多植物源的天然产物对酪氨酸酶活性具有抑制作用，并且这些化合物的抑制能力及其抑制类型不尽相同。 1.1 高等植物来源的酪氨酸酶抑制剂 多酚类化合物，如单宁酸，广泛的存在于自然界中，与花的颜色有关。一些存在于植物中的树皮、根和叶子的多酚类化合物结构复杂，另一些存在于新鲜水果、蔬菜和茶叶中多酚类化合物结构却相对简单。酪氨酸酶强抑制剂黄酮类化合物，如4’，5，7-三羟基黄酮、槲皮素、

蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP_1的中药抑制剂筛选

第46卷　第6期吉林大学学报(理学版) Vol .46　No .6　2008年11月JOURNAL OF J I L I N UN I V ERSI TY (SC I E NCE E D I TI O N ) Nov 2008 蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP 21的中药抑制剂筛选 李婉南1 ,李　莹1 ,庄　妍1 ,李　贺1 ,陈颖丽2 ,赵志壮 1,3 ,付学奇 1 (1.吉林大学生命科学学院,长春130012;2.吉林省中医药科学院,长春130021; 3.美国俄克拉荷马大学健康科学中心,俄克拉荷马城73104,美国) 摘要:用含有蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP 21催化结构域(ΔSHP 21)的质粒转化大肠杆菌,得到 ΔSHP 21的高效表达,经分离纯化后,以ΔSHP 21为靶标,通过体外酶反应动力学实验,对157种中药水提液的抑制效果进行研究,筛选出两种对ΔSHP 21具有显著抑制作用的中药:山茱萸和蒲公英,并对其I C 50及抑制类型做了进一步研究.为建立蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的筛选方法和中药在治疗免疫疾病和糖尿病上的开发和应用提供了理论依据.关键词:包含SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶1(SHP 21);中药;抑制剂;筛选中图分类号:Q55 文献标识码:A 文章编号:167125489(2008)0621211206 Screen i n g Traditi onal Chi n ese M edi ci n es for I nhi bitors of Prote i n Tyrosi n e Phosphat ase SHP 21 L IW an 2nan 1 ,L I Ying 1 ,ZHUANG Yan 1 ,L I He 1 ,CHEN Ying 2li 2 ,ZHAO Zhi 2zhuang 1,3 ,F U Xue 2qi 1 (1.College of L ife Sciences,J ilin U niversity,Changchun 130012,China; 2.A cade m y of Traditional Chinese M edicine and Herbs of J ilin P rovince,Changchun 130021,China; 3.Health Sciences Center ,O klaho m a U niversity,O klaho m a C ity 73104,USA ) Ab s trac t:W ith pT7as a vect or,ΔSHP 21,a recombinant p r otein containing the catalytic domain of p r otein tyr osine phos phatase SHP 21,was highly exp ressed in E .coli cells .The enzy me was further purified t o near homogeneity .W ith the purified recombinant enzy me as a target,aqueous extracts of 157traditi onal Chinese herb medicines were analyzed f or their abilities t o inhibit SHP 21.T wo most potent inhibit ors,na mely,cornel and dandeli on,were identified,and their I C 50values and inhibit ory types were further analyzed .This study thus established a good syste m t o screen inhibit ors of SHP 21and de monstrated the potential of traditi onal Chinese medicines in treat m ent of i m munol ogical diseases and diabetes . Key wo rd s:SH22containing tyr osine phos phatase 1(SHP 21);traditi onal Chinese herb;inhibit or;screening 收稿日期:2008201215. 作者简介:李婉南(1975～),女,汉族,博士,讲师,从事蛋白质酪氨酸结构与功能的研究,E 2mail:wyshshk@https://www.sodocs.net/doc/472253090.html,.联系人:付学奇(1960～),男,汉族,博士,教授,博士生导师,从事细胞信号传导与药物筛选的研究,E 2mail:fxq@jlu .edu .cn . 基金项目:吉林省科技发展计划项目基金(批准号:20060563;200705394;20080434). 蛋白质酪氨酸磷酸酶(Pr otein Tyr osine Phos phatase,PTPs )与蛋白质酪氨酸激酶(Pr otein Tyr osine Kinases,PTKs )协同作用,控制着蛋白质酪氨酸的磷酸化过程,调节细胞生长发育,并在细胞信号传导过程中发挥重要作用 [1] ,许多生理和病理现象都与此相关 [2] .研究表明,一些疾病如某些癌症、糖尿 病、白血病、免疫缺陷病、努南氏综合症等正是由于PTPs 的基因突变或异常表达导致的[3,4] ,因此 PTPs 已经成为继PTKs 之后又一个热门的研究领域.SHP 21(SH22Containing Tyr osine Phos phatase 1),又称为HCP,SHPTP1或PTP1C,是含有SH2结构域的具有高度保守序列的蛋白质酪氨酸磷酸酶的亚家

神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展_陈宝龙_邓旭_曾光尧_郭虹_周应军

作者简介：陈宝龙，男，硕士研究生研究方向：天然产物的合成与结构修饰 * 通信作者：周应军，男，教授研究方向：天然药物化学、 天然产物的合成与结构修饰 Tel ：133******** E-mail ：fisher203@https://www.sodocs.net/doc/472253090.html, 神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展 陈宝龙，邓旭，曾光尧，郭虹， 周应军* （中南大学药学院，长沙410013） 摘要： 神经氨酸酶（NA ）是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白， 其抑制剂对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者在归纳总结近年来该领域国内外文献的基础之上，对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行总结，有助于我们更好地利用现有条件设计并合成出活性更好、选择性更高的抗流感药物。关键词：流感病毒；神经氨酸酶抑制剂；分类；构效关系doi ：10.11669/cpj.2015.01.002 中图分类号：Ｒ965 文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）01－0007－08 Advances in Anti-Influenza Virus of Neuraminidase Inhibitors CHEN Bao-long ，DENG Xu ，ZENG Guang-yao ，GUO Hong ，ZHOU Ying-jun *（School of Pharmaceutical Science ，Cen-tral South University ，Changsha 410013，China ）ABSTＲACT Neuraminidase （NA ）is a mushroom-shaped and tetramer structural envelope glycoprotein on the surface of the in- fluenza virus.NA inhibitors can inhibit highly pathogenic influenza virus subtypes and have good safety and drug resistance ，hence they are widely used for the prevention and treatment of influenza virus.Based on the present domestic and foreign literatures in this field ，this paper summarizes the research status of neuraminidase inhibitors classification and structure-activity relation-ships.It will help us make better use of existing conditions to design and synthesize better active and more selective anti-influenza drugs. KEY WOＲDS ：influenza virus ；neuraminidase inhibitor ；classification ；structure-activity relationship 流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万 50万人死于流感及其并发症。近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺（1）和金刚乙胺（2）（图1），但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用 ［1］ 。另一类是神经氨酸酶（neura- minidase ）抑制剂，包括扎那米韦（3）、奥司他韦（4）、帕拉米韦（5）、拉尼米韦（6）（图1）等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。 1神经氨酸酶及其抑制剂靶点概述1.1 神经氨酸酶 神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结 构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切：首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播［2］ 。 1.2 神经氨酸酶活性中心 神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残 基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型（图2），根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1 S5）。

神经氨酸酶

神经氨酸酶 神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。 [编辑本段] 结构 分布于流感病毒包膜表面的神经氨酸酶是一个四聚体，由四个结构完全相同的单体亚基组合而成，其中每两个亚基通过一个二硫键相互链接，每两对单体即四个单体组成一个四聚体。每一个单体由球形的头部和细长的颈部两部分组成，头部是神经氨酸酶的活性部位，颈部则负责将蛋白锚定在病毒包膜表面。四聚体蛋白通过纤细的颈部与包膜连接，形状犹如蘑菇。1983年人们通过X射线衍射实验测定了神经氨酸酶头部的三级结构。实验测定结构显示，神经氨酸酶的活性头部是由六个β片层围绕成的桶状结构，桶状结构的内部是该酶的催化中心。实验显示，在所有亚型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神经氨酸酶之间，一级结构即氨基酸序列的同源性并不高，仅有30%的氨基酸残基是同源的，但是亚基催化中心的附近的一段10余个残基组成的序列却高度保守。 神经氨酸酶由病毒RNA第六节段编码，在每粒流感病毒表面分布大约100个。[编辑本段] 神经氨酸酶功能 神经氨酸酶四聚体飘带模型神经氨酸酶负责催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解。流感病毒侵染宿主后其表面的血凝素与宿主上皮细胞表面的血凝素受体结合，进入细胞，其基因利用宿主细胞的资源进行复制和表达，最终重新组装成新的流感病毒颗粒，以出芽的形式突出宿主细胞，但是成熟的流感病毒与宿主细胞之间，仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素受体分子表面的糖基团以2-6或2-3糖苷键链接，这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键，使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞，感染新的上皮细胞，造成流感病毒在患者体内的扩散。 [编辑本段] 抑制剂 神经氨酸酶是流感治疗药物的作用靶点之一，自从人类了解该酶的作用之后，便开始了针对该酶抑制剂的研究，目前已经有两种神经氨酸酶抑制剂上市，一种进入三期临床研究。

抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂奥司他韦研究进展

＠＠［１］ Ｄｅ　Ｖｉｌｌｉｅｒｓ　ＥＭ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｋｉｎ　 ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　１９９８，　５２　（　１　）：　２６－ ３３． ＠＠［２］ Ｄｏｒｉａｎ　ＫＪ，　Ｂｅａｔｔｙ　Ｅ，　Ａｔｔｅｒｂｕｒｙ　ＫＥ．　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｒ ｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｋｏｄａｋ　ｓｕｒｅｃｅｌｌ　ｈｅｒｐｅｓ　Ｔｅｓｔ　［Ｊ］． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，　１９９０，　２８　（　９　）：　２１１７－２１１９． ＠＠［３］ Ｓｔａｎｌｅｙ　Ｍ．　ＨＰＶ　ｖａｃｃｉｎｅｓ： ａｒｅ　ｔｈｅｙ　ｔｈｅ　ａｎｓｗｅｒ？　［Ｊ］．Ｂｒ Ｍｅｄ　Ｂｕｌｌ，　２００８，　８８　（　１　）：　５９－７４．＠＠［４］龚向东，叶顺章，张秀炎，等．１９９１～２００１年我国性 病流行病学分析［Ｊ］．中华皮肤科杂志，２００２，３５ （３）：　１７８－１８２． ＠＠［５］谭德友，李新，欧趣娴，等．１６４例尖锐湿疣患者 人乳头瘤病毒基因型的检测［Ｊ］．中山大学学报（医 学科学版），２００９，　３０　（３Ｓ）：　１０９－１１２． ＠＠［６］ Ｈ　Ｗａｎｇ，　Ｙ　Ｌ　Ｑｉａｏ．　Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ－ｄｉｓ ｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｄｙｌｏｍａｔａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　ｏｆ　ｍａｉｎｌａｎｄ　Ｃｈｉｎａ： ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＳＴＤ　＆　ＡＩＤＳ， ２００８，　１９　（　１０　）：　６８０－６８４． ＠＠［７］ Ｍｕｎｏｚ　Ｎ，　Ｂｏｓｃｈ　Ｆ　Ｘ，　Ｓａｎｊｏｓｅ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｐｉｄｅｍｉｏ ｌｏｇｉｃ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐａｐ　ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅｓ　ａｓｓｏ ｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｍｅｄ，　２００３，　３４８ （　６　）：　５１８－５２７． ＠＠［８］吕蓉．尖锐湿疣患者免疫功能的研究进展［Ｊ］．中国艾 滋病性病，２００３，９　（３）：　１８７－１８８． ＠＠［９］ Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ　ＭＡ，　Ｂｕｒａｔｔｉｎｉ　ＭＮ，　Ｄｏｎａｄｉ　ＥＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｉｔａｌ　ｗａｒｔｓ　ｉｎ　ＨＩＶ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｒｉ，　２００３，　８９　（　１　）：　９－１５．＠＠［１０］沈红萍，吴仁根．ＣＯ２电灼联合卡介菌多糖核酸治 疗尖锐湿疣临床观察［Ｊ］．当代医学，２００８，１４（５）： ８３－８４． ２０１１－０７－２５ 抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦研究进展 张玲魏绍静 ［摘要］高致病性禽流感Ｈ　５Ｎ１病毒在亚州的爆发和２００９新型Ｈ１Ｎ１病毒的全球性传播，提示设计与研发新型的抗流感药物尤为迫切。神经氨酸酶在病毒复制和传播中发挥重要作用，且活性中心高度保守，其抑制剂成为抗流感药物研发的热点。该文回顾了临床广泛使用的奥司他韦（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）药动学、药效学及耐药性方面的研究进展，为此药今后的临床应用提出建议。 神经氨酸酶抑制剂；流感病毒；奥司他韦；研究进展 １０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．　１００７－１２４５．２０１１．２２．００２ 广东省自然科学基金资助项目（８１５１００６００２０００００５） ５１６０００　广州市第八人民医院研究所 万方数据

药物设计学查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂,说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念

南开大学现代远程教育学院考试卷 《药物设计学》 主讲教师：李月明 一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。 1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计 2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其 作用靶点、临床用途及副作用。 3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、 临床用途、不良反应及使用注意事项。 4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发 过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。 5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果 6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。 7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰 的常用方法。 8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及 临床用途。 9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方 式，并指出其临床用途及注意事项。 10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。 11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构 的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。 12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与 靶标的作用关系及其主要的临床用途。 14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。 15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。 16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片 段的药物设计。 17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、 在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。 18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之 间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。 19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。 20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。