新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞毒性评价

新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞

毒性评价

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

作者：刘莹，韩雪松，战德松，贾红梅

【摘要】目的：评价新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞毒性。方法：将BIOSSN4的浸提液与体外培养的小鼠成纤维细胞L929接触后，进行MTT实验来评定材料的细胞毒性，并与传统的医用316L不锈钢的生物学性能相比较。结果：BIOSSN4对细胞增殖的抑制作用小于316L不锈钢组，统计学分析结果显示：两种金属材料与阴性对照组的吸光度值之间的差异无统计学意义(P0.05)，与阳性对照组之间的吸光度值之间的差异有统计学意义(P0.05)。结论：BIOSSN4无镍不锈钢具有微弱的细胞毒性，符合临床应用要求，为其应用提供了一定的生物学依据。

【关键词】无镍奥氏体不锈钢;细胞毒性;MTT试验

AbstractObjective：To test the cytotoxicity of a new nickel free stainless steel(BIOSSN4)and to evaluate its biocompatibility by comparing its cytotoxicity with the traditional316L medical

stainless steel，Au alloy in vitro.Mthod：after mixing the maceration extraction of the materials and the cultures of L929 cells，we evaluated cytotoxicity by using tetrazolium based colorimetric assay.Results：the cytotoxicity of BIOSSN4was weaker than that of 316Lstainless steel.There was no significant difference among the 2 kinds of metal material and the negative control(P0.05)Conclution：the biological safety of BIOSS4 is considerly good.

Key wordsnew nickel free stainless steel(BIOSSN4);cytotoxicity;MTT assy

医用金属材料在诸多生物材料中，由于具有较高的强度和韧性，适用于修复和置换人体硬组织[1]。已经应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛合金几大类，此外还有形状记忆合金，以及纯金属金、银、钽、铌、镐为代表的贵金属等[2] 。用作生物医用材料的不锈钢，具有良好的腐蚀性能和综合力学性能，且加工工艺简便，是生物医用材料中应用最多、最广的材料。人们很早就使用铁丝、镍钢、镀金的铁钉及钒钢等材料进行临床治疗的尝试，目前医用不锈钢在医学领域得到了广泛应用，如AISI304，AISI316不锈钢等。主要应用于骨骼系统的置换和修复方面，此外在齿科、心脏外科、心血管植入支架等方面也得到应用，且一直作为医疗仪器和手术器械材料而广泛使用[3]。医用不锈钢的生物相容性及相关问题，主要涉

及到不锈钢植入生物体后，由于腐蚀或磨损造成金属离子溶出引起的组织反应等，特别是不锈钢中的镍离子析出诱发的严重病变[4，5]。镍(Ni)离子是众所周知的有害元素，除了对人体产生过敏反应外，还存在致畸、致癌的危害性[6-9] 。镍还是大多数医用金属材料中的合金化元素，医用奥氏体不锈钢(含镍约13%左右)，医用钴基合金(含镍2%～30%不等)，镍钛形状记忆合金(含镍约50%)。对于镍的危害，许多国家对日用品和医用金属材料的镍含量限制越来越严格，标准文件所允许的最高镍含量也越来越少。所以低镍和无镍Cr Mn N型医用不锈钢的研究又引起人们的兴趣，一些研究者提出把高氮含量的Cr Mn N奥氏体不锈钢应用于生物医学[10-12]。BIOSSN4无镍不锈钢是中科院金属研究所发展的一种奥氏体医用不锈钢材料[13]，这种不锈钢完全抛弃了镍元素，采用了氮元素来强化奥氏体基体，合适的热处理使不锈钢保证了单一稳定的奥氏体结构，即便在发生严重塑性变形后仍保持稳定的奥氏体结构。本研究是对其细胞毒性作出评价，为临床应用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 试样分组及其来源实验组包括A、B。A组：无镍不锈钢(BIOSSN4)(中国科学院金属研究所);B组：316L不锈钢(中国科学院金属研究所);阳性对照组为C组：铅(中国科学院金属研究所);阴性对照组为D组：RPMI 1640培养液。

1.1.2 试样制备将A，B组材料分别制成半径5 mm、厚l mm

的圆形蜡片，根据不同合金的要求铸造形成圆形金属片，打磨抛光后超声清洗15min;去离子水冲洗数遍后置于玻璃小瓶中，将金属片于121 ℃高压灭菌后待用。C组也制备成同样大小试样，清洗烘干后置于紫外线下照射，试样各个面均照射24 h备用。

1.2 实验用细胞选用传代的对数生长期L929细胞(小鼠成纤维细胞)，由本院实验技术中心提供。

1.3 培养液及主要试剂 RPMI1640培养基(含10%胎牛血清，青霉素100U/ml，pH 7.2);MTT(Sine American，Biotec)，全称为二甲基噻唑二苯基四唑溴盐，使用前新鲜配制，过滤除菌，浓度为5mg/ml;二甲基亚砜(DMSO，E.Merck.Darmstudt)。

1.4 主要仪器及设备 96孔和24孔培养液，25cm细胞培养液(NuNcTM，Denmark)，CO2培养箱(D63450，Heraeus，Germany)，倒置相差显微镜(CK10，Olympus，Japan)，自动酶标测试仪(Elx800，American，bio Tek instruments，Inc)，SW CJ2FD 型超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。

1.5 实验方法

1.5.1 试样浸提液制备将A～C组试样分别放在超净工作台中，按浸液与试样表面积之比为0.55 ml/cm的比例加入RPMI1640培养液，置于37 ℃、95%湿度、5%CO2培养箱中72 h，即得到材料浸提液。

1.5.2 细胞的传代培养与细胞悬液的制备取复苏后的L929细胞，放入37 ℃、95%相对湿度、5%CO2培养箱中静置培养，选取

快速生长期的细胞，用0.25%胰蛋白酶消化后，制备成细胞密度约为1.0×105个/ml的细胞悬液，备用。

1.5.3 材料浸提液与细胞接种培养取96孔培养板。每板均选出4组孔，每组重复6个孔，每孔中均加入细胞悬液100 μl。在1～3组孔中分别加入A～C组的材料浸提液100 μl，使材料浸提液浓度最终为50%，在第4组孔内加入RPMI1640培养液100 μl后，继续放入培养箱中培养。

1.5.4 MTT甲臜的形成与检测分别于培养后1、2、3d 各取1块培养液，在每板的培养孔中加入5 mg/ml的MTT液，每孔20 μl，置于培养箱中继续培养4 h后取出。吸出孔内培养液，在每孔中再加入DMSO 150 μl，微震荡20 min后，用自动酶标仪检测吸光度值，实验波长选为490 mm。

1.6 实验数据分析计算各实验组的细胞相对增殖率(RGR)并参照5级毒性评级标准作毒性级评定RGR=实验组的OD平均值/阴性对照组的OD平均值×100%，见表1。表1 五级毒性评级标准结果评价标准：实验结果为0-1级反应的为合格;实验结果为2级反应的，应结合细胞形态分析，综合评价;实验结果为3-5级反应的为不合格。

1.7 统计学分析用Excel 2003软件将同一时期内各组的吸光度值(OD值)作方差分析和均数间两两比较的统计学分析。以P0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 各实验组的吸光度值材料C组(阳性对照组)在每次检测中的吸光度值均明显高于其他材料组(P0.05或P0.01)，而D组(阴性对照组)的吸光度值与除C组外的其他材料组均无明显差异(P0.05)，见表2。表2 各实验组的吸光度值(x±s)

419C0.265875±0.0352900.291625±0.5197000.292 857±0.040716D0.447000±0.0232620.561125±0.039 2700.669 857±0.018 425 注：C组与D组比较P0.05

2.2 各实验组的RGR及材料的细胞毒性级评定 A、B两组材料的毒性为1级，C组在培养48 h后毒性级由2级增长到3级，见表3。表3 各实验组的细胞相对增殖率

3 讨论

不锈钢是一类应用最早的金属植入材料，虽然已经有半个多世纪的历史，但是其用作生物材料却经历了漫长的过程。随着矫形外科手术的出现，人们就开始了医用金属材料的研究开发。目前，医用不锈钢主要用作矫形外科植入材料，如骨科的人工关节骨棒(柄)、骨折固定用骨钉、骨板;牙科的义齿种植体及矫形丝等;管腔内植入物如心脏外科介入治疗用心血管支架等[12]，此外还可用于制作医疗仪器和手术器械。不同形式的为牙科保健所提供的含镍不锈钢，其使用一直是成功的。许多这些不锈钢合金运用于现存的临床修复体的制作，已经有很多年了，这些修复体包括冠、固定桥、可摘局部义齿、磁性附着体的外包裹材料等。另外，在正畸领域也被广泛的运用，如金属托槽、弓丝、带环、弹簧、结扎丝等。还有许多器械和装置，如牙体牙髓的

器械等。

医用金属材料通常具有良好的耐蚀性能和生物相容性，镍是大多数医用金属材料中的合金化元素。但是人体环境是一个复杂的生理介质，医用金属材料在人体内不可避免存在着腐蚀或磨蚀现象，磨损、腐蚀造成的金属离子溶出对人体组织有毒害作用，可能影响到人体组织的新陈代谢。

鉴于含镍医用金属材料可能对人体健康造成的危害，专家建议最好的办法就是严格禁止或限制各种直接接触人体的金属材料(如医疗植入物、牙科材料、首饰等)中的镍含量。目前欧共体内使用的一欧元和二欧元硬币中镍元素的释放能使有镍过敏倾向患者的皮肤引起强烈的过敏反应[15] 。

本实验采用的MTT比色法是一种能快速评定细胞增殖和细胞毒性的比色分析法。其测得的吸光度值取决于活细胞的数量及其新陈代谢的强度，故可以灵敏地反映出被测试材料对细胞造成的毒性损害程度[16]。同时，该方法使用自动酶标仪检测吸光度值，能定量准确地评价出材料的细胞毒性。因此，本实验结果证实了实验中的BIOSSN4不锈钢的细胞毒性弱于316L不锈钢，这种极微弱的细胞毒性临床应用中是可以接受的。

【参考文献】

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新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞毒性评价

新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞 毒性评价 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：刘莹，韩雪松，战德松，贾红梅 【摘要】目的：评价新型医用无镍不锈钢(BIOSSN4)的细胞毒性。方法：将BIOSSN4的浸提液与体外培养的小鼠成纤维细胞L929接触后，进行MTT实验来评定材料的细胞毒性，并与传统的医用316L不锈钢的生物学性能相比较。结果：BIOSSN4对细胞增殖的抑制作用小于316L不锈钢组，统计学分析结果显示：两种金属材料与阴性对照组的吸光度值之间的差异无统计学意义(P0.05)，与阳性对照组之间的吸光度值之间的差异有统计学意义(P0.05)。结论：BIOSSN4无镍不锈钢具有微弱的细胞毒性，符合临床应用要求，为其应用提供了一定的生物学依据。 【关键词】无镍奥氏体不锈钢;细胞毒性;MTT试验 AbstractObjective：To test the cytotoxicity of a new nickel free stainless steel(BIOSSN4)and to evaluate its biocompatibility by comparing its cytotoxicity with the traditional316L medical

stainless steel，Au alloy in vitro.Mthod：after mixing the maceration extraction of the materials and the cultures of L929 cells，we evaluated cytotoxicity by using tetrazolium based colorimetric assay.Results：the cytotoxicity of BIOSSN4was weaker than that of 316Lstainless steel.There was no significant difference among the 2 kinds of metal material and the negative control(P0.05)Conclution：the biological safety of BIOSS4 is considerly good. Key wordsnew nickel free stainless steel(BIOSSN4);cytotoxicity;MTT assy 医用金属材料在诸多生物材料中，由于具有较高的强度和韧性，适用于修复和置换人体硬组织[1]。已经应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛合金几大类，此外还有形状记忆合金，以及纯金属金、银、钽、铌、镐为代表的贵金属等[2] 。用作生物医用材料的不锈钢，具有良好的腐蚀性能和综合力学性能，且加工工艺简便，是生物医用材料中应用最多、最广的材料。人们很早就使用铁丝、镍钢、镀金的铁钉及钒钢等材料进行临床治疗的尝试，目前医用不锈钢在医学领域得到了广泛应用，如AISI304，AISI316不锈钢等。主要应用于骨骼系统的置换和修复方面，此外在齿科、心脏外科、心血管植入支架等方面也得到应用，且一直作为医疗仪器和手术器械材料而广泛使用[3]。医用不锈钢的生物相容性及相关问题，主要涉

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带大家认识一下医用金属材料！ 金属医用材料是人类最早利用的医用材料之一，其应用可以追溯到公元前400~300年，腓尼基人将金属丝用于修复牙缺失。随后，经历了漫长岁月的发展，直至19世纪后期，人类成功利用贵金属银对患者的膝盖骨进行缝合（1880年）。人类利用镀镍钢螺钉进行骨折治疗（1896年）后，才开始了对金属医用材料的系统研究。20世纪30年代，随着钴铬合金、不锈钢和钛及合金的相继开发成功并在齿科和骨科中得到广泛的应用，逐步奠定了金属医用材料在生物医用材料中的重要地位。70年代，Ni-Ti形状记忆合金在临床医学中的成功应用以及金属表面生物医用涂层材料的发展，使生物医用金属材料得到了极大的发展。医用金属材料也被称为外科植入金属材料，主要用于诊断、治疗，以及替换人体中的组织或增进其功能。近20年来，虽然金属医用材料相对于高分子材料、复合材料以及杂化和衍生材料等生物医用材料的发展缓慢，但其具有高的强度、良好的韧性及抗弯曲疲劳强度、优异的加工性能等许多其它几类医用材料不可替代的优良性能，是临床应用中最广泛的承力植入材料。尤其随着金属3D打印技术的发展，金属医用材料得到了更广泛的应用，最重要的应用有：骨折内固定板、螺钉、人工关节和牙根种植体等。 常用金属医用材料

临床应用的医用金属材料主要有不锈钢、钴合金、钛合金、形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。 不锈钢 医用不锈钢（Stainless Steel as Biomedical Material）为铁基耐蚀合金，是最早开发的生物医用合金之一，其特点是易加工、价格低廉，耐蚀性和屈服强度可以通过冷加工提高，避免疲劳断裂。不锈钢按显微组织可分为：奥氏体不锈钢、铁素体不锈钢、马氏体不锈钢、沉淀硬化型不锈钢等，被用以制作医疗器械：刀、剪、止血钳、针头，同时被用以制作人工关节、骨折内固定器、牙齿矫形、人工心脏瓣膜等器件。其中，医用应用最多的是奥氏体超低碳不锈钢316L和317L。1987年，316L和317L两种合金已于纳入国际标准ISO 5832和ISO 7153中。1990年，我国制定了相应的国家标准GB 12417，并于1991年开始实施。医用不锈钢钳 医用不锈钢的生物相容性及相关问题，主要涉及到不锈钢植入人体后由于腐蚀或磨损造成金属离子溶出所引起的组织 反应等。大量的临床资料显示，医用不锈钢的腐蚀造成其长期植入的稳定性差，加之其密度和弹性模量与人体硬组织相距较大，导致力学相容性差。由于腐蚀会造成金属离子或其它化合物进人周围的组织或整个机体，因而可在机体内引起某些不良组织学反应，如出现水肿、感染、组织坏死等，从而导致疼痛和过敏反应等。特别是不锈钢中镍离子析出诱发

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diameter and 1mm thickness.Then the material was put separately in the cuvette with10ml physiological saline solution as the test group，while those in the cuvette with10ml distilled water or10ml physiological solution were taken as the positive control group and the negative control group.The human blood(0.2ml)was added into each cuvette.Haemolysis rate was measured according to the formula of (the absorbance value of austenitic nickel free stainless steel the absorbance value of negative control group)/(the absorbance value of positive control group the absorbance value of austenitic nickel free stainless steel).Results：haemolysis rate of the austenitic nickel free stainless steel was 3(831%，which was lower than5%.Conclusion：the austenitic nickel free stainless steel will not induce acute haemolysis. Key wordsaustenitic nickel free stainless steel;biocompatibiliby haemolysis 口腔临床的修复治疗与材料学密不可分。近年来随着材料学的发展，各种新兴的材料不断产生，给口腔临床医学带来巨大的变革。目前广泛应用在临床的医用不锈钢为316L含镍为10%～15%[1]。由于镍离子是一种潜在的致敏因子，镍离子在生物体内植入物附近的富

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冠状动脉支架技术发展现状及建议

冠状动脉支架技术发展现状及建议 史冬梅;李丹 【期刊名称】《科技中国》 【年(卷),期】2019(000)005 【总页数】4页(P9-12) 【作者】史冬梅;李丹 【作者单位】科技部高技术研究发展中心;科技部高技术研究发展中心 【正文语种】中文 冠心病是一种严重威胁人们健康的心血管类疾病，冠状动脉支架则是一种由金属或高分子材料制成的血管内支撑器，植入能够起到恢复病变部位血流的作用，减少冠心病对病人生命的危害。本文主要介绍冠状动脉支架技术的国内外发展现状与趋势，并提出我国进一步发展重点和对策建议。 一、关于冠状动脉支架 冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，该病通常由冠状动脉粥样硬化导致血管腔狭窄或阻塞，或因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起。 冠状动脉支架则是一种由金属或高分子材料制成的血管内支撑器，可在闭合状态下经导管送至冠脉病变部位，再通过球囊扩张使之展开，从而起到支撑血管壁，恢复病变部位血流的作用。 2017年我国冠脉支架植入量超过110万枚，并且以每年10%左右的速度增长。

然而冠脉支架技术目前仍面临两大挑战，即支架植入后由于血管平滑肌过度增生而导致的支架内再狭窄以及载药支架植入存在的支架晚期血栓。目前国内外科学家和医疗器械企业的研究重点均集中在相关新材料的研发，希望从材料的角度，为解决临床存在的支架内再狭窄和晚期血栓等问题提供新的解决方案。 二、世界发展现状与趋势 经过30余年的发展，目前临床上应用的冠脉支架主要分为三类，即金属裸支架、药物洗脱金属支架和全降解支架。 （一）金属裸支架和药物洗脱金属支架 1993年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由一根医用不锈钢丝缠绕的冠脉支架（Gianturco-Roubin Flex-stent）治疗冠心病。使用金属裸支架治疗冠心病后，血管的狭窄率明显降低，然而仍存在20%～30%的支架内再狭窄发生。 载药支架则可明显降低支架内再狭窄率，2003年FDA批准了首个药物洗脱支架Cypher上市。药物洗脱支架由支架基体、载药聚合物和药物3个部分组成。药物有西罗莫司及其衍生物、紫杉醇等。早期载药涂层材料为不可降解的聚合物，但可能存在炎症和超敏等副作用。近些年不可降解聚合物逐渐被可降解聚合物（聚乳酸等）取代。支架基体材料技术的创新是目前冠状动脉支架技术发展的重点。 早期的冠脉支架材料主要为316L不锈钢，之后由于L605钴铬合金和MP35N钴镍合金具有更加优异的力学性能而被大量应用。钴铬合金和钴镍合金作为支架材料具有更高的强度，这使得冠脉支架可获得更优异的力学安全性和更小的网丝直径。L605合金冠脉支架的应用比例正逐年升高，并有可能完全取代316L不锈钢。另外，NiTi形状记忆合金具有超弹性、形状记忆效应等优势，也被用作支架材料。2009年美国波士顿科学公司开发出了PtCr合金支架，并于2015年在国内上市。PtCr合金是在316L不锈钢的成分基础上，加入了30%左右的Pt元素，从而获得