免疫治疗及肿瘤微环境

免疫治疗与肿瘤微环境

原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu摘要

癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。

前言

通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。

在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了

解，可能会为提高目前免疫治疗应答率提供新的方法。由于TME在常规治疗中影响近期已有综述，我们将侧重于对免疫治疗和TME之间的相互作用的了解。

图1：免疫治疗和肿瘤微环境（TME）。免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞扩增，活化的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。免疫治疗的目的旨在增强上述过程，而肿瘤屏障可以大大抑制它们。效应T细胞可以被TME中检查点的分子，如PD-L1抑制。PD-L1的抑制作用可以通抗-PD1 / PDL1来克服。激发检查点抗体用于激活免疫细胞。但是，一些抗体，如抗CD40也可以在基质细胞发挥优化肿瘤控制的作用。将ECM形成肿瘤屏障阻止T细胞到达TME破坏肿瘤。另一方面，淋巴细胞向TME中的浸润可以通过细胞因子/趋化因子的诱导/递送得到增强。

免疫治疗和TME之间的相互作用

免疫调节抗体

检查点封闭抗体

免疫检查点是指通过共抑制或共刺激信号一系列途径以调节T细胞活性，以防止在正常情况下发生自身免疫疾病的功能。越来越多的证据表明，肿瘤使用这些重要机制的多种途径，以逃逸抗肿瘤免疫反应。其中，针对细胞程序性死亡受体（PD-1）以及PD-1配体（PD-L1或B7H1）的抑制剂，在临床试验中显示的疗效给人留下了深刻的印象。PD-1主要表达于活化的T细胞表面，尽管PD-L1在正常组织中表达有限，但是在一些肿瘤细胞上的表达大幅增加。有趣的是，如果经过炎性细胞因子刺激，特别是干扰素（IFN），许多细胞可出现PD-L1表达上调。PD-L1与T细胞上PD-1结合抑制T细胞活化并诱导T细胞凋亡。这一模式表明肿瘤细胞表达PD-L1抑制T细胞浸润肿瘤，导致机体抗肿瘤作用失效。通过对PD-L1阳性肿瘤患者更容易出现抗PD-1治疗应答的初步观察，这一观点受到支持。然而，随着患者样本的增多，一些肿瘤细胞PD-L1阴性的患者也同样被观察到对PD-1治疗产生响应。此外，最近回溯性临床研究表明，PD-L1封闭响应和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1的表达之间有高度相关性。这项研究提出了一个可能，即在TME中除肿瘤细胞以外，其他细胞上PD-L1的表

达会对免疫逃逸发挥重要的作用。

为了提高检查点封闭疗法的应答率开发了一些联合治疗方法。其中，PD-1与细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4(CTL-A4)组合在临床试验中显示出了最好的改善。CTL-A4是主要表达在调节性T细胞（Tregs）上的另一个检查点分子。通过抗CTL-A4阻断该途径耗竭肿瘤组织中的Treg细胞，造成抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增。协同效应主要受限于局部TME，协同效应中成瘤后封锁淋巴细胞迁移没有作用。

免疫激活单克隆抗体

与一旦激活就会抑制免疫反应的PD-1和CTL-A4相比，以CD40/CD40配体（CD40L）为代表的可促进免疫应答的不同类别的免疫检查点通路。CD40表达于B细胞，单核细胞和树突状细胞（DC）。CD40L主要表达于活化的T细胞和血小板。通过CD40激活抗原递呈细胞信号并诱导共刺激和MHC分子的表达，从而加强抗原递呈作用和T细胞致敏。模拟CD40L 与CD40结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免疫反应；此外，这类抗体已进入临床试验并显示出了充满前景的结果。有趣的是，尽管原始机制表明T细胞致敏在CD40活化之后，后来的研究显示T细胞可能是非必需的，至少在某些肿瘤模型中是这样。具体地说，在小鼠胰腺导管腺癌模型中，通过抗CD40诱导肿瘤消退依赖于巨噬细胞，而不是T细胞。抗CD40激活巨噬细胞，然后转移至肿瘤组织引发肿瘤基质的耗竭来导致肿瘤的消退。有观点认为，不仅在肿瘤模型中，在其他疾病模型中基质细胞对CD40激动剂疗效发挥重要的作用。的确，在Bouchlaka等最近研究中发现，对老年小鼠使用CD40激动剂联合IL-2可诱发细胞因子风暴并致死。后续研究显示，CD40诱导内脏脂肪组织中的巨噬细胞活化。这些活化的巨噬细胞产生了高水平的IFN，并导致了细胞因子风暴。为何只是老年小鼠会致命的一种可能的解释就是老年小鼠器官内比年轻小鼠积蓄更多的脂肪。由于很多癌症的发病率老年群体会更高，在CD40应用于不同癌症患者时，应考虑到这个不利因素的影响。关于CD40/CD40L的报道是一个有趣的案例，这表明有些时候TME是免疫治疗的主要目标，而不是肿瘤细胞。

CAR-T细胞

CAR-T细胞的整体概念是，T细胞可以被改造以表达肿瘤特异性抗原的CAR，从而一旦识别到肿瘤抗原就可以激活T细胞。CAR的典型结构是一个单链可变区（scFv）链接胞内的信号传导模块。然后scFv与肿瘤抗原结合，在特异性抗原下CAR激活T细胞而不是MHC 方式。CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人难以置信的疗效，完全缓解率近90%。然而，尝试用CAR-T治疗实体瘤的效果一直不太理想，并且正致力于提高CAR-T

在实体瘤内的活性和靶向特异性。

由于CAR-T在体外可有效裂解肿瘤细胞，CAR-T无法在体内实体瘤中发挥作用的可能性之一是T细胞不能穿透肿瘤屏障。在胸膜恶性肿瘤中，Adusumilli等人对CAR-T不同给药途径的疗效进行评估。他们发现，CAR-T细胞胸膜局部给药达到完全缓解比全身给药更加有效，所需要的CAR-T细胞要少30倍。有意思的是，尽管通过全身给予大量CAR-T细胞使其在肿瘤组织中累积的数量与局部给予的类似，但是全身给药途径的CAR-T细胞的抗肿瘤效果和功能较弱。这些数据表明TME不仅可以阻止T细胞进入肿瘤，并且能够迅速降低其浸润肿瘤的活性。

TME可以在肿瘤组织周围形成生物屏障以阻碍淋巴细胞的渗透。其中之一便是ECM。活化的T细胞为了能进入并破坏肿瘤组织，它们通常分泌酶以对ECM进行降解。Caruana 等人的一项出色的研究中显示，这些酶之一乙酰肝素酶在CAR-T细胞中表达下调。乙酰肝素酶是一种内切糖苷酶，它可以切开ECM的重要组成部分，硫酸乙酰肝素蛋白多糖的硫酸乙酰肝素链。因此，CAR-T细胞乙酰肝素酶缺乏大大削弱了其穿透肿瘤的能力。令人关注的是，将CAR-T细胞改造成过表达肝素酶可显著增强降解ECM的能力，以增强其肿瘤浸润和抗肿瘤活性。

调控TME的趋化因子/细胞因子的分布

趋化因子

淋巴细胞的转运和迁移受趋化因子的调控，对趋化因子进行调控可以募集足量的效应细胞进入肿瘤组织对肿瘤进行杀伤。所有介导T细胞趋化作用的趋化因子，如趋化因子（C-C 基元）配体21（CCL21）和CXC基元趋化因子10（CXCL10），都非常重要。

CCL21，即CCR7配体，是介导DC和T细胞归巢到淋巴和非淋巴组织的一个重要的趋化因子。在早期研究中，瘤内注射CCL21可完全根除肺癌模型中的肿瘤。再者，表达CCL21的DC细胞伴随肿瘤浸润CD8+T细胞介导肿瘤消退，从而使肿瘤得到根除。在另一项研究中，Shields等人敲除了恶性黑色素瘤模型中CCL21，并且惊奇地发现肿瘤细胞表达高水平CCL21建立了免疫耐受TME并促进了肿瘤的进展。与此相反，CCL21缺陷型肿瘤生长慢得多，并诱导肿瘤特异性T细胞的应答。这些研究中相矛盾的结论可能是由于TME的不同，如肿瘤模型或表达CCL21的细胞类型不同。总的来说，这些研究表明使用趋化因子处置TME时，要谨慎选择效应细胞和靶细胞。

募集T细胞的另一个趋化因子是CXCL10，即CXCR3配体。da Silva等人的最近研究显示，二肽基肽酶4（DPP4）负责在肿瘤组织中灭活CXCL10。抑制DDP4酶活性以保持CXCL10

活性，从而增加CXCR3+淋巴细胞转运到肿瘤组织。DPP4抑制后，高表达CXCR3的肿瘤浸润T细胞数量显著增加。本项研究进一步显示，DDP4抑制剂可以与其他免疫疗法联合使用，包括辅助型免疫治疗和免疫检查点封闭分子。增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以改善当前免疫治疗的想法很具有吸引力，尽管本研究这方面进展还不显著。它仍然可能是不止一种趋化因子参与其中。

细胞因子

在肿瘤免疫治疗中趋化因子的总体疗效比其他免疫疗法逊色，这意味着针对单个趋化因子不足以募集足够的淋巴细胞来完全控制肿瘤。事实上，与免疫治疗时肿瘤中的趋化因子相比，我们实验室发现有些关于T细胞迁移的趋化因子明显不同（未公布数据）。相对于趋化因子，细胞因子是可以调节免疫应答的一大类蛋白质。细胞因子可直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。

在肿瘤方面研究最广泛的细胞因子是I型干扰素，几乎所有的细胞都会表达并在的抗肿瘤反应中发挥重要的作用。虽然全身给药重组I型IFN已用于临床治疗某些肿瘤，但由于干扰素受体分布广泛，这种治疗与高毒性相关。一些小组在测试利用抗体引导IFN特异于肿瘤组织的二代IFN。在Xuan等人的一项研究中，相对于游离的IFN-α，以IFN-α与抗CD20抗体连接形成融合蛋白，对已经成形的肿瘤显示出更强的溶瘤活性和更低的毒性。这种抗肿瘤作用主要由于独立于获得性免疫的直接杀伤，因为该种融合蛋白可以对裸鼠的异种移植肿瘤进行抑制。敲除肿瘤细胞的IFN受体会大大降低抗肿瘤效果，这表明抗CD20-IFN-α融合蛋白介导的抗肿瘤效果主要通过IFN受体直接诱导肿瘤细胞凋亡。然而，当T细胞存在时仍可参与整个抗肿瘤反应。在另一项研究中，Yang等人使用抗EGFR抗体引导IFN-β（抗EGFR-IFN-β融合蛋白）用作肿瘤的免疫治疗。类似于以前的研究，抗EGFR-IFN-β的融合蛋白也显示出强效的抗肿瘤活性。Yang等人的数据明确显示，相对于在高剂量下抗CD20- IFN-α融合蛋白直接诱导肿瘤细胞凋亡，抗EGFR-IFN-β的融合蛋白的抗肿瘤效果依赖于获得性免疫。具体而言，抗EGFR-IFN-β融合蛋白靶向DC细胞以增加抗原交叉呈递，以致在TME中增加T细胞致敏;为了支持这一观点，对DC细胞的IFN受体条件性敲除会完全消除其抗肿瘤能力。

这些研究之间的差异不足为奇。事实上，类似的矛盾现象已经在使用游离的I型干扰素进行肿瘤免疫治疗中被发现，在某些模型中IFN可以促进肿瘤细胞的生长，而在其他情况下机体需要IFN增强免疫来控制肿瘤。自身免疫是否受IFN的影响似乎依赖于TME中IFN的

表达水平。由于低剂量的IFN-β的不能结合肿瘤组织中所有的IFN受体，因此机体免疫对肿瘤的控制需要优化。与此相反，在肿瘤组织局部给予高剂量的IFN-β可诱导肿瘤血管的破坏，导致肿瘤消除。后一种过程与T、B或NK细胞相关。总之，从这些研究中可以得到，免疫调节剂的剂量可导致免疫疗法与TME之间完全不同的相互作用。

淋巴细胞充分浸润到肿瘤组织是免疫治疗成功的关键。事实上，在各类癌症的治疗中TIL的存在与良好的预后密切相关。趋化因子和细胞因子可以募集淋巴细胞尤其是T细胞进入肿瘤组织，将TME从免疫抑制状态转换到免疫增强状态。IFN被认为其中之一。然而，在实验室初步研究表明，TIL的增加只在某些肿瘤模型中观察到，这有可能与干扰素多种下游效应有关（未发表的结果）。另一个可以在TME中强力增加TIL的是LIGHT（也称为肿瘤坏死因子超家族成员14[TNFSF14]），一个可以调节T细胞活化的共刺激分子。膜定位的全长LIGHT在蛋白酶的作用下可以转换为分泌型的细胞因子。我们实验室的研究显示，LIGHT在肿瘤细胞中强制表达可促进淋巴样结构形成以引导T细胞聚集与活化，从而导致肿瘤的消退。LIGHT是结合了疱疹病毒侵入介质（HVEM）和淋巴毒素β受体（LTβR）两个不同受体的配体蛋白。LIGHT结合的HVEM向T细胞传递共刺激信号，LTβR通常表达于非淋巴细胞，是形成二级和三级淋巴结构的关键。LTβR在淋巴结的构造和在次级淋巴器官中对不同的T 细胞和B细胞的调控发挥重要作用。通过LTβR信号调控各种趋化因子和粘附分子的表达以控制脾脏内DC和淋巴细胞的迁移与定位。因此，相对于只靶向一点的趋化因子，肿瘤基质细胞中LIGHT的LTβR信号激活诱导表达多种趋化因子和粘附分子向TME募集效应T细胞。多种趋化因子的诱导使LIGHT对淋巴细胞的募集和活化比单个趋化因子和细胞因子更有效。总之，针对TME使用细胞因子以诱导免疫环境被广泛研究，以支持它们可能是治疗癌症的一种有效方法这一观点。

PRR激动剂

模式识别受体（PRR）是一类表达于原始细胞可以从细胞应急和病原体感应危险信号的的一类保守蛋白质。通过PRR信号诱导可以使免疫反应细胞因子表达，以致先天和获得性免疫的激活。已经开发了几个模仿危险信号的PRR激动剂，并已在临床前和临床研究中应用。其中，CpG具有最有效的抗肿瘤活性，并已在小鼠研究中广泛使用，包括单独使用或与其他疗法联用。抗体引导的CpG定位到肿瘤组织可诱导肿瘤完全消退。这个过程伴随着DC的活化和全身抗肿瘤免疫反应。但是，应该指出的是的CpG的抗肿瘤作用在小鼠模型中比人类中的效果更突出，这有可能是因为TLR9表达形式的差异。

大多数合成PRR激动剂衍生自微生物相关分子形态。然而，当有两项研究揭示TME中

干扰素基因刺激物（STING）途径在识别危险信号所起的关键作用时，到目前为止，TME中PRR在生理状态下的信号传导方式在很大程度上还不明确。STING是连接PPR到IRF3活化的一个配体蛋白。Woo等人研究表明STING通路在识别肿瘤来源的DNA中起重要作用，可导致IFN-β产生。STING途径缺陷减少了IFN-β的产生，从而导致小鼠中肿瘤控制缺陷。Deng 等人的补充研究显示STING也是识别放射治疗后肿瘤释放的DNA的关键；此外，他们证明了cGAMP，即STING激动剂可以增强放射治疗的抗肿瘤作用。

结论

免疫反应是一种动态的和复杂的过程，其中不同的机制彼此制约，以保护该机体、组织和细胞，包括来自免疫杀伤的肿瘤细胞。TME是免疫抑制和免疫增强交汇的位置，但通常免疫抑制占主导地位。最近检查点阻断技术体外抗体制药的成功证明了这一观点，其表明操纵不同的信号通路可以创建比以往更有效的疗法。另一方面，患者相对低的反应率表明当前的免疫疗法仍然存在阻碍，在许多情况下不能够释放其全部潜力。因此，本文编译作者Paul Hsu认为我们对这些免疫机制的理解还有很大的上升空间。随着研究人员对TME和免疫治疗认识的深入，会出现更多处置TME以及提高目前的免疫治疗的疗效的方法。

原文作者：T ang Hai Dong

英文原文：Immunotherapy and tumor microenviroment

转载请标明出处：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司转化医学部高级经理Paul Hsu 原创编译

爱康得生物医学技术（苏州）有限公司，是一家专注于肿瘤治疗领域高新技术开发及其产业化的生物医学公司。核心团队由多名来自如M.D.Anderson、University of California、University of Oklahoma、Wollongong University和苏州大学等国内外著名高校的抗体工程专家、免疫学专家、病毒学专家、分子生物学家、临床医生以及具备丰富企业管理和资本运作的管理人员组成。公司技术团队已经掌握CAR-T核心技术，可为全球科研工作者和医生提供成套CAR-T科研服务，可在短时间内为客户构建具有功能的CAR-T细胞。

免疫治疗与肿瘤微环境

免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了

2021头颈肿瘤免疫微环境(全文)

2021头颈肿瘤免疫微环境（全文） 头颈部肿瘤是一组高度侵袭的异质性肿瘤，是全球第六大常见的癌症类型。其中，90％的头颈肿瘤是鳞状细胞癌（HNSCC）。研究显示HNSCC的肿瘤微环境（TME）是由许多不同的细胞亚群组成的，这些细胞亚群可以浸润到肿瘤内部并通过各种机制与肿瘤细胞或彼此间进行相互作用。 我们也都知道先天性和适应性免疫细胞在介导免疫监视和控制肿瘤生长中都起着至关重要的作用。因此，今天我们就来探讨一下头颈鳞癌肿瘤微环境那些事儿，来看一看不同细胞亚群在肿瘤微环境中是如何工作的。从而更好的了解HNSCC发生和发展中的关键因素，为HNSCC患者开发出更有效的免疫疗法。 头颈癌（HNC）是由上消化道粘膜表面引起的一组异质性肿瘤，包括鼻窦，口腔，鼻咽，口咽，下咽和喉。总的来说，HNC是全球第六大流行性癌种，每年新发确诊病例达880,000例，超过450,000例患者死亡。在所有HNC中，百分之九十是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其中75％的病例与酗酒和吸烟有关。 但是，新的研究表明，人乳头瘤病毒（HPV）感染可能是22%口咽鳞状细胞癌患者（OSCC）和47%扁桃体鳞状细胞癌患者（TSCC）的相关危险因素。研究显示：HNSCC会严重影响患者的生活质量，

并且预后较差，对治疗的反应低且容易发生耐药。HNSCC的5年存活率为50-60%，并且高达30％的患者会发生复发或治疗失败。但是，近几年来免疫治疗的出现，似乎为头颈鳞癌的患者带来了新的希望。随着Checkmate-141和Keynote-040研究结果的公布，以及O药和K药二线单药治疗复发/转移性头颈鳞癌患者的获批，为这些晚期患者带来了更多的选择。 在今年K药单药一线治疗PD-L1阳性评分（CPS）≥20的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）更是得到了NMPA的获批，这一切的都说明头颈鳞癌已经进入了免疫治疗的时代。因此，更好的了解该癌种的免疫微环境也就变得尤为重要。 头颈鳞癌的主要治疗难点在于该类癌种的高复发率和/或转移率，这不仅仅说明了头颈肿瘤的治疗难度也同时意味着该癌种复杂的分子机制。头颈鳞癌的高转移性和高复发率背后的原理可能与周围组织基质以及免疫细胞构成的肿瘤微环境有着密不可分的关系。宿主的免疫系统能够识别和消除肿瘤细胞。 然而，逃避免疫监视会产生一个适应肿瘤细胞进展和存活的环境。有趣的是HNSCCs不仅具有避免免疫细胞识别的能力，而且还具有免疫抑制的作用。这种免疫逃避是通过下调人类白细胞抗原（HLA）的表达来实现的，这会影响T细胞对癌细胞的识别。此外，有研究发现头颈肿瘤的免疫微环境还被证明会损害肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能。

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@https://www.sodocs.net/doc/634298886.html, 宋启斌，褚玉新，胡钦勇 （武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060） 摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞 中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong （Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ） Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ， CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤

肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1

肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对（完整版） 恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免

疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02

肿瘤微环境的文献综述

肿瘤微环境的文献综述 发表时间：2019-09-23T13:12:43.510Z 来源：《医师在线》2019年6月11期作者：杜家乐张翠英通讯作者 [导读] 癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。 杜家乐张翠英通讯作者 （内蒙古医科大学研究生学院；内蒙古呼和浩特 010050 ） （内蒙古自治区人民医院肿瘤内科；内蒙古呼和浩特010070 ） 【摘要】癌症不仅仅是大量的恶性细胞，而是复杂的“流氓”器官，其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。恶性和非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境对肿瘤的转移及生长至关重要，本文将对生肿瘤微环境做一综述。 【关键词】肿瘤微环境 T细胞 B细胞 引言 细胞间通讯由细胞因子，趋化因子，生长因子以及炎症和基质重塑酶的复杂和动态网络驱动，TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。TME中细胞的进化，结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处，但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。其中一个原因是炎症和伤口愈合过程在恶性细胞的致癌突变下游被激活。许多TME的共同特征表明，靶向非恶性细胞或其通讯介质可以应用于不同的肿瘤类型，并且还可以补充其他治疗选择。[1] 1.T淋巴细胞 TME内有许多不同的T细胞群渗入肿瘤区域，浸润性肿瘤边缘和引流淋巴器官。其中，细胞毒性CD8 +记忆T细胞（CD8 + CD45RO +），通常是抗原'经历'并且能够杀死肿瘤细胞，与良好的预后密切相关。CD4 + T细胞由CD4 + T辅助细胞1（TH1）细胞支持，其特征在于产生细胞因子白细胞介素-2（IL-2）和干扰素γ（IFN-c）; TME中大量的这些也与良好的预后相关。最常被描述为肿瘤促进的CD4 + T细胞是免疫抑制性T调节细胞（Tregs），其特征在于FOXP3和CD25的表达（Hsieh等，2012）。组成型和诱导型Tregs通过产生IL-10，转化生长因子β（TGF-b）和细胞介导的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）接触，抑制肿瘤细胞的识别和清除，发挥免疫抑制功能。[2] 2.B淋巴细胞 B细胞可以在肿瘤的侵袭边缘发现，但在引流淋巴结和TME附近的淋巴结构中更常见。 B细胞浸润??到TME与一些乳腺癌和卵巢癌的良好预后相关。产生IL-10的B细胞的免疫抑制群体，称为调节性B细胞（Bregs）或B10细胞，增加肿瘤负荷并抑制炎症诱导的皮肤癌中的肿瘤特异性免疫应答。[3] 3.自然杀伤细胞（NK细胞） 先天细胞毒性淋巴细胞，自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞也渗入肿瘤基质，但未发现与肿瘤细胞接触。对于许多癌症，例如结肠直肠癌，胃癌，肺癌，肾癌和肝癌，它们似乎预示着良好的预后[4]。 4. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的活性通常是促肿瘤发生的，TAMs是恶性细胞迁移，侵袭和转移的专性伴侣，有临床前和临床证据表明TME中丰富的TAMs与预后不良有关。巨噬细胞和肿瘤微环境之间的双向相互作用塑造了它们的表型和对环境条件的响应。肿瘤缺氧很重要，因为许多TAM在肿瘤的缺氧和/或坏死区域积聚。认为这些区域通过释放缺氧诱导的化学引诱物如血管内皮生长因子（VEGF），内皮素和内皮单核细胞活化多肽II（EMAP2，也称为AIMP1）来吸引TAM。[5] 5.髓源性抑制细胞（MDSCs） 髓源性抑制细胞（MDSCs）目前被定义为抑制性免疫细胞群，其在多种小鼠和人类癌症中的数量增加。人MDSCs的表征很困难，因为它们的表型变化很大。小鼠和人MDSC通过一氧化氮合酶2（NOS2）和精氨酸酶（ARG1）的表达抑制CD8 + T细胞活化它们还诱导Tregs的发展和巨噬细胞极化为TAM样表型。[6] 6. 树突细胞（DC） 树突细胞（DC）在抗原加工和呈递中具有重要功能。在TME中发现的DC被认为是有缺陷的，即它们不能充分刺激对肿瘤相关抗原的免疫应答。TME的缺氧和炎性微环境进一步损害DC功能以激活免疫功能，并且已发现一些DC抑制肿瘤部位的T细胞应答。[7] 7. 淋巴管内皮细胞 肿瘤通过VEGFC或VEGFD的产生驱动淋巴管生成或淋巴管增生.虽然肿瘤细胞可以侵入现有的淋巴管，但如果恶性细胞或巨噬细胞分泌高水平的VEGF或VEGFD，则TME将具有广泛的淋巴管发芽，收集淋巴管的扩大和淋巴结淋巴管生成。TME中的淋巴管内皮细胞和由它们形成的淋巴管在恶性细胞的传播中具有重要作用，有新的证据表明它们还通过机械调节TME和改变宿主对肿瘤的免疫应答来影响癌症的进展。[8] 8.总结 TME在制定新的癌症治疗方案中的重要性现在显而易见。在癌症治疗期间针对TME的几个不同方面可能使治疗达到“临界点”，其中肿瘤促进和抑制性免疫系统被禁用或重新编程，其混乱的血液供应被正常化或被破坏，并且随着恶性细胞被破坏，未被发现的新抗原被重新唤醒的免疫系统所识别。 参考文献 [1]Grivennikov, S. I., Greten, F. R. and Karin, M. (2010).Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883-899. [2]Fridman, W. H., Page`s, F., Saute`s-Fridman, C. andGalon, J. (2012). The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer 12,298-306. [3]Schioppa, T.and Balkwill, F. R. (2011). B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-a during squamous carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 10662- 10667. [4]Tachibana, T. (2005). Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal

肿瘤免疫微环境

肿瘤免疫微环境 发表时间：2015-10-30T15:51:06.390Z 来源：《健康世界》2015年7期作者：张元昊张松男（通讯作者）沈雄虎[导读] 延边大学附属医院肿瘤科肿瘤免疫微环境在癌症的发生、发展、转移及预后过程中发挥重要的作用。充分认识和研究肿瘤的免疫微环境在整个疾病发展过程中的作用，及微环境中各种免疫细胞与免疫因子之间的关系，对肿瘤的治疗和预后提供充分的理论依据和参考价值。 延边大学附属医院肿瘤科 摘要：肿瘤免疫微环境在癌症的发生、发展、转移及预后过程中发挥重要的作用。充分认识和研究肿瘤的免疫微环境在整个疾病发展过程中的作用，及微环境中各种免疫细胞与免疫因子之间的关系，对肿瘤的治疗和预后提供充分的理论依据和参考价值。关键词：肿瘤；免疫微环境；免疫细胞；细胞因子 免疫反应产生自适应性免疫系统和天然免疫系统之间复杂的相互作用。2013年，Chen等[1]发现在机体对肿瘤产生免疫反应的诸多环节中，有很多免疫因子参与协调，包括刺激因子及抑制因子。 1.免疫细胞 免疫细胞是指与免疫应答有关的所有细胞，主要包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（K细胞）、自然杀伤细胞（MK细胞）、单核吞噬细胞等。 T细胞是机体抵御肿瘤的主要力量，其中CD8+T细胞直接作为效应细胞特异性杀伤癌细胞，CD4+T细胞主要通过分泌细胞因子调节机体抗肿瘤免疫状态，二者若出现异常会直接影响机体抵御肿瘤的能力。中外学者通过大量研究，如榮守華等[2]发现随着乳腺癌患者TNM分期的增加，患者外周血中CD4+CA25+CD127lowTreg明显升高，提示Treg细胞与肿瘤增殖有关。 记忆性T 淋巴细胞在对肿瘤相关性抗原再次刺激后表现出强烈有效的免疫应答，并能够发挥免疫监视和杀伤靶细胞的功能。如Kilinc等[3]通过持续性注射IL-2和GM-CSF到肿瘤免疫微环境，发现该方法可引起短暂的肿瘤相关CD8+效应记忆T细胞的活化。 NKT细胞分为I型和II型。由于NKT细胞最早参与免疫应答，所以I型和II型NKT细胞的平衡决定着后续的获得性免疫应答的方向。I型NKT细胞活化后主要分泌Th1型细胞因子，如IFN-γ、IL-2等，在肿瘤免疫中主要发挥保护作用；而II型NKT细胞活化后分泌Th2型细胞因子，如IL-13、IL-14等，在肿瘤免疫中发挥抑制作用。树突状细胞（dendritic cells，DC）广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，是功能强大的专职抗原递呈细胞（APC）。DC自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。 2.免疫因子 细胞因子对肿瘤发生、发展及转移起到正负调节作用。主要有IL-12家族，IL-10，TGF-β等。现分别介绍如下：IL-12家族是一类结构相似、共价结合的异二聚体细胞因子家族，目前成员包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。IL-12家族主要参与细胞免疫，能够与NK细胞、T淋巴细胞等协同发挥抗肿瘤效应，也能够通过自身或诱导其他细胞因子如干扰素发挥抗肿瘤作用。 IL-10是一个位于免疫调节网络中心具有免疫抑制和免疫刺激的双重作用的免疫因子[4]。IL-10通过对APC和DCs表面MHCII类分子和共刺激分子CD80、CD86的表达，促进B7-H1等具有抑制作用分子的表达，从而降低APC抗原呈递能力[5]。 转化生长因子-β参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等方面起着重要作用。TGF-β在血管生成，免疫及细胞外微环境方面起了重要的作用。此外TGF-β促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的形成，促进肿瘤的侵袭转移。TGF-β1能诱导初始CD4+细胞转化CD4+Foxp3+Treg的数量增加及功能上调，由此引起肿瘤细胞和Treg细胞间相互干扰而发生抗肿瘤免疫反应[6]。 3.结语 近年来肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的成绩，尤其是为进展性晚期癌症患者带来了希望。然而，就目前来看，尚有许多问题值得关注。 参考文献： [1]Chen D S，Medilman I.Oncogy meets immunology：the cancer-immunology，2013，39（1）：1-10. [2]荣守华等.CD+CD25highCD27low 调节性T細胞在乳腺癌患者外周血中的临床意义[J]免疫学杂志，2010，26（9）：785-788. [3]Kilinc MO，Aulakh KS，Nair RE，et al.Reversing tumor immune suppression with intratumoral IL-12；activation of tumor-associated T effector/memory cells，induction of T suppressor apopotosis，and infiltration of CD8+ T effectors[J].J Immunol，2006，177（10）：6962-6973. [4]Saraiva M，O’gana A，The regulation of IL-10 prodution by immune cells[J].Nate Rav Immunol，2010，10（3）：170-181. [5]MalfertheinerP，Schultze V，Rosenkranz B，et al.Safty and immunogenicity of an intramuscular Helicobacter pybrivaccine in noninfected colunteers：a phase I study[J].Gastroenterology，2008，135（3）：787-795. [6]Yuan XL，Chen L，Zhang TT，et al.Gastric cancer cells induce human CD4+Foxp3+ regulatory T cells through the production of TGF-β1[J].World J Gastroenterol，2011，17（15）：2019-2027.

肿瘤微环境中免疫与炎症的调节_黄波

中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2 DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001 ·专家论坛· 肿瘤微环境中免疫与炎症的调节 黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030） 黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、 EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、 第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘 要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症， 并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。 ［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482） ［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ） ［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment． ［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism ［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］ · 111·

肿瘤微环境在肿瘤侵犯和转移中的作用

肿瘤微环境在肿瘤侵犯和转移中的作用 [摘要]肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。肿瘤微环境不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的(核和胞质)内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促 进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又 是相互拮抗，相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题。近年来由 于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义，而且对于肿瘤的 诊断、防治和预后亦有着重要的作用。 [关键词]肿瘤微环境，肿瘤转移，肿瘤治疗 肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等；细胞因子如TNF、VEGF、IL-1等；趋化因子如CXCL12、CCL27、CCL21等。 长期以来，研究肿瘤侵犯和转移的重点放在了肿瘤细胞本身所固有的黏附和迁移能力上：肿瘤细胞本身通过黏附和蛋白酶的水解功能等突破细胞间连接、基底膜和基质间隙等组织屏障，在迁移过程中又借助纤溶酶和众多基质金属蛋白酶(MMP)完成对周围组织的重塑，从而实现了侵犯和转移。 然而近年的研究发现：肿瘤微环境中的基质细胞对肿瘤侵袭和转移的形成起着重要的促进作用。基质细胞可以通过产生趋化因子、生长因子和基质降解酶以促进血管生成和基底膜破坏，使肿瘤的侵袭能力增强；另外，在肿瘤的转移过程中伴随着宿主骨髓来源的相关细胞向肿瘤原发部位和预转移部位的定向流动，这些细胞要么留存在原发瘤中，在肿瘤微环境中发育为相关基质细胞，促进肿瘤细胞的增值和侵袭；要么在远处预转移部位形成特殊的肿瘤预转移微环境，为肿瘤细胞的定向转移提供适宜的存活和增殖微环境。原发灶和转移灶中基质细胞的主动迁移促进了肿瘤细胞的侵袭和转移能力（图1-1）[1]。 肿瘤微环境中存在着大量的细胞因子和趋化因子，它们对于肿瘤的侵袭和转移也起着至关重要的作用。如TNF 可以通过多种不同的路径来调节肿瘤的进展[2]：低浓度的TNF能够对肿瘤细胞起到直接的作用；与趋化因子网络相互作用诱导表达CXCR4；刺激上皮间质转换[3]。CX CL12与其受体CXCR4相互作用参与肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成，并且能够促进肿瘤 进行器官特异性的远处转移。目前发现至少在23种上皮、间叶和造血来源的肿瘤细胞和组织中检测到CXCR4表达[4,5]。 近来我们研究也发现Lewis肺癌细胞从接种到小鼠皮下开始，在体内连续传代过程中肿瘤侵犯和肺转移能力逐渐增强。如把体内反复传代的肿瘤组织重新放在体外培养一段时间以去除基质细胞，再次把纯化的肿瘤细胞接种到小鼠体内，其侵犯和转移能力又恢复到细胞株首次皮下接种的水平，如继续体内传代，侵犯和转移会重新经历从弱到强的演变过程。研究发现随着体内连续传代的进行，肿瘤组织中的血管密度和炎症细胞在增加，SDF-1/CXCR4、HIF-1、OPN和NF-kB等分子的表达也在增强[6,7]。结果提示基质细胞和趋化因子所组成的庞大网络是促进肿瘤侵犯和转移的重要因素，原发灶肿瘤微环境的改变促成了肿瘤的远处转移。