小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断

Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。

一、SCLC分类的历史教训

自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。

二、SCLC组织学特征

光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样

改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品有限可能难以确定核分裂，也可能缺少坏死。肿瘤常呈弥漫片状，或菊形团样、外周栅栏状、器官样巢状、流水状和缎带状排列。在坏死区域常见由于坏死瘤细胞的DNA溢出，呈嗜碱性膜状附着于血管壁上(Azzopardi effect)。松散的生长模式可能提示恶性淋巴瘤，尤其浸润至纵膈脂肪组织时。罕见情况下可出现假乳头状生长模式，这是由于血管旁瘤细胞仍然存活，而其余瘤组织已经坏死所导致的假象。如果出现非常显著的神经内分泌癌形态，并不能排除SCLC的诊断。如果SCLC的形态学很单一，就被简单的分类为小细胞癌。小活检和细胞学标本也可以确诊SCLC。事实上，在某些病例中，细胞学比活检组织能更可靠的做出诊断。在活检组织中，最重要的染色是高质量的HE染色。

三、复合性小细胞癌

在组织学上，定义一个肿瘤为复合性小细胞和大细胞癌，指的是肿瘤含有SCLC和至少10%较大的细胞（形态学上可明确为非小细胞癌）。在复合性SCLC 和大细胞癌（要求大细胞的数量最少不低于10%）之外，可有复合性SCLC和鳞状细胞癌以及腺癌（不要求最低限度的比例）、梭形细胞或巨细胞癌。复合性SCLC 的检出率取决于肿瘤大小、组织切片的数量、标本类型（尸检、外科切除或小活检）和判断的差异。在一系列外科切除的病例中，Nicholson发现有28%为复合性SCLC，其中16%为大细胞癌，9%为腺癌，3%为鳞状细胞癌。在切除的标本里因为得到了更好的固定，SCLC肿瘤细胞比小标本的肿瘤细胞显得要大一些。

四、免疫组化

尽管免疫组化有助于SCLC的诊断，但最重要的染色是高质量的HE染色。事实上，大多数病例仅基于HE切片而不需要免疫染色，就能做出诊断。因此，只有在有疑问的病例中才需要免疫组化染色。PCK（AE1/AE3）染色有助于确认肿瘤是癌而不是淋巴病变。在SCLC的诊断中，CK7和CK20分别只有50%和不到10%的表达率，并不是很有用的CK标记。最有用的NE标记包括CD56、CgA和SyN，最好做为一组标记使用。约2/3的SCLC的CgA和SyN是阴性，而CD56接近

90%~100%病例阳性。SCLC可出现弥漫强阳性的NE标记表达，如果形态学能够确诊，特别是肿瘤有高核分裂率和/或增殖指数，这种免疫组化的表达就不能支持类癌的诊断。SCLC也可出现NE标记局灶或弱的表达，以及可能只有一个或两个标记阳性。在不到10%的病例中，所有的NE标记可能均为阴性，如果形态学支持，就可以诊断SCLC。

TTF-1可表达于70%~90%的SCLC中，也可以表达于44%~80%的肺外小细胞癌。因此，并不有助于确定小细胞癌的原发部位。SCLC的增殖率很高，Ki-67平均70%~90%阳性。

在所有NE标记和TTF-1阴性的病例中，当角蛋白阳性而鳞癌标记如p63阴性时，要排除淋巴瘤、恶黑和基底细胞样癌。

由于HE染色质量不佳而导致形态学信息模糊时，阴性免疫染色或对照片的结果可以重现该信息。尤其是阴性免疫染色有助于评价核细节和计数核分裂。

五、鉴别诊断

SCLC的鉴别诊断包括NSCLC（包括大细胞癌或基底细胞样鳞状细胞癌），恶性淋巴瘤、慢性炎症、其他肺神经内分泌肿瘤（包括类癌和大细胞神经内分泌

癌）、恶性黑色素瘤、乳腺或前列腺转移癌以及其他部位的转移性神经内分泌癌。事实上几乎所有病例，即使只有很少的肿瘤组织或细胞学样品，都可以可靠的做出SCLC的诊断。在不确定的病例中，组织形态提示为SCLC，但又不能明确诊断时，使用“符合小细胞癌”的术语有助于与临床医生的沟通，使他们理解组织有限而不能做出明确的诊断。

由于SCLC和NSCLC患者的治疗进展如此不同，病理学家在诊断肺活检标本时常常被问到的就是肿瘤是SCLC还是NSCLC。由于需要与SCLC进行鉴别的大细胞癌和LCNEC很类似，这两种肿瘤与SCLC的区别之处不能仅仅依赖于单一的组织学特征，如细胞大小或核仁，而应该综合考虑多种其他特征，包括核/浆比例、核染色质，核仁，核型，细胞形态（梭形或多角形）和苏木素血管染色。

在5%~7%的病例中，可能出现不同病理学家之间对SCLC或者NSCLC诊断的不一致性。一些因素可导致这种判断差异，包括小的挤压活检标本、缺血性改变、固定不良和切片过厚或过染导致的组织切片质量不佳。在一些病例中，通过重切蜡块并进行高质量的HE染色可以解决这些问题。如果遇到困难病例，可求助于当地会诊专家，如果条件有限，可进行市外会诊。

SCLC的细胞形态有一个谱系，包括接近大细胞癌大小的较大细胞，这种病例在1981年WHO分类中被视为中间亚型。但是，该术语不再被使用。形态学信息显示了细胞大小从最小的SCLC到大细胞癌的一个连续谱系。因此，当肿瘤细胞的大小处于SCLC和大细胞癌的灰区时，无法通过单纯判断瘤细胞大小来鉴别，而需要使用多种形态学标准。一个实用标准是SCLC的细胞应该不超过2~3个静止淋巴细胞的大小。

活检标本的大小也会对肿瘤细胞大小有影响。一组数据显示在较大的标本

中，尤其是开放性肺活检的SCLC的细胞较大。由于超过90%的病例是小活检标本来诊断SCLC，大多数病理学家不习惯在切除标本中进行诊断，在观察固定良好的开胸活检标本时要考虑到较大细胞SCLC的可能。

大细胞或鳞状细胞的基底样亚型可成为SCLC的一个鉴别难点。SCLC和大细胞癌的形态学标准有助于鉴别诊断。最有用的组织学特征是SCLC更常见片状生长，呈流水样，而基底细胞样癌更倾向于显示基底膜样或促结缔组织增生性间质。免疫组化标记包括基底细胞样癌表达鳞癌标记如p63，而SCLC表达TTF-1或神经内分泌标记。

六、SCLC的诊断陷阱

在SCLC的诊断中存在大量陷阱。包括缺乏细胞学-组织学联系、挤压的人工假象、Merkel细胞癌，PNET，角蛋白阴性的SCLC，化疗后SCLC增殖率下降以及复合性SCLC和大细胞癌。

细胞学很容易诊断SCLC；因此，将该结果与任何可能同时进行的活检标本结果进行联系是很重要的。常常在遇到诊断困难的活检标本时，基于细胞学样本更容易做出诊断。如果两者结果难以吻合，就可能出现一个标本诊断SCLC，而另一个标本诊断NSCLC的情况。

在小的经支气管或纵膈活检标本中常出现挤压的人工假象，使得病理判读非常困难。SCLC的瘤细胞倾向于显示流水状假象，但这种假象也可出现于NSCLC、类癌、淋巴瘤和慢性炎症中。小淋巴细胞性淋巴瘤或慢性炎症可导致淋巴细胞的浸润，由于其松散的生长模式，可与出现上皮成簇和核型的SCLC鉴别。幸运的是，有助于诊断SCLC的关键免疫组化标记就算在小的挤压标本中也能表达，包

括角蛋白、CgA、CD56、Ki-67，TTF-1和CD45。这些染色能够解决大部分挤压标本的鉴别诊断问题。在挤压标本中Ki-67对鉴别类癌和SCLC尤其有帮助，有丝分裂特异性标记抗磷酸化组蛋白H3也可能有帮助，但其在小的挤压标本中的作用还需要确定。

偶然情况下，需要排除Merkel细胞癌或PNET。尤其是一个不吸烟的年轻患者，显示皮肤病变或胸壁受累时，就需要首先考虑排除这些肿瘤。形态学上，与SCLC相比PNET的瘤细胞更为松散，而核分裂率相对较低。PNET通常角蛋白阴性或弱阳性，CD99强阳性。而SCLC通常pCK和TTF-1阳性，CD99阴性或弱阳性。在转移病例中，与Merkel细胞癌的鉴别会存在困难，但Merkel细胞癌通常CK20阳性，TTF-1阴性，可表达神经丝蛋白。

形态类似SCLC而角蛋白阴性的肿瘤应该考虑恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、挤压的类癌和PNET。淋巴细胞标记物（CD45或CD20）、黑色素瘤标记物（S100，HMB45）、Ki-67和CD99染色分别有助于鉴别诊断。罕见遇到角蛋白阴性的SCLC，当其他肿瘤的鉴别诊断都排除后，除CK7/CK20以外，加做其他的角蛋白抗体染色可能有用。当所有角蛋白都阴性时，如果形态学典型，而其他肿瘤都排除了，TTF-1和NE标记的表达有助于SCLC的诊断。

化疗后，SCLC的增殖率可能显著下降，更接近于类癌。在这种接受新辅助化疗的患者中，经化疗后切除肿瘤进行病理诊断时，可成为一个诊断陷阱。

在SCLC、大细胞癌或LCNEC的鉴别诊断中，复合性SCLC和大细胞癌成为一个挑战。由于接近10%的外科切除标本为复合性SCLC和大细胞癌，这个问题就很重要了。在这种病例中，肿瘤切片的全貌和所有细胞成分都应该观察到。在大多数复合性肿瘤中，SCLC的成分是主要的。由于SCLC成分的存在将决定患者的治疗方

案，病理学家最重要的决定是确定是否存在SCLC成分。

罕见情况下是在不吸烟的患者中见到SCLC，诊断需要非常仔细，需要做系列免疫组化染色以排除淋巴瘤、黑色素瘤、类癌和PNET。如果证实了SCLC的诊断，就需要考虑非常少见的一种可能：SCLC伴有复合性腺癌成分。不断有个案报道显示这些病例存在的EGFR突变，使得患者可接受酪氨酸酶抑制剂的治疗。

七、肺其他神经内分泌肿瘤

SCLC属于肺神经内分泌肿瘤的谱系。在切除的肺癌中LCNEC占3%，类癌占所有浸润性肺癌的1%~2%，其中10%为不典型类癌。这些肿瘤的重要性远远超过其较低的发病率，因为它们常常需要与更常见的SCLC进行鉴别诊断。由于存在临床、流行病学、病理学和分子特征的巨大差异，类癌与高级别SCLC以及LCNEC 关系不大。

NE肿瘤谱系生物学行为的差异体现在生存率的差异上。超过90%的典型类癌达到5年生存，而不典型类癌降到40%~60%。LCNEC的生存信息主要来自外科切除病例的研究，显示与SCLC类似的不良预后。但是，最近从SEER数据得到的针对1211例LCNEC的分析提示，在接受决定性手术而没有放疗的患者中，与SCLC 相比，LCNEC可能有更乐观的总生存以及肺癌特异的生存。这些数据提示与SCLC 相比，LCNEC的生存更类似其他大细胞癌，这些结果支持将这种肿瘤视为大细胞癌的一个亚型。在SCLC和LCNEC以及类癌之间的另一个流行病学差异是前者与重度吸烟有强相关性，而典型类癌和不典型类癌中这种相关性弱。

八、大细胞神经内分泌癌

LCNEC是一种高级别非小细胞神经内分泌癌，符合以下标准：（1）神经内分泌形态：器官样，栅栏状、小梁状或菊形团样生长模式；（2）非小细胞的细胞学特征：体积大，多角形，核/浆比例低，粗糙或泡状核染色质，常有核仁；（3）高核分裂率（≥11/2mm2），平均60/2mm2；（4）常见坏死；（5）免疫组化神经内分泌标记至少一个阳性，或电镜观察有神经内分泌颗粒。由于细针穿刺或支气管镜活检标本缺乏足够样品，非常难以确定神经内分泌的形态学特征，导致在这种小活检标本上难以诊断LCNEC。但是，在细胞学标本上还是可以诊断LCNEC的。“大细胞癌，伴有神经内分泌形态”的术语可以用于光镜下类似LCNEC，但是缺乏电镜或免疫组化中神经内分泌分化证据的肿瘤。“复合性LCNEC”的术语适合含有其他NSCLC组织学类型成分的肿瘤，包括腺癌或鳞癌。

九、典型和不典型类癌

典型类癌和不典型类癌特征性的组织学特点为形态一致的瘤细胞呈器官样生长，中等嗜酸性，细颗粒状胞浆，核染色质细颗粒状。类癌的组织学模式包括梭形细胞、小梁状、栅栏状、菊形团样、乳头样、硬化乳头样、腺样和滤泡样。也可出现不常见的细胞学特征，如嗜酸细胞样、腺泡细胞样、印戒细胞、丰富黏液或黑色素细胞样特征。

不典型类癌定义为在每2mm2区域（显微镜下10个高倍视野）的活瘤细胞中核分裂2~10个或出现坏死。出现多形性、血管浸润和细胞密度增加等特征并不能帮助区别典型类癌和不典型类癌。典型类癌缺乏坏死，分裂相罕见（〈2/2 mm2）。不典型类癌的坏死常表现为瘤巢中的点状坏死灶。

类癌中神经内分泌标记如CgA、SyN和CD56阳性，TTF-1的表达不一，一项

研究提示与中央瘤组织相比，外周瘤组织表达率更高。

与SCLC和LCNEC相比，典型和不典型类癌都属于组织学上低级别的肿瘤，表现为核分裂率和增殖率低。SCLC和LCNEC的核分裂率高，坏死广泛，但在不典型类癌中，核分裂率很低，不超过10个/2 mm2，坏死一般为局灶性。在一个小的挤压标本中，可能难以确定核分裂。在SCLC中，瘤细胞的胞浆比不典型类癌中的要少，因此肿瘤显得较为浓染。Ki-67染色显示不典型类癌的增殖率通常为5%~20%，而典型类癌低于5%。在小的挤压活检标本中，Ki-67染色有助于区别典型类癌/不典型类癌与高级别的LCNEC或SCLC，后两者增殖率高。

Ki-67也有助于区别SCLC（通常〉50%~70%）和类癌（通常〈5%~15%）.区别典型类癌和不典型类癌的Ki-67阈值尚不清楚。

十、SCLC和其他肺神经内分泌癌的遗传学改变

我们对于肺神经内分泌肿瘤的理解在遗传学研究中得到加强。在肺腺癌中，EGFR突变已经成为临床治疗的靶点，最近又发现鳞癌中DDR2突变和FRGF1扩增成为有希望的靶点。而不幸的是，SCLC和其他肺神经内分泌肿瘤中并没有出现这种突破以及任何有效的新治疗。较多SCLC和LCNEC有遗传学改变而类癌的异常较少。由于SCLC和LCNEC都为高级别的神经内分泌癌，它们存在很多类似的遗传学异常并不令人惊讶。但是，在LCNEC和SCLC中有一些遗传学差异，就如同典型类癌和不典型类癌。这些发现支持将这些肿瘤继续单独分类。

最近数据显示，在SCLC中胰岛素样生长因子1受体蛋白（IGF1R）表达和基因拷贝数均增加，并且两者之间存在显著相关。尽管还没有证实有效，IGF1R抑制剂已经开始应用于SCLC的研究实验。

与典型类癌及不典型类癌相比，SCLC和LCNEC显示高频率的3p，RB，5q21，9p 和p53杂合性（LOH）丢失。在SCLC中5q21的杂合性丢失比LCNEC中更常见。另外，从典型类癌到不典型类癌，到高级别SCLC和LCNEC的演进谱系中，免疫组化、LOH和突变分析均发现p53的异常率逐渐增加。典型类癌中没有p53的突变，而不典型类癌中是25%，LCNEC中是59%，SCLC中是71%。这些数据与其他报道的结果类似（高级别神经内分泌癌中p53表达率为40%~86%，突变率为

27%~59%）。在高级别神经内分泌癌中，Onuki等发现58%为G:C与T:A或其他碱基对的颠换，并且G:C与T:A的颠换与香烟烟雾中大量致癌物相关。这与LCNEC和SCLC患者常为重度吸烟者的病史是相符的。有趣的是在少数伴有突变的不典型类癌中，没有这些颠换。这与不典型类癌患者中吸烟者很少的事实相吻合。在一例LCNEC患者中发现单一的KRAS突变，由于LCNEC常合并腺癌，这个发现并不奇怪。

P16INK4/cyclin D1/Rb通路参与细胞周期中G1期的阻滞调节，在NE肿瘤中该通路常被影响。在SCLC中，SCLC和LCNEC常有Rb丢失，但典型类癌没有，而60%的不典型类癌有。在高级别肿瘤中，Rb和P16负相关，在所有神经内分泌肿瘤中，cyclinD1与Rb直接相关，提示p16和cyclinD1专一的作用于Rb通路以影响细胞周期的调节。Igarashi等显示在大多数LCNEC和SCLC中cyclinB1过表达。这些数据表明影响GI期阻滞的RB通路总是在SCLC和LCNEC中是存在缺陷的，在典型类癌中正常，而不典型类癌中存在中度异常。

高级别肺神经内分泌肿瘤中C-kit蛋白表达。Pelosi发现其阳性膜/浆表达率分别为77/44%的LCNEC，70/67%的SCLC。但是类癌中仅为7%。Araki和Casali分别发现在LCNEC中C-kit的表达为55%和61%。Casali发现C-kit阳性患者预后显著变差，

复发率更高。相反，Pelosi和Araki均未发现LCNEC或SCLC中C-kit的表达具有任何预后意义。

家族性MEN1患者的肺类癌中发现有染色体11q13（MEN1基因所在位置）的LOH。另外，在接近36%的散发性类癌，尤其是不典型类癌中出现该位点的LOH 和MEN1基因突变。MEN的突变罕见于LCNEC，也不见于SCLC。Debelenko发现在13例LCNEC中，有1例出现MEN1基因的体细胞移码突变（1226delC），这是在与MEN1无明确相关的肿瘤中首次发现的突变。其他等位基因既没有缺失也没有突变，并表达野生型的mRNA序列。这表明，MEN1基因失活的典型的两次打击机制并没有发生。

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2012-03

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断

小细胞肺癌研究进展及与鳞癌和其他非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断 Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas. William D Travis. Modern Pathology (2012) 25, S18–S30 小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的14%，美国每年新诊断的病例超过30 000。基于其特征性的临床特点、对特定化疗的反应，遗传学特征和非常可靠的病理学诊断，SCLC是肿瘤学领域中非常独特的恶性肿瘤之一。 一、SCLC分类的历史教训 自从1962年Kreyberg提出燕麦细胞和多角形细胞类型以来，SCLC的组织学亚型分类发生了重要变化。其中，1981年WHO分类创造的“中间型”这一亚型是个失败。因为（1）临床医生无法明确到底是SCLC或者NSCLC；（2）病理专家之间的诊断重复性很差；（3）不清楚与这一类型相对应的临床应用。一直有少数疑难SCLC病例难以分类，而目前的分类只有两种亚型：纯粹的SCLC和复合性SCLC。病理学家需要尽可能做出SCLC或NSCLC的诊断。如果在一个疑难病例中存在诊断困难，该疑问应该反映在诊断附加的评论中。 二、SCLC组织学特征 光镜下，SCLC细胞体积小，圆至梭形，缺乏胞浆，精细的颗粒状核染色质，核仁缺乏或不明显，常见核型。挤压的人工假象可导致核染色质的拖尾或流水样改变，常见广泛坏死。核分裂指数高，平均80/2 mm2。在小活检中，由于样品

非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识

非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014） 非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC 常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与

肺癌干细胞的研究进展

肺癌干细胞的研究进展 摘要: 肿瘤起源于干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤转移、复发的根源。肺癌肿瘤干细胞研究相对滞后，目前为止尚未能获得公认的肺癌肿瘤干细胞数据，但动物实验模型提示肺癌肿瘤干细胞的存在。应用流式细胞仪可分选支气管肺泡干细胞，针对肺癌干细胞的治疗可能是肺癌治疗的新策略。 关键词:肺癌；肿瘤干细胞；支气管肺泡干细胞 Abstract: Tumors come of stem cells,cancer stem are the source of metastasis and recurrent of tumors.The reseaches of lung cancer stem cells relatively fall behind and have not got received data about lung cancer stem cells,but animal experiment models indicate the existence of lung cancer stem https://www.sodocs.net/doc/6a11390734.html,e flow cytometer can separate bronchioalveolar stem cells,the treatment to aim directly at lung cancer stem cells may be the new strategy of lung cancer heal. Key words: lung cancer: cancer stem: bronchioalveolar stem cell

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《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点

《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点 自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。 2020年5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。 早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读： 影像和分期诊断 1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”； 2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。 分子分型 “组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。 可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗 1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐； 2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述； 3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。 IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗 1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。 2.EGFR突变 ·一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”； ·二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M

非小细胞肺癌免疫组化指标

非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC 明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK），用于满足NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。NSCLC 常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20% 的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表1）。 TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达TTF-1。 表1. TTF-1 和Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达

肺癌干细胞的研究现状

肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院

非小细胞肺癌试题

非小细胞肺癌试题 单选： 1、非小细胞肺癌一线化疗，一般要求： B A.2个周期 B.4个周期 C.6个周期 D.8个周期 2、关于非小细胞肺癌的治疗原则，错误的表述是：C A.I A期以手术为主 B.IB和II期患者先行手术，术后可行放疗和（或）化疗 C.IIIA期患者先行手术，术后行放疗和化疗 D.一般情况好、无胸腔积液的IIIA期患者行同步放化疗 E.IV期患者应行以全身治疗为主的综合治疗 3.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高？ D A.X线照片 B.CT血管增强 C.MRI血管增强 D.18F-FDG PET E.B超 4.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高：A A.EGFR突变型腺癌 B.EGFR野生型腺癌 C.大细胞未分化癌 D.鳞癌 5.男，58岁，胸片示左肺大型肿块影并左侧胸膜腔积液，支纤镜检查为鳞癌，胸部CT扫描判断肿块尚有可能切除。治疗方案宜选择：E A.放射疗法B抗肿瘤药物治疗 C.中医药及气功疗法 D.胸膜肺切除术 E.如胸水内未发现癌细胞，作剖胸探查术，争取切除病肺 简答： 1、什么是NSCLC寡转移？ 寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官。“寡转移”来源于“微转移”，肿瘤细胞已具有器官特异性，但尚不具备全身播散的遗传倾向。“寡转移”强调局限性肿瘤负荷，近似于孤立性远处转移但又有所不同：转移灶或远处转移脏器数目可为多个，并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义，相反多器官受累且稳定的NSCLC 罕见，再次突显出治疗时机的重要性。预防远处转移、治疗隐匿性转移灶、治疗寡转移灶和全身治疗结束后清除残留癌是治疗寡转移的关键。 2、简述肺癌放射治疗的适应症，以及禁忌症

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是除小细胞肺癌（SCLC）以外的所有肺上皮癌。最常见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌，和一些不太常见的类型。在异常的组织学变异作用下，任意一种非小细胞肺癌都有可能发生。尽管非小细胞肺癌的发病与吸烟有关，但是从未吸烟的人也可能发生腺癌。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌对放疗和化疗的敏感度相对较低。对于可手术切除的癌症患者，患者在手术治疗或手术后辅以化疗后可治愈。对于不能手术切除的癌症患者，虽然大多数患者接受放疗后病情可以得到局部控制，但只有少数患者能够治愈。局部晚期且不可手术切除的癌症患者，用放化疗结合疗法，患者可获得长期生存。晚期转移性疾病患者在化疗、靶向药物治疗和其他支持性治疗下可以延长生存期，并缓解症状。 发病率和死亡率 估计美国2016年肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的新病例和死亡病例： l 新病例：224,390例 l 死亡：158,080例

在美国，肺癌是造成癌症相关死亡的首要原因。肺癌患者在1995 到2001年间的5年相对生存率是15.7%。根据诊断时癌症分期的不同，患者5年相对生存率有很大的差别，局部癌变、局部转移和远处转移的5年生存率分别为：49%、16%、2%。 解剖学 非小细胞肺癌起源于肺中央支气管到终端肺泡的上皮细胞。它的组织学分类与发病部位相关，这反映了支气管到肺泡之间呼吸道上皮细胞的不同。鳞状细胞癌通常起源于中央支气管附近，而腺癌和细支气管肺泡癌通常起源于外周肺组织。 发病机理 吸烟引起的癌变是一个多步骤的过程。鳞状细胞癌和腺癌有明显的癌前病变。在发展成浸润性癌之前，肺上皮细胞可能会经过以下形态学变化： 1. 增生 2. 化生

干细胞及其研究进展

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 干细胞及其研究进展 1 干细胞及其研究进展姓名： 曹晶晶导师： 邓锦波专业: 神经生物学学号： 104753130913 2 干细胞及其研究进展摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定 条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意 义和临床应用价值。 近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理 论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金 森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大 的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理 争议；正文： 1. 干细胞在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发 育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。 在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力， 而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复 再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 1 / 17

在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。 这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2. 干细胞的研究历史干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家 James E. Till 和 Ernest A. McCulloch 发现并命名造血干细胞之后。 60 年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968 年，Edwards 和 Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978 年，第一个试管婴儿 Louise Brown 在英国诞生。 1981 年， Evan, Kaufman 和 Martin 从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠 ES 细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988 年， Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系 Tera-2 中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年， Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。 1996年，轰动世界的polly羊诞生，引发了干细胞研究的热潮。

不同化疗方案在非小细胞肺癌患者治疗中的应用

·临床研究· 2012年11月第9卷第32期 中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD 非小细胞肺癌恶性程度高[1]，未治疗的患者1年生存率低于10%。由于患者就诊时多处于晚期，因此化疗是治疗非小细胞癌的主要方法[2]。GP 方案（顺铂联合吉西他滨）与NP 方案（顺铂联合长春瑞滨）是治疗非小细胞癌的一线治疗方案，本研究的目的是探讨GP 方案与NP 方案治疗晚期非小细胞癌的临床疗效及毒副作用，为临床治疗方案的选择提供依据。 1资料与方法1.1一般资料 回顾性分析2008年6月~2011年6月长沙市中医医院肿瘤内科住院治疗的86例非小细胞肺癌患者的临床资料，所有患者均经病理确诊，Kamofsky 评分>70分，预计生存期＞3个月。86例患者中，男78例，女8例，年龄28~78岁，中位年龄58.3岁；TNM 分期Ⅲa 期36例，Ⅲb 期50例；鳞癌38例，腺癌48例。根据患者化疗方案的不同将86例患者分 为GP 组（顺铂联合吉西他滨）与NP 组（顺铂联合长春瑞滨），其中GP 组45例，NP 组41例。45例GP 组患者中男40例，女5例，年龄29~78岁，中位年龄59.3岁；TNM 分期Ⅲa 期20例，Ⅲb 期28例；鳞癌21例，腺癌26例。41例GP 组患者中男38例，女3例，年龄28~77岁，中位数年龄57.7岁；TNM 分期Ⅲa 期16例，Ⅲb 期22例；鳞癌17例，腺癌22例。两组患者年龄、性别及肿瘤分期等一般资料差异无统计学意义（P >0.05），具有可比性。1.2治疗方法 GP 组方案为吉西他滨1000mg/m 2，静脉输注，30min ，d 1、8；NP 组方案为长春瑞滨30mg/m 2，静脉输注，10min ，d 1、8。两组均同时给予顺铂30mg/m 2，静脉输注，d 1~3。两组方案均以21d 为1周期，治疗2周期以上。1.3评估指标 比较两组临床疗效、生存期、毒副反应及治疗成本。临床疗效评估：根据世界卫生组织（WHO ）制订的实体瘤客观疗效标准进行评价，完全缓解（CR ）：病灶完全消失，且持续4周 不同化疗方案在非小细胞肺癌患者治疗中的应用 张树生1钟美佐2 1.湖南省长沙市中医医院长沙市第八医院肿瘤内科，湖南长沙410100； 2.中南大学湘雅医院肿瘤内科，湖南长沙 410000 [摘要]目的探讨GP 方案（顺铂联合吉西他滨）与NP 方案（顺铂联合长春瑞滨）治疗晚期非小细胞癌的临床应用效果。方法回顾性分析86例非小细胞肺癌患者的临床资料，其中GP 方案治疗45例，NP 方案治疗41例。比较两组临床疗效、生存期及毒副反应。结果GP 组与NP 组治疗总有效率分别为44.4%和36.6%，差异无统计学意义（P >0.05）；GP 组与NP 组中位生存时间分别为9.7、8.8个月，差异无统计学意义（P >0.05）；两组毒副作用主要为血液学毒性，GP 组Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率显著高于NP 组，差异有统计学意义（P <0.05），而Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少发生率显著低于NP 组，差异有统计学意义（P <0.05）。结论GP 方案与NP 方案治疗晚期非小细胞癌临床疗效均确切 可靠，二者毒性作用均可耐受，临床可根据患者情况选择合理的治疗方案。[关键词]非小细胞肺癌；顺铂；吉西他滨；长春瑞滨[中图分类号]R734.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）11（b ）-0066-02 The application of different chemotherapy regimens in non-small cell lung cancer ZHANG Shusheng 1ZHONG Meizuo 2 1.Department of Medical Oncology,Chinese Medicine Hospital of Changsha City the Eighth Hospital of Changsha City,Hu ′nan Province,Changsha 410100,China; 2.Department of Medical Oncology,Xiangya Hospital Central South Univer -sity,Hu ′nan Province,Changsha 410000,China [Abstract]Objective To explore the effect of GP regimen (Cisplatin combined with Gemcitabine)and NP regimen (Cisplatin combined with Navelbine)in treatment of non-small cell lung cancer.Methods The data of 86cases with non-small cell lung cancer were retrospectively analyzed with 45patients in GP group and 41patients in NP group.Clinical effect,sur -vival time and toxic side effects were compared between two groups.Results The effective rates in GP group and NP group were 44.4%and 36.6%respectively,the difference was not statistically significant (P >0.05);The difference of median survival time between two groups was not statistically significant (9.7months vs 8.8months,P >0.05);Hematological toxi -city was the major toxic side effect in two groups.The occurrence rate of grade Ⅲ/Ⅳthrombocytopenia in GP group was much higher than that in NP group,the difference was statistically significant (P <0.05),but the incidence rate of grade Ⅲ/Ⅳleucopenia in GP group was much lower than that in NP group,the difference was statistically significant (P <0.05).Conclusion GP regimen and NP regimen for treatment of non-small cell lung cancer are equally effective and well tolerat -ed.Patients can choose the rational regimen according to the conditions.[Key words]Non-small cell lung cancer;Gemcitabine;Cisplatin;Navelbine [基金项目]湖南省卫生厅资助课题（课题名称：肺癌耐药细胞株（A549/DDP ）micRNA 的分析及其靶基因的预测；课题编号：B2209-014）。 66

非小细胞肺癌耐药细胞株A549_DDP中microRNA表达的初步研究

实验研究?非小细胞肺癌耐药细胞株A549/DDP中 microRNA表达的初步研究 陆晓,　孙婧,　高雯,　徐小涛,　束永前 南京医科大学第一附属医院肿瘤科,江苏南京210029 Analysis of microRNAs in drug2resistant NSC LC cell line A549/DDP L U X iao,S U N J ing,GA O Wen,X U X iao2tao,S HU Yong2qian Department of Oncolog y,Fi rst A f f liated Hos pital of N anj ing Medical Universit y,N anj ing210029,P.R.China 【摘要】　目的:应用miRNA芯片技术检测非小细胞肺癌(NSCL C)细胞株A549及顺铂(DDP)耐药株A549/DDP miRNAs表达的差异。方法:M T T法检测A549/DDP相对于其亲本细胞A549的耐药性和耐药倍数;分别提取2种细胞的总RNA进行质检;microRNA 芯片检测NSCL C细胞株A549及对应的DDP耐药株A549/DDP中miRNA表达差异;采用real2time PCR验证结果。结果:DDP 对A549和A549/DDP细胞的IC50值分别为7147和137.32μmol/L,两者差异有统计学意义(P<0.01),耐药倍数为18.38倍。microR2 NA芯片结果显示,耐药株A549/DDP与亲本细胞系A549比较有34条有差异表达的miR2 NA(19条上调,15条下调)差异比值>115倍或<0167倍,P<0105;real2time PCR的结果进一步证实miR221、miR231和miR2374在A549/DDP中显著上调,而miR2378、miR28862 5p、miR288623p和miR2520c23p在A549/DDP 中显著下调。结论:A549/DDP与A549的miRNA的表达谱存在差异,miRNA可能参与NSCLC DDP耐药,为进一步研究miRNA在NSCLC DDP耐药机制中的作用奠定基础。 中华肿瘤防治杂志,2010,17(9):659-663[ABSTRACT]　OB JECTIVE:To analyze the difference in miR2 NAs expression between A549and A549/DDP cells and explore the association between miRNA and cisplatin resistanc of non2 small cell lung cancer(NSCL C).METH ODS:The drug resistance of A549/DDP cells was evaluated by using M T T assay.The total RNA of the two cell lines was isolated and examined.The miR2 NA expressions of A549/DDP and A549were analyzed by using microarray and the results were confirmed by real2time PCR.RE2 SU LTS:The values of IC50of cisplatin to A549cells and A549/ DDP cells were7.47and137.32μmol/L respectively(P< 0101).The drug resistance index of A549/DDP cells relative to the parental A549cells was18.38.The microarray analysis showed that34human miRNAs were differentially expressed be2 tween two cell lines(Fold change>1.5or<0.67,and P< 0105).Compared to A549cells,there were19miRNAs up2regu2 lated and15miRNAs down2regulated in A549/DDP,Among the differentially expressed miRNAs,miR221,miR231and miR2374 were upregulated and miR2378,miR288625P,miR288623P were downregulated,whose expression was f urther validated by red time PCR.CONC L USIONS:NSCL C resistant to cisplatin is asso2 ciated with a group of miRNAs.This finding provides an experi2 mental basis for f urther study of mechanism underlying the cispl2 atin resistance of NSCL C. Chin J Cancer Prev T reat,2010,17(9):659-663 【关键词】　癌,非小细胞肺;顺铂;抗药性,肿瘤;芯片;microRNA [KE YWOR DS]　carcinoma,non2small2cell lung;cisplatin;drug resistance,neoplasm;microarray;microRNA 【中图分类号】　R734.2 【文献标识码】　A 【文章编号】　1673-5269(2010)09-0659-05 【基金项目】　江苏省医学重点学科项目(XK200718) 【第一作者简介】　陆晓,女,江苏常熟人,硕士,主要从事肺癌化疗耐药的基础研究工作。 Tel:86-25-68136043　E2mail:luxiao1228@https://www.sodocs.net/doc/6a11390734.html, 【通讯作者简介】　束永前,男,江苏苏州人,教授,博士生导师,主要从事肺癌的早期诊断、个体化治疗、靶向治疗及预后因素分析的基础及临床研究工作。 T el:86-25-83718836-6428　E2mail:shuyongqian@https://www.sodocs.net/doc/6a11390734.html, micro RNA(miRNA)是在真核生物中发现的一类小分子非编码RNA,在转录后水平调节基因表达[1]。研究表明,miRNA的表达与多种癌症相关,在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的生物学作用,且可能与肿瘤的耐药性密切相关[224]。顺铂(cisplatin, DDP)是非小细胞肺癌(non2small cell lung cancer, NSCL C)化疗的一线药物,但其获得性耐药制约了其疗效的发挥[5]。本研究通过miRNA表达谱芯片技

肺癌干细胞Wnt信号通路的研究进展duhou

·695· 中国肺癌杂志2011年8月第14卷第8期Chin J Lung Cancer, August 2011, Vol.14, No.8 ·综 述· DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2011.08.11 肺癌干细胞Wnt 信号通路的研究进展 李小江 贾英杰 张文治 张莹 李宝乐 黄敏娜 包芳芳 吴建国 娄怡 【摘要】 Wnt 信号通路在维持肺癌干细胞的增殖和克隆形成方面发挥着重要作用，可通过影响其关键蛋白质抑制肺癌干细胞增殖，为肺癌的治疗提供新的路径。本文旨在通过总结2005年-2010年肺癌干细胞及Wnt 通路的研究现状，探讨Wnt 通路与肺癌干细胞的关系。 【关键词】 Wnt 信号通路；肺肿瘤；干细胞 【中图分类号】 R734.2 The Research Progress about Wnt Pathway of Lung Cancer Stem Cells Xiaojiang LI 1, Yingjie JIA 1, Wenzhi ZHANG 2, Ying ZHANG 1, Baole LI 3, Minna HUANG 1, Fangfang BAO 3, Jianguo WU 2, Yi LOU 3 1 Department of Oncology, the First Teaching Hospital, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2 Nerve Cells Laboratory, Tianjin Neurosurgery Institute, Tianjin 300060, China;3 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Corresponding author: Yingjie JIA, E-mail: jiayingjie1616@https://www.sodocs.net/doc/6a11390734.html, 【Abstract 】 Being the most critical signaling molecule in the Wnt pathway, the Wnt/β-catenin signaling pathway plays an important role in the maintenance of the cell proliferation and clone formation of lung cancer stem cells. Since it is closely related to the WNT pathway, the proliferation of lung cancer stem cells can be restrained by blocking the WNT pathway or influencing its key protein. Such method provides a new method for the treatment of lung cancer. By summarizing the state of-the-art research of lung cancer stem cells and the Wnt pathway from 2005 to 2010, their relationship is investigated. 【Key words 】 Wnt pathway; Lung neoplasms; Stem cells This work was supported by a grant from National Natural Science Foundation (to Xiaojiang LI)(No.81001578). 本研究受国家自然科学基金项目（No.81001578）资助 作者单位：300193 天津，天津中医药大学第一附属医院肿瘤科（李小江，贾英杰，张莹，黄敏娜）；300060 天津，天津市神经外科研究所神经细胞实验室（张文治，吴建国）；300193 天津，天津中医药大学（ 李宝乐，包芳芳，娄怡 ）（通讯作者：贾英杰，E-mail: jiay-ingjie1616@https://www.sodocs.net/doc/6a11390734.html, ） 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，己成为人类因癌症死亡的主要原因[1] 。近年来随着干细胞概念被引入肿瘤学的研究，以及多种肿瘤组织和癌细胞系中肿瘤干细胞得到成功分离和鉴定， “肿瘤干细胞”学说应运而生[2]。2007年肺癌干细胞的研究获得突破性进展，Ho 等[3]首次发现利用Hoechst 染料外排法从多种人肺癌细胞系和人肺癌临床样本中分离出的SP 细胞表现出体外高致瘤率、细胞表面的ABC 转运体蛋白表达上调、人端粒末端转移酶表达增高等与干细胞相似的特性，说明这部分SP 细胞具有肿瘤干细胞特性。Wnt 信号传导通路作为细胞信号转导系统之一，与肺癌的发生发展以及在肺癌干细胞特性维持过程中有着重要作用[4] 。Wnt 信号通路的不恰当激 活，参与了肿瘤的发生及其侵袭转移的过程，该通路可能通过作用于肺癌干细胞而促使肺癌细胞复制更新或转移复发。肺癌干细胞Wnt 通路的研究为肺癌治疗提供了新的突破口。1 Wnt 信号通路 Wnt 信号通路因其启动蛋白质Wnt 而得名。Wnt 最初被发现为果蝇分节极性基因，其功能与胚胎发育和蜕变过程中成体翼的形成有关，Nusse 等于1982年在小鼠乳头瘤病毒整合部位发现并报道了int-1基因，随后发现这一基因与果蝇胚胎发育基因wingless 同源，将两者名称简并后该基因被重新命名为Wnt 。越来越多的证据 [5-7] 表明Wnt 信号途径异常激活参与了多种人类肿瘤的发生，此信号转导途径在维持肿瘤干细胞的特性如肿瘤干细胞的数量、耐药性、克隆形成能力、体内成瘤性等方面也有着重要作用。