免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路
1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family
Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激
酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表
达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。
JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。
Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者 deltaIREED）附近的突变。
2、 NF-κB Signaling
NF-κB/Rel蛋白包括NF-κB2 p52/p100，NF-κB1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反
应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-κB/Rel与
IκB结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，导致IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其他转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表达。在另一条NF-kB途径中，NF-κB2 p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2 p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2 p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2 p52。最后形成具有完整转录活性的NF-κB2 p52/RelB 复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。
3、 Toll-like Receptors (TLRs) Pathway
Toll样受体(TLR，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1 receptor associated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化
而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激活。Tollip 和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导
IKKε/TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素β的表达。含有TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF 依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路（反之亦然）。
4、 B Cell Receptor Signaling
B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的Igα/Igβ (CD79a/CD79b)异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Igα/Igβ将信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn，Blk和Fyn，Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了“信号小体”的形成，它由BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK，以及信号酶如PLCγ2, PI3K, and Vav等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸酶，GTP酶和转录因
子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。BCR信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆B细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例如CD45，CD19，CD22，PIR-B，和FcγRIIB1(CD32)。BCR信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参与
Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP，Cbl，Dok-1，Dok-3，FcγRIIB1，PIR-B和BCR的内在化。在体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。
5、 T Cell Receptor Signaling
T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对TCR/CD3复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。ζ-链结合蛋白激酶(Zap-70,ζ-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav，接头蛋白NCK和GADS, 还
有诱导型T细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶Cγ1(PLCγ1, phospholipase Cγ1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇(IP3，inositol trisphosphate)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB激活。IP3释放内质网中的Ca2+，促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。从其他细胞表面受体（如CD28和LFA-1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。
免疫和炎症相关信号通路-精选.pdf
免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，
【信号通路解析】Hippo信号通路
Hippo信号通路 一、Hippo信号通路概述 Hippo 信号通路，也称为Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。 Hippo信号通路是一条抑制细胞生长的通路。哺乳动物中，Hippo信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长抑制信号，就会激活一系列激酶级联磷酸化反应，最终磷酸化下游效应因子YAP和TAZ。而细胞骨架蛋白会与磷酸化后的YAP和TAZ结合，使它滞留在细胞质内，降低其细胞核活性，从而实现对器官大小和体积的调控。 二、Hippo信号通路家族成员 虽然Hippo信号通路在各个物种中保守性很高，但是相同功能的调控因子或效应因子在不同物种间还是存在着差异，下表中我们对比了果蝇与哺乳动物中Hippo信号通路相同功能的关键因子[1]。
Expanded(Ex) FRMD6/Willin 含有FERM结构域的蛋白，能与Kibra及Mer结合，调控Hippo信号通路的上游信号 Dachs(Dachs) 肌浆球蛋白myosin的一种，能结合Wts 并促进其降解 Kibra(Kibra) WWC1 含有WW结构域的蛋白，能与Ex及Mer 结合，调控Hippo信号通路的上游信号 Merlin(Mer) NF2 含有FERM结构域的蛋白，能与Kibra及Ex结合，调控Hippo信号通路的上游信号 Hippo(Hpo) MST1,MST2 Sterile-20-样激酶，磷酸化并激活Wts Salvador(Sav) WW45(SAV1) 含有WW结构域的蛋白，能起到一个脚手架蛋白的作用，易化Hippo对Warts的磷酸化 Warts（Wts）LATS1,LATS2 核内DBF-2相关激酶，能磷酸化Yki并使之失活 Mob as tumor suppressor(Mats) MOBKL1A,MOBKL1B 能与Wts结合的激酶，与Wts结合后能 促进Wts的催化活性 Yorkie(YKi) YAP,TAZ 转录共激活因子，能在非磷酸化的激活状态下与转录因子Sd结合，并激活下游靶基因的转录。这些受调控的下游靶基因主要参与了细胞的增殖、生长并抑制凋亡的发生 Scalloped(Sd) TEAD1,TEAD2,TEAD3, TEAD4 能与Yki结合的转录因子，与Yki共同 作用，调控靶基因的转录 三、Hippo信号通路的功能 近十年相关研究结果表明，无论是果蝇还是哺乳动物，Hippo信号通路都可以通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力实现对器官大小的调控。Hippo信号通路异常会导致大量组织过度生长。此外，大量研究证实，Hippo信号通路在癌症发生、组织再生以及干细胞功能调控上发挥着重要功能[2][3][4]。 a.Hippo信号通路在器官大小控制中的作用 起初，关于Hippo信号通路的研究主要集中在器官大小的调控。大量研究表明，Hippo 途径主要通过抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，继而实现对器官大小的调控。激酶级联反应是该信号传导的关键。Mst1/2激酶与SA V1形成复合物，然后磷酸化LATS1/2；活化后的LATS1/2激酶随即磷酸化Hippo信号通路下游关键效应分子——Y AP和TAZ，同时抑制了
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。
9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。 TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock. The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009). TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian in?uenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian in?uenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4. Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian ?u-induced lethality. 1TL R4的结构分布及信号通路 TLR4是人类发现的第一个TLR 相关蛋白,几乎分布于所有的细胞系,主要表达在参与宿主
资深PI最新文章解析信号通路
资深PI最新文章解析信号通路 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 摘要：来自新加坡分子与细胞生物学研究院，癌症与发育细胞生物学部的研究人员获得了YAP－TEAD4复合物在YAP因子N端结构域相互作用，以及在TEAD4 C端结构域与YAP相互作用的晶体结构，从中研究人员认为YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构，这为研究Hippo信号通路提供了重要的分子机理线索。这一研究成果公布在《Genes Development》杂志上。 生物通报道：来自新加坡分子与细胞生物学研究院，癌症与发育细胞生物学部的研究人员获得了YAP－TEAD4复合物在YAP因子N端结构域相互作用，以及在TEAD4 C端结构域与YAP相互作用的晶体结构，从中研究人员认为YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构，这为研究Hippo信号通路提供了重要的分子机理线索。这一研究成果公布在《Genes Development》杂志上。 领导这一研究的是新加坡分子与细胞生物学研究院宋海卫博士，其早年毕业于河南大学化学系，之后进入中科院生物物理研究院进行分子生物学方面的学习，1998年获得利兹大学（The University of Leeds）分子生物学专业博士学位。目前任新加坡分子与细胞生物学研究所资深研究员。 Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。06年Cell发表的一篇文章证实Hippo 是一种细胞分裂和死亡的控制开关。Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞
免疫和炎症相关信号通路
免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化
T细胞受体信号转导通路的动力学分析
收稿日期:2008 07 01 作者简介:刘顺会(1971 ),男,湖北荆州市人,博士,主要从事生物信息学研究。 基金项目:国家自然科学基金(30572124)、广东省科技厅(2004B31201001)、教育部科学技术研究重点项目(205116)、广东省自然科学基金(5002855)联合资助。 *广东药学院临床医学院 文章编号:1004 4337(2008)06 0641 06 中图分类号:R392 4 文献标识码:A 医学数学模型探讨 T 细胞受体信号转导通路的动力学分析 刘顺会 肖兰凤 * 黄树林 (广东药学院生命科学与生物制药学院 广州510006) 摘 要: 目的:建立T 细胞受体信号转导途径的动力学模型,通过模型仿真揭示T 细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程,简要分析模型的动力学特性。方法:根据数据库KEGG 及相关中英文文献,提取T 细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系,利用M atlab 7.0的S imulin k 工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真。结果:模型仿真结果与文献符合得较好,能够从数量上反映T 细胞受体信号转导途径中各分子间复杂的调控关系,并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键节点分子。结论:模型基本反映了T 细胞受体信号转导途径的动力学特征,可以作为后续的精确定量关系研究的基础。 关键词: T 细胞受体; 信号转导; 动力学模型 T 细胞特异性抗原或T CR/CD3的特异性抗体可引起T 细胞跨膜受体以及膜附近的其它信号分子的活化,并引起T 细胞形态改变、细胞因子分泌、细胞粘附性改变等免疫应答,从而调节T 细胞的增殖、分化或凋亡,该过程涉及一系列下游信号转导和基因表达调控。T 细胞活化时信号传递由T 细胞表面抗原识别受体(T cell receptor ,T CR)介导,外来信号经受体及相关蛋白传递给胞内的蛋白酪氨酸激酶,此后启动三条下游信号途径:一为磷脂酶C 1(Phospholipase C 1,PL C 1)介导的信号途径,二为Ras M A PK 途径,三为共刺激分子介导的磷酸肌醇激酶 3(PI3K)辅助信号途径。同时,为保持免疫应答的平衡,避免过度活化,T 细胞的活化过程还受到抑制性信号通路的调节,这些通路彼此交织,构成一个十分复杂的T 细胞活化调控网络[1]。 随着各种复杂的信号转导网络中各个分子通道的确定,如何从系统水平上定量地分析各信号转导网络的动态特征就成为当前系统生物学的研究重点。除各种并行、高通量的实验技术外,数学建模和仿真是另外一种研究复杂生化网络的强有力手段,比如在细胞代谢研究领域已经很广泛地利用数学模型分析具有多个调控环的代谢网络[2]。实践表明,通过建立生化网络的数学模型并进行计算机仿真能够拟合现有的实验数据,解释实验中观测到的现象,预测一些不能通过当前实验手段获得的结果,减少实验的强度和数量,并验证实验提出的可能机制。 本研究建立了T 细胞受体信号转导途径的动力学模型,通过模型仿真揭示了T 细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程,并对模型的动力学特性进行了简要分析。1 材料与方法 1 1 T 细胞受体信号转导途径 T 细胞受体信号转导途径(图1)摘自K EG G 数据库(ht tp://ww w.g eno me.jp/keg g/)。本研究根据相关中英文文献,对图中涉及的信号转导相关分子之间的作用方式及数量关系进行了详细研究和确证,并据此定义整个信号转导途径的变量(包括自变量和因变量)和变量之间的关系。1 2 动力学建模 本研究采用S 系统方程(S system equations )[2]来描述信号转导的生化级联反应过程。对于含有n 个因变量X 1,X 2,!,X n (其数量随时间而变化)和m 个自变量X n +1 ,X n +2,!, X n +m (一般设定为某些不变常量)的生化级联反应系统,其动 力学时变方程可以表达为: d X i /d t =V +i -V -i i =1,2,!,n (1) 式中X i 的生产函数V i +=V i +(X 1,!,X n ,X n +1,!,X n +m )和消耗函数V i -=V i -(X 1,!,X n ,X n +1,!,X n +m )是所有变量的函数,式(1)用S 系统方程可表达为: d X i /d t = i n +m j =1 X g ij j - i n +m j =1 X h ij j i =1,2,!,n (2) 式(2)中 i 和 i ( i 、 i >0)分别表示生产函数和消耗函数的速率常数,g ij 和h ij 分别表示变量X j 在因变量X i 的生产和消耗过程中的动力学阶,其中g ij 或h ij >0表示X j 在X i 的生产或消耗过程中起"正"调控作用,反之,如果g ij 或h ij <0则表示X j 在X i 的生产或消耗过程中起?负#调控作用,而当g ij 或h ij =0时则表示X j 在X i 的生产或消耗过程中不起任何调控作用。 641
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
PI3K信号通路详解
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路相关 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷酸化磷脂酰肌醇PI（一种膜磷脂）肌醇环的第3位碳 原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。 PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3， 形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子 PI-4-磷酸则不然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。 PI3K的活化 PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。 PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的
炎症的机制和功能
炎症的机制和功能 当机体遭遇到一种病原体侵袭时，它会释放出一系列的细胞因子，将免疫细胞吸引到感染位点并引起炎症，因此可以说炎症是人体用来对抗感染的一种防御机制。但是炎症失控也会引起一系列的病理反应，如严重的感染和败血症，还有阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和2型糖尿病等。 科学家们一直致力于解析炎症的发生机制，和具体的功能，近期的一些研究为深入了解这种关键生理过程的复制机制提出了新的见解，为了来自基因泰克等处的两位学者撰写了题为“Mechanisms and Functions o f Inflammasomes”的综述文章，介绍了近期的研究进展，也探讨了这一研究领域存在的问题。这篇文章发表在《细胞》（Cell）杂志上。 来自北卡罗来纳大学医学院的研究小组发现，巨噬细胞有一套自杀报警系统，通过这一信号通路检测逃离至细胞溶质中的细菌。这一信号激活了一种叫做caspase-11的酶，其启动了巨噬细胞中的自我毁灭程序。 这项研究表明，缺乏caspase-11检测信号通路的小鼠不仅易受到B. pseudomallei感染，对正常无危险的B. thailandensis也是如此。因此，caspase-11对于存活于普遍存在这些病原体的环境中
至关重要。 今年的一项研究还表明，淋巴组织中绝大多数的CD4 T细胞尽管能够抵抗HIV充分感染，却是通过细胞焦亡（pyroptosis）来牺牲自身对存在的病毒DNA做出响应，但这种高度炎症性的细胞死亡形式将更多的CD4 T细胞吸引到了这一区域，由此形成了一个恶性循环，最终对免疫系统造成了严重破坏。 人们通常将HIV感染过程中的CD4 T细胞死亡归因于凋亡（或称程序性细胞死亡）。问题在于，大多数研究都将焦点放在血液中的活性细胞上，HIV能够“有效地感染”这些细胞，与宿主细胞基因组整合，进行自身复制。而2010年的一项研究证实，相比之下淋巴组织中95%的CD4 T细胞都是“感染失败”的旁观者细胞——病毒能够穿透这些细胞但无法整合或复制。 这项研究表明一种caspase-1抑制剂有可能为数百万无法获得抗逆转录病毒药物治疗的人们提供一种过渡性治疗。这样的药物或许甚至可以阻止存在于记忆CD4 T细胞中的潜伏病毒库扩散，到目前为止这是阻碍HIV/AID治疗的一种重要原因。 慢性炎症过程中细胞因子异常作用有可能促进了记忆CD4 T细胞稳态增殖，如果我们去除慢性炎症，是否能够阻止稳态增殖并削弱潜
TGF-β 信号通路详解
TGF-β信号通路概述 转化生长因子β信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。TGF-β信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。 1. TGF-β信号通路的过程： 首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-βRⅠ相互作用并激活TGF-βRⅠ[1]。在与TGF-β反应之后，TGF-βRⅠ也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅰ型受体无法独立与TGF-β结合。被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-βRⅠ激酶活化中起着重要作用。活化的Ⅰ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到Ⅰ型受体上。被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶(例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]
2.TGF-β1/Smads信号通路的影响因子： 在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4] [5]、激素[6]、细胞因子和生长因子[7]、microRNAs(MiRNAs) [8]、长的非编码RNA[9]、磷酸化和去磷酸化激酶[3]，泛素连接酶和去泛素酶[10]以及其他因子。 TGF-β受体：目前发现的TGF-β 超家族受体主要有转化生长因子TGF-βRⅠ、TGF-βR Ⅱ和TGF-βRⅢ型受体3种亚型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其中两个TGF-βRⅠ和两个TGF-βRⅡ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。TGF-βⅢ型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增加细胞表面上TGF-β的结合，并将其提供给Ⅰ型和Ⅱ型受体[11]。TGF-βRⅢ还能抑制肿瘤细胞的转移、浸润、生长和血管的发生，在肿瘤治疗中的潜在的应用价值[12]。Smads蛋白：Smads蛋白是细胞内重要的TGF-β信号传导和调节分子，可以将TGF-β信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型Smad（receptor-regulated Smad, R-Smads），是Ⅰ型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关；通用型Smad（common-mediator Smad, Co-Smad），是所有TGF-β家族信号转位入细胞核所必须的，参与所有TGF-β超家族成员的信号转导抑制型Smads
PD-1和PDL-1信号通路阻断剂的研究
肿瘤逃逸是目前肿瘤免疫治疗公认的障碍。患者肿瘤细胞自身的缺陷和免疫系统的功能障碍一起作用促进了肿瘤的疯狂生长。T细胞在免疫治疗肿瘤的过程中处于中心地位，如果能调动体内的杀伤武器，那将是最有效的也是最安全的治疗肿瘤的途径。 肿瘤的免疫逃逸机制与机体对肿瘤的免疫应答之间存在着极为复杂的关系。肿瘤免疫治疗的过程中早期肿瘤特异性的CD8+T细胞是激活的，随着肿瘤生长到后期失去了杀伤的功能；IFN-γ的分泌功能持续增强，对肿瘤产生抵抗力。 T细胞的活化除了需要通过APC递呈MHC-抗原肽给抗原特异性T细胞提供第一信号外，还需要一系列协同刺激分子提供第二信号，进而才能使T细胞达到生理活化阈值产生正常的免疫应答，这在理论上更好地解释了免疫系统对自身和非自身抗原产生免疫学应答时精确而微妙的调节机制。如果缺少共刺激分子提供的第二信号，将会导致T细胞的无反应性或特异性免疫耐受甚至进入凋亡，因此，正性和负性协同刺激信号的调节及两者之间的平衡在极体免疫应答的整个过程中起着重要的调节作用。 PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。 PDL-1(B7-H1)属于B7家族，具有IgV和IgC样区、跨膜区及胞浆区尾部，PDL-1与其T 细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用；该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PDL-1的表达，且表达广泛，表达的PDL-1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。转染PDL-1基因的P815肿瘤细胞系在体外可抵制特异性CTL的裂解，将其接种小鼠体内后具有更强的致瘤性和侵袭性。这些生物学特性均可通过阻断PDL-1而逆转。敲除PD1基因的小鼠，阻断PDL-1/PD-1通路，则接种肿瘤细胞不能形成肿瘤。 目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PDL-1(B7-H1)和PDL-2(B7-DC).PDL-1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PDL-1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PDL-1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PDL-1蛋白的表达，且PDL-1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。 国内外研究进展-PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用 在抗肿瘤免疫中，通常遵循肿瘤特异性T细胞活化、T细胞增值、肿瘤浸润和T细胞记忆应答加强的步骤。研究表明，肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的APCs表达的PDL-1均可经PD-1/PDL-1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。 PDL-1单抗能有效抑制局部肿瘤生长； 阻断PD-1/PDL-1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用；阻断肿瘤细胞上相关PDL-1信号可上调浸润CD8+T细胞IFN-γ的分泌，表明PD-1/PDL-1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用； 选择抗PDL-1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活
Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系
《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6 489 Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的 关系 曾治民 何静 刘安文 南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006 ［摘要］ Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］ Toll样受体； 信号传导； 炎症； 肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014 中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06 The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China) Correspondence to：LIU An-wen E-mail：awliu666@https://www.sodocs.net/doc/8f2572554.html, ［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in ? ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in ? ammation related cancers. ［Key words ］ Toll-like receptors; Signal conduct; In ? ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文 E-mail:awliu666@https://www.sodocs.net/doc/8f2572554.html, Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1 TLRs概述 人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的 作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病
免疫疗法—IDO信号通路 (Qwbio)
免疫疗法—IDO信号通路（Qwbio） 免疫逃避是识别恶性肿瘤的标志之一，研究者一直在努力地研究以明确能使癌细胞回避宿主免疫系统的复杂机制。癌症细胞以便于生存、增长、入侵及恶性肿瘤细胞的转移使用吲哚胺2,3-双氧酶（IDO）途径来抑制宿主的免疫应答。IDO通路在许多的癌症中是非常活跃的，对于T细胞袭击提供直接防御。这个IDO路径在许多的抗原提呈细胞中也非常活跃，导致对肿瘤相关抗原的外周耐受性。 IDO有两种同工酶，IDO1和IDO2，通常涉及到氨基酸色氨酸的分解代谢。启维益成代理IDO具有免疫阻尼效应，通过抑制巨噬细胞和效应T细胞应答。这个免疫抑制的确切机制目前并不清楚，但是他可能涉及了敏感T细胞色氨酸饥饿或色氨酸代谢过程中有毒代谢物（犬尿氨酸）的积累，导致细胞周期停滞或在有癌症细胞的环境下导致效应T细胞死亡。IDO的表达经常能直接激活关闭免疫应答反应的调节性T细胞，这放大了抑制效。 IDO的抑制剂能够预防这种免疫抑制并容许识别和对抗癌细胞的免疫细胞的激活。因此作为研发新一类的免疫治疗抗癌剂，IDO将会是继PD-1和CTLA通路之后一个新的研究热点。重要的是，这是一个广泛可适用的信号通路，而不是特定于任何特定形式的癌症。IDO 抑制能配合化疗和免疫治疗药物及临床疗法一起结合使用，包括使用单克隆抗体策略来免疫检查靶标如CTLA-4、PD-1和PD-L1。 许多大型药物公司已经意识到了开发IDO信号通路的价值（金融和治疗价值）。几个IDO 抑制剂在早期的临床试验已经展现出很好的抗肿瘤活性，且有许多的公司正积极地投资于这些领域。近期Genentech (Roche)公司与NewLink Genetics公司达成一致意见，将NewLink’s 的两个IDO 抑制剂（NLG919 和indoximod）的研发估价为十亿美元。上周Bristol Meyers Squibb公司购买了Flexus Biosciences的F001287（Flexus公司的小分子IDO1抑制剂）花费了12.4亿元，这个小分子抑制剂能作用于相关的酶，TDO(色氨酸-2,3双加氧酶)。Incyte公司正积极地调查他们自己的IDO1抑制剂（INCB24360）和Merck公司的anti-PD-1免疫疗法（(MK-3475)）、AstraZeneca/ MedImmune公司的anti-PDL1抑制剂(MEDI4736)和Genentech 公司的PD-L1免疫检查抑制剂（(MPDL3280A)）的使用情况。 启维益成代理的Bps目前提供的IDO相关的Products： 产品名称中文名称Item number IDO1 protein IDO1 蛋白71182 IDO2 protein IDO2 蛋白71194 TDO protein TDO 蛋白71195 INCB024360 inhibitor INCB024360 抑制剂27338 NLG919 inhibitor NLG919 抑制剂27337 即将推出 IDO1 Assay Kit IDO1 分析试剂盒 IDO2 Assay Kit IDO2 分析试剂盒 TDO Assay Kit TDO 分析试剂盒
TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用
龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/8f2572554.html, TLR4介导的信号通路在感染性炎症中的作用 作者：刘瑾 来源：《中国科技博览》2016年第22期 [摘 ;要]Toll样受体4（TLR4）属于模式受体家族，他们是高度保守的受体家族，识别保 守病原体相关分模式，因此代表防御的第一道防线。TLR4被认为是革兰氏阳性细菌脂多糖的识别受体。此外，它还链接由炎症损伤引起的内源性分子。因此，TLR4是在感染性刺激介导由外源和内源配体促炎反应引发的一种关键受体。具有炎症反应放大器的关键作用。本综述集中于关于TLR4激活在感染性炎症中的作用和TLR4信号传导在一些病理状况中的研究进展。 [关键词]Toll样受体4，感染性炎症 中图分类号：TD327.3 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）22-0347-01 1、前言 TLR4的首要功能是识别来自病原体的外源分子，特别是革兰氏阳性菌分子。如LPS[1]。最近TLR4已经被广泛证明参与识别由受损组织和坏死细胞引起释放的内源性分子。这些分子称为损伤相关分子模式分子（DAMP），这些分子通过与TLR4相互作用诱导强的促炎反应激活[2]。这是一个复杂的协同过程，然后诱导恢复组织完整性和功能的解决途径。然而，在一 些情况下，过度或调节不良的炎症反应可能对机体有害。在几种具有微生物或非微生物病因中，在某些情况下，TLR4激活的参与可以有助于疾病的进展。 2、 TLR4信号通路 TLR4由608个残基的细胞外结构域和参与细胞内信号传导级联的187个残基的细胞内结构域组成。现已证明，T LR4与细胞表面上的骨髓分化2（MD2）物理缔合是配体诱导的活化所必需的[3]。并通过与LPS的相互作用与TLR4的胞外结构域非共价结合，形成TLR4/MD2 受体复合物。 MD2缺乏跨膜和胞内结构域，LPS结合蛋白（LBP）和CD14将LPS单体转移到MD2和TLR4。LPS结合后，发生两个TLR4 / MD2复合物的二聚化，导致TLR4同二聚体的构象变化，诱导包含Toll /白细胞介素-1受体样（TIR）结构域的衔接蛋白的募集。衔接蛋白包括4种：MyD88衔接子蛋白（MAL）蛋白，也称含TIR结构域的衔接蛋白（TIRAP）;含有TIR结构域的适体诱导性IFN-γ（TRIF）;也称为含TIR结构域的衔接分子-1（ICAM-1）和TRIF相关衔接分子（TRAM）。.MyD88介导的信号传导主要发生在质膜，并涉及MyD88和MAL蛋白的快速募集。这些衔接分子的通过IL-1R相关激酶（IRAK）的磷酸化激活，TNF-受体相关因子6（TRAF6）的结合和由衔接蛋白介导的转化生长因子β激活激酶1（TAK1）的下游激活，TAK1结合蛋白2和TAK1结合蛋白3（TAB2和TAB3）。TAK1反过来活化丝裂原
细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展
[收稿日期]2003-12-23 [修回日期]2004-06-07 3[基金项目]国家重点基础研究发展规划项目(N o.G 1999054203);国家杰出青年科学基金资助项目(N o.30125020);全军杰出中青年人才专项基金资助项目(N o.98J013) △通讯作者T el :010-********;E -mail :c -ff @https://www.sodocs.net/doc/8f2572554.html, [文章编号] 1000-4718(2005)08-1607-08 细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展3 刘 辉, 姚咏明△ (中国人民解放军第304医院全军烧伤研究所基础部,北京100037) Advances in cross -talk of cellular signalling pathw ays associated with inflammatory response LI U Hui ,Y AO Y ong -ming (Basic Research Department o f Burns Institute ,304th Hospital o f P LA ,Beijing 100037,China ) 【A R eview 】 Janus kinase -signal transduction and transcription activator (JAK -ST AT ),mitogen -activated protein ki 2 nase (M APK )and nuclear factor κB (NF -κB )are three important cellular signalling pathways ,which play piv otal roles in regula 2tion of cellular physiologic as well as pathophysiologic functions.Based on the elucidation of the research progress of three signalling cascades ,respectively ,the current review focuses on the cross -talk of these signalling transduction ,and the up -to -date details are als o presented on their regulation in in flammatory response. [关键词] 信号转导;炎症;有丝分裂素激活蛋白激酶类;NF -κB [KE Y WOR DS] S ignal transduction ;In flammatory ;Mitogen -activated protein kinases ;NF -kappa B [中图分类号] R363 [文献标识码] A Janus 激酶-信号转导转录激活因子(Janus ki 2nase -signal transduction and transcription activator ,JAK -ST AT )、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen -activated protein kinase ,M APK )及核因子-κB (nuclear factor κB ,NF -κB )是细胞内3条重要信号通路,对于维持细胞 的正常生理功能具有重要意义。许多研究证实,这3 条信号转导通路之间存在着复杂的交汇作用(cross -talk ),广泛参与了细胞一系列生理及病理反应过 程。本文拟在阐述3条信号转导途径研究现状的基础上,重点探讨它们之间的交汇作用,进一步认识它们在炎症信号转导调控中的意义。1 3条信号转导通路的研究现状 111 Janus 激酶-信号转导转录激活因子通路 JAK s 家族由JAK 1-3和TYK 2等4个成员构成,都属 于非受体型的酪氨酸蛋白激酶(PTK )。该家族成员 由7个功能域构成[1]。JAK 激酶同源域1(JAK ho 2m ology region 1,J H1)具有PTK 催化活性的激酶功能 域,J H2为激酶样功能域,是与ST ATs 结合的部位,由于缺乏激酶活化所必需的氨基酸残基而没有激酶活性。JAK s 与其他的PTK 不同,其结构内无Src 癌基 因同源域(SH )。ST ATs 家族共有7个成员,即ST AT1-4、ST AT5a 、ST AT5b 和ST AT6。该家族成员主要由6 个功能域构成,其中C 端的酪氨酸磷酸化(T yr -P )有助于ST ATs 形成同源或异源二聚体。 研究证实,JAK s 主要由细胞因子受体超家族活化。细胞因子与受体结合后,其受体的胞内部分发生二聚体化,JAK s 与二聚体化受体的box 功能区结合并发生磷酸化而激活。活化的JAK s 进一步诱发二聚体受体复合物周围的PTK 底物活化,包括细胞因子受体型PTK 、JAK s 家族的成员、ST ATs 等。ST ATs 是JAK s 激酶底物,同时也是一种含SH2功能域的DNA 结合蛋白。ST ATs 可通过SH2功能域与二聚体 受体复合物的酪氨酸位点以及JAK s 上的K LD 功能域结合。ST ATs 的y 功能域在JAK s 的作用下发生 ? 7061?中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2005,21(8):1607-1613、1627