详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程目录

一、综述2

二、仿制药研发项目汇总3

三、仿制药的研发具体步骤：5

(一)产品信息调研5

(二)前期准备(约一个月完成)：5

1、参比制剂的采购5

2、原料采购5

3、色谱柱及对照品采购5

4、辅料采购：6

5、包材的采购：6

(三)处方工艺研究6

1、原辅料及参比制剂的检验6

2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8

4、中试生产及工艺验证8

(四)质量研究9

1、质量研究项目的选择及方法初步确定9

2、质量标准的方法学验证10

3、质量对比研究12

4、质量标准的制定14

(五)稳定性研究(中试产品)14

(六)药理毒理研究16

(七)申报资料的撰写、整理16

(八)申报临床及申报现场核查17

(九)临床研究17

(十)申报生产17

一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：

1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。

2、增加批准前生产现场的检查。

3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。

4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。

5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。

分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:

仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。

1.安全性“同”：

对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。

研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

2.有效性“同”：

对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。

研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。

3.晶型：

晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。

但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。

二、仿制药研发项目汇总

(从立项到申报，时间为10—12个月)

项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等一周

（二）前期准备

1、参比制剂的采购

2、原料采购

3、色谱柱及对照品采购

4、辅料采购

5、包材的采购（可放置中试之前）

一个月

（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验

2、处方工艺摸索

2.1 辅料相容性试验

2.2 处方筛选

3、初步验证工艺

3.1 三批小试

3.2 样品检验

3.3 确定处方工艺。

4、中试生产及工艺验证

4.1 中试批量

4.2 中试生产

4.3 工艺验证

一周

两个月

半个月

半个月

（四）质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定

2、质量标准的方法学验证

2.1 质量标准的初步验证（在中试之前）

2.2 系统的方法学验证（中试产品）

3、质量对比研究

4、质量标准的制定

一周

中试产品

后一个月

一个月

（五）稳定性研究1、影响因素试验

2、加速试验

3、长期试验

4、中间条件试验

5、稳定性研究结果的评价

另：包材相容性试验

半个月

与加速及

长期同步

6个月

6个月

（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结

2、试验委托

资料整理

时

用中试产

品

（七）申报资料的撰写、整

理

1、综述资料

3、药学研究资料

3、药理毒理研究资料

4、临床试验资料

稳定性试

验完成后

1个月内

（八）申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。

2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复

一个月

检。

（九）临床研究1、固体口服制剂做生物等效性

2、溶液剂一般可免临床

3、局部用制剂一般需做临床试验

（十）申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个

月

三、仿制药的研发具体步骤：

(一) 产品信息调研

(约一周完成)

是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。

(二) 前期准备(约一个月完成)：

1、参比制剂的采购

1)首选已进口或本地化生产的原研产品;

2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。

3)如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。

4)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。

2、原料采购

可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。

3、色谱柱及对照品采购

在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。

4、辅料采购：

根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。

辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。

5、包材的采购：

在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)：包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。

(三) 处方工艺研究

1、原辅料及参比制剂的检验

(约一周完成)：

确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。

对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。

通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。

2、处方工艺摸索

2.1 辅料相容性试验

(1)口服固体制剂：

通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：

若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验;若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。

具体做法:

选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。

对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：

即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。

例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。

(2)液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。

2.2 处方筛选

(一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法)

通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。

(1)固体口服制剂：

①先按照辅料的常规用量和常规工艺，以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。

②选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。

③确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。

④初步确定处方工艺。

(2)液体制剂：

①根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。

②对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。

具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%—1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、

0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。

③选出一至两个基本性能合格的处方样品，与原研进行影响因素试验，实验项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。

④初步确定处方工艺。

3、初步验证工艺

3.1 三批小试

用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。

3.2 样品检验

检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺;产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。

3.3 确定处方工艺

在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。

4、中试生产及工艺验证

根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此，要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。

4.1 中试批量：

根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。

法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产;所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同;批量为不少于以后大生产的1/10。

4.2 中试生产：

用确定的工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。

4.3 工艺验证：

收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。

资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。

(四) 质量研究

在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量对比研究;质量标准的制定。

1、质量研究项目的选择及方法初步确定

可称为“质量标准草案的初步建立”，此项工作应在辅料相容性试验之前完成。

1.1 遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准(原研标准、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询?)和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。

对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。

1.2若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性;如没有杂质对照品，可做一强制降解试验(需要特别注意的是降解程度为5%~10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义)，来初步判定检测方法的可行性。

判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。

无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。

1.3 质量标准草案的初步建立。

2、质量标准的方法学验证

具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。

2.1 质量标准的初步验证(在中试之前完成)

①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。

在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用;在原因无法确认的一些极端条件下，

才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。

因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。

讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。

②出具三批小试样品的检验报告书。

2.2 系统的方法学验证

在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。

验证项目(品种及剂型不同检测项目不同)：

性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);一般检查项(按中国药典制剂通则);微生度检测(需进行完整的方法学验证试验);溶出度，有些可以和含量一起验证;

有关物质(需进行完整的方法学验证试验);含量测定(需进行完整的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。

其中重点是有关物质和含量的方法学验证。

有关物质验证的内容有：

系统适用性：

取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。

有已知杂质并且杂质对照品可获得的：杂质对照品溶液连续进样的峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。

专属性：

空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。

检测限与定量限：

一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限;信噪比为3：1，为检测限。

线性范围：

一般做5~7个浓度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相对于自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。

若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试

验(以定量限为起始浓度点)，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。

精密度：

包括重复性和中间精密度。重复性：6份供试品;中间精密度：不同时间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性试验的6个数据一起进行比较。

溶液稳定性：

准确度：

一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。

讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替(自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.1%对照)。

在做强制降解试验时，同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。

关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验(均约5~10%)，这样可以直观比较两者的降解途径是否一致;降解物是否有

差异;检查方法对两者的专属性差别(由于拟定的方法多是原研药的检测方法)。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。

关于强制降解试验中物料平衡的问题：

①首先，降解强度为5%~10%左右。

②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。

③做峰纯度检查(二极管阵列检测)，二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况(按具体品种而定)。

④计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。

3)出具三批中试样品检验报告书。

3、质量对比研究

(采用中试产品)

质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。

3.1 溶出曲线对比研究：

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程 目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6 3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14

(六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

详解仿制药研发具体经过流程

详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：

仿制药研发具体流程

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料 药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安 全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产 出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要 求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关 物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要 将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制 指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用 非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如 鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不 尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳 定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月） 项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购：一个月

(完整)制剂仿制药研发具体流程

(完整)制剂仿制药研发具体流程 编辑整理： 尊敬的读者朋友们： 这里是精品文档编辑中心，本文档内容是由我和我的同事精心编辑整理后发布的，发布之前我们对文中内容进行仔细校对，但是难免会有疏漏的地方，但是任然希望（(完整)制剂仿制药研发具体流程）的内容能够给您的工作和学习带来便利。同时也真诚的希望收到您的建议和反馈，这将是我们进步的源泉，前进的动力。 本文可编辑可修改，如果觉得对您有帮助请收藏以便随时查阅，最后祝您生活愉快业绩进步，以下为(完整)制剂仿制药研发具体流程的全部内容。

制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂,该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用,其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查. 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一. 5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同"。方法为对比研究。 1。安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质,而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此,必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比,单个杂质的对比,杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2。有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要,控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容:分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比；渗透压及黏度对比. 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型,文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化. 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。

制药企业工艺流程图(DOC 145页)

制药企业工艺流程图（DOC 145页）

瓶装输液车间 1、氯化钠注射液工艺流程图： 搅拌溶解适量注射用水+ 氯化钠————→ 针用活性炭————→ 15ˊ过滤脱炭过滤脱炭 药液————→ 加水至全量+ 针用活性炭—————→ 精滤 测pH含量 115℃ ——→灌封——→ 轧口——→ 灭菌 30ˊ ——→ 灯检——→ 包装

氯化钠注射液生产过程质量控制要点： 工序质量控制点质量控制项目频次 制水 纯化水 氯化物、酸、碱度、硫酸盐、钙盐每2小时1次 《中国药典》全项每周1次 注射用水 pH值、氯化物、氨盐、硫酸盐、钙盐每2小时1次 内毒素、每天1次 《中国药典》全项、微生物每周1次 洗瓶过滤后纯化水可见异物3次/班过滤后注射用 水 可见异物3次/班洗瓶过程水温、水压3次/班洗净后瓶残留水滴、瓶清洁度3次/班 配液配制原辅料复核每批药液主药含量、pH值、可见异物每批折叠式滤膜完整性试验1/班 灌封胶塞洗涤水可见异物1次/每锅灌装后半成品 药液装量1次/每小时 可见异物1次/批 轧口铝盖铝盖紧密度随时/班 灭菌灭菌柜标志、装量、压力、温度、时间、记录每柜灭菌前半成品标志、存放区每柜灭菌后半成品外壁清洁度、标志、存放区每柜 灯检灯检品可见异物每个工号/班每瓶标志随时/班 包装贴签内容、外观随时/班装箱数量、装箱单、内容每箱

2、葡萄糖注射液工艺流程图： 煮沸搅拌溶解 适量注射用水+ 葡萄糖+ 针用活性炭煮沸过滤脱炭 药液加水至全量+ 针用活性炭15ˊ 过滤脱炭 精滤灌封轧口测pH值含量 115℃ 灭菌灯检包装30ˊ

葡萄糖注射液生产过程质量控制要点： 工序质量控制点质量控制项目频次 制水 纯化水 氯化物、酸、碱度、硫酸盐、钙盐每2小时1次 《中国药典》全项每周1次 注射用水 pH值、氯化物、氨盐、硫酸盐、钙盐每2小时1次 内毒素、每天1次 《中国药典》全项、微生物每周1次 洗瓶过滤后纯化水可见异物3次/班过滤后注射用 水 可见异物3次/班洗瓶过程水温、水压3次/班洗净后瓶残留水滴、瓶清洁度3次/班 配液 配制原辅料复核每批药液主药含量、pH值、可见异物每批 折叠式滤膜完整性试验1/班胶塞洗涤水可见异物1次/每锅 灌装后半成品 药液装量1次/每小时 可见异物1次/批 轧口铝盖铝盖紧密度随时/班 灭菌 灭菌柜标志、装量、压力、温度、时间、记录每柜灭菌前半成品标志、存放区每柜灭菌后半成品外壁清洁度、标志、存放区每柜 灯检灯检品可见异物每个工号/班每瓶标志随时/班 包装贴签内容、外观随时/班装箱数量、装箱单、内容每箱

简述仿制药的研发流程

简述仿制药的研发流程 （1）产品信息调研：1、参比制剂的采购： 2、原料采购： 3、色谱柱及对照品采购： 4、辅料采购5、包材的采购 （2）前期准备：1、原辅料及参比制剂的检验： 2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证 （3）处方工艺研究：1、中试批量： 2、中试生产 3、工艺验证 （4）质量研究：1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究（稳定性研究期间） （5）稳定性研究：1、影响因素试验 2、包材相容性试验 3、加速试验 4、长期试验 5、稳定性研究结果的评价 （6）药理毒理研究：1、药理毒理资料进行整理归纳总结 2、试验委托 （7）申报资料的撰写、整理：1、综述资料 2、药学研究资料 3、药理毒理研究资料 4、临床试验资料 （8）申报现场审核：1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。 2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。 （9）临床研究：1、固体口服制剂做生物等效性 2、溶液剂一般可免临床 3、局部用制剂一般需做临床试验 （10）申报生产：临床试验完成后，整理资料，申报省局。 试述申报资料撰写要求： 申报资料项目： 一、综述资料包括： 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 二、药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.药材来源及鉴定依据。 9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育） 技术、产地加工和炮制方法等。 10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源 及质量标准。 13.化学成份研究的试验资料及文献资料。 14.质量研究工作的试验资料及文献资料。 15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16.样品检验报告书。 17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 三、药理毒理研究资料 19.药理毒理研究资料综述。 20.主要药效学试验资料及文献资料。 21.一般药理研究的试验资料及文献资料。 22.急性毒性试验资料及文献资料。 23.长期毒性试验资料及文献资料。

制剂仿制药研发具体流程

制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定

性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

制药设备流程图

一、药品生产流程图： 二、制药设备的分类 ?国家、行业标准按制药设备产品基本属性分8大类： ⑴原料药机械及设备。实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制 取医药原料的工艺设备及机械。 ⑵制剂机械。将药物制成各种剂型的机械与设备。 ⑶药用粉碎机械。用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。 ⑷饮片机械。对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻 等方法制取中药饮片的机械。

⑸制药用水设备。采用各种方法制取制药用水的设备。 ⑹药品包装机械。完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。 ⑺药用检测设备。检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。 ⑻其他制药机械及设备。执行非主要制药工序的有关机械与设备。 ?其中制剂机械按剂型分14类： ⑴剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片 剂的机械与设备。 ⑵针剂机械。将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。 ⑶生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的 机械与设备。 ⑷液剂机械。将药液制作成大剂量注射剂的机械与设备。 ⑸胶囊剂机械。将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊剂的机械与设备。 ⑹胶囊（丸）剂机械。将药液先裹于明胶膜内的制剂机械与设备。 ⑺剂机械。将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。 ⑻膏剂机械。将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械 与设备。 ⑼剂机械。将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。 ⑽服液剂机械。将药液制成口服液剂的机械与设备。 ⑾膜剂机械。将药物浸透或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。 ⑿雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。 ⒀眼剂机械。将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。 ⒁水、糖浆剂机械。将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。 三、原料药生产设备 生物制药反应过程设备

仿制药研发具体流程

仿制药研发具体流程

————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期：

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求,主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照ＣTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则,从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化,以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1．安全性“同”: 对于安全性,口服固体制剂控制的主要为有关物质,而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比,杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比,即稳定性对比研究。 2.有效性“同”: 对于口服固体制剂,口服混悬剂（包括干混悬剂),溶出曲线是主要的控制指标[１];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PＨ及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂),粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。 ３.晶型： 晶型的不同,药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中,又不能保证晶型不产生变化。 但是,鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总(从立项到申报，时间为10—12个月)

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：

制剂仿制药研发具体流程

制剂仿制药研发具体流 程 集团标准化工作小组 #Q8QGGQT-GX8G08Q8-GNQGJ8-MHHGN#

制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。

研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

制药企业采购管理流程

采购管理规范 一、采购的物品按物品类别可以分为三类： 1、耗材及辅助材料， 2、原辅包装材料， 3、设备。 1、耗材及辅助材料是指用于生产、检定、仓储、工程、办公所需的易耗品等，如：滤芯、洁净服、手套、垃圾袋、笤帚、玻璃器皿、牛皮纸等杂品。 2、原辅包装材料是指生产所需要的原料、辅料、包装材料和QC实验所使用的试药试剂、标准品等。（一般在合格供应商清单内） 3、设备是指各公司生产所需要的各种仪器、大型、小型设备等。 二、按采购计划性可以分为两类： 1、计划内采购， 2、计划外采购。 1、计划内采购指按各部门年计划进行采购，各部门需按下一年度生产量做出所需物品的年计划，采购部门将此计划报给财务部门，然后由财务部门报给总经理审核批准后方可进行下一年度的采购。 2、计划外采购是指对年计划内不包含的物品进行的采购（如：生产过程中设备故障更换导致的，年产量超过计划量导致的，部门所做年计划不够或缺失导致的，根据政府部门法规新要求临时增加的物品采购等）。 三、按物品性质可以分为两类： 1、一般物品采购， 2、特殊物品采购。 1、一般物品采购主要包括常规原辅包装材料、耗材及辅助材料的采购， 2、特殊物品采购主要是指采购大宗原辅包装材料和设备的采购。合同总价超过10万元以上的采购需经审核小组参与调研审核，签订合同前需履行签订合同会签手续。 四、按照以上分类我公司物品采购有如下几种采购：

（一）耗材和辅助材料（一般物品采购流程）； （二）原辅包装材料（一般物品采购流程）； （三）大宗原辅包装材料（特殊物品采购流程）； （四）设备（特殊物品采购流）。 （一）耗材和辅助材料 1、使用部门每年年底制定下一年度的物品年计划，报采购部门。 2、各部门根据年计划每月统计下一个月所需物品清单，报采购部门。 3、采购部门根据各部门提供清单的物品名称、规格、数量进行采购。 4、物品购进后，物供部门须对所购进物品进行物品的初验，初验合格方可入库发放。 耗材和辅助材料采购流程图

仿制药研发具体流程

仿制药研发具体流程 凯博思2014年2月18日质量72 views暂无评论 目录 [隐藏] ?1综述 o 1.1安全性： o 1.2有效性： o 1.3晶型： ?2仿制药研发项目汇总 ?3仿制药的研发具体步骤： o 3.1产品信息调研 o 3.2前期准备 o 3.3处方工艺研究: o 3.4质量研究 o 3.5稳定性研究（中试产品） o 3.6药理毒理研究 o 3.7申报资料的撰写、整理 o 3.8申报临床及申报现场核查 o 3.9临床研究 o 3.10申报生产 综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 安全性： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 有效性： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。

几种典型制药工艺流程图

图1-1 非无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分 常见药品生产典型工艺流程框图 药品生产对环境的洁净等级要求与药品的品种、剂型和生产特点有关。常见药品生产的 典型工艺流程及环境区域划分如图 1-1至图1-9。 溶 剂 活性炭 过滤 分离 混合 贮存 入库 过筛 干燥 结晶 2味乂 包装 30万级区

瓶塞纯水 --.-... ■3- **，A：4■宙看A4 箱 WAX s:n*M ?… 器貼馨瑞：器： ：：,：：：：:::!￡ ］：：：： ：：：：.：：：.：.：：.：.：:.!.：］：：： I.：.：：.：.：：：：：：：： ?:: .……… ；；；；：； ；■； : ; ■: 益黑起鸽说黑黔二嚣盂監 .::.：（袈菇?證菇賤菇：：： =：：：；：：：1 ■■ ■ m.二二二 .............. .. .......... : ............... : .................................... :. ■：：：：：：： 3 ■：：： ■：：：：］；：：；： 无菌过滤 .：：：：：：：：I：： L：：!：.：：：.： T 喷雾干燥护申甲 *辛申寸冲* *冲中p-4'41 1 .?. . . . . _ ...-. A O：O ?■ :<■?：?：?■ 干二燥 ：：：I ：TE ：：：1 ^44 .■..". i. i, i A ."..". ：；： ：：； ： i.： 2.'： : .!.：：.':： 2.! :I :: 昇：：：.：：>：* <■：<■> > r s ■■ ?e i n r ?■?s ?■?■ ■ a 1 ：..：L -..._ -=.,...... …* ? 3-*4 ■??*■?◎■* >X-'?atr-O* b !章冲*?中■ ■卓辛?屮冲議$冲 ：：.：!：：：：.：： :. ： 1：.： 粗洗过滤过滤 ：：!.：：：.： _：.：；：： 1 ::: is** w -!t A ": 奩 10万级 区 1万级 区 100级 区 图1-2 无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分

制剂仿制药研发具体流程 

制剂仿制药研发具体流程 -20170916 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药 物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明； 稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

仿制药研发具体流程模板

仿制药研发具体流程模板 1

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定, 仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂, 该类药物国内已批准生产或上市销售, 经过国内外广泛使用, 其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求, 主要是以下几点: 1、规范对被仿制药品的选择原则, 即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料, 使申报规范, 统一。 4、强调了对比研究, 是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证, 目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求, 晶型的不同, 溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则, 从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产, 强调本地化, 以实现”替代性”。要求是做到”同”。方法为对比研究。 1.安全性”同”: 对于安全性, 口服固体制剂控制的主要为有关物质, 而液体制剂除控制有关物质外, 还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此, 必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 2

研究的内容: 静态上应包括杂质谱的对比, 单个杂质的对比, 杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比, 即稳定性对比研究。 2.有效性”同”: 对于口服固体制剂, 口服混悬剂( 包括干混悬剂) , 溶出曲线是主要的控制指标[1]; 对于口服溶液剂, 防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要, 控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象; 对于局部用制剂( 如鼻喷雾剂) , 粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容: 分别进行溶出曲线对比; 粒度分布对比; 渗透压及黏度对比。 3.晶型: 晶型的不同, 药物的溶解度及稳定性有可能不相同, 从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型, 文献资料很少; 制剂中原料的晶型测定有一定的难度; 在做成制剂的过程中, 又不能保证晶型不产生变化。 可是, 鉴于仿制药研究的特点, 溶解度方面可经过溶出曲线对比来说明; 稳定性方面可经过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总( 从立项到申报, 时间为10—12个月) 3

新药与仿制药研发流程

一、新药的研发过程 发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。新药研发阶段如下：（一）新药物实体的发现和确立。根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等确立研发靶标及新药物实体的来源方案。 （二）临床前试验。由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。 （三）研发中新药申请（Investigational New Application, IND）。在临床前试验完成后，公司要向FDA 提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 （四）临床试验。

（1）Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 （2）Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 (3) Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 （五）新药申请（New Drug Application, NDA）。通过三个阶段的临床试验，将分析所有的试验数据。如数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过这个时限。 （六）批准。FDA批准一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。 二、仿制药的研发过程 仿制药是已有国家药品标准的原料药或制剂，该类药物

制剂仿制药研发具体流程

制剂仿制药研发具体流程Last revision on 21 December 2020

制剂仿制药研发具体流程一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。

研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）