手性与药物
药物分子的手性与其功能综述
华南师范大学莫晓东 20110006018
摘要：手性是自然界的普遍特征。构成生物大分子及小分子虽然从原子组成来
看是一模一样，但其空间结构却成镜面关系，所以叫做手性分子。手性药物的也就是化学组成一样，但它们各自药效、生理活性和药理存在差异的分子。
关键字：手性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作用
手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系
而又不能重合的一对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(- )、(+)、(±)符号表示。
1．手性分子存在药效的差异
自然状况下大多数分子的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为无旋光性，所以又称为外消旋体。但不同空间异构的分子却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的一种具有活性，另外一种甚至具有毒性。
如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种手性异构分子，有图可见仅一个碳上面连接的基团不同，具有完全不同的药效。
该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。
但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作用。其中的S- 异构体，不但没有镇静作用还有其他严重的副作用。上世纪50年代中期，欧洲和日本的孕妇服用外消旋的“反应停”而引起成千上万个婴儿畸形。服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。
这时间之后许多国家药政部门已对单一对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。
对具有手性分子的药物提出了指导原则。说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。
2、不同的手性分子的作用关系
通过上面的沙利度胺的例子得出手性药物可能具有不同的药效，事实上手性药物还具有其他的相互作用。
2.1两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用
2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作用
2.3两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用
2.4对映体具有相反的活性。一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或
图1
无活性。
2.5两种对映体有等同或相类似的药理活性，但作用强度有差异
3、不同的手性分子的分离和转换
由上看出不同手性分子的结构，直接影响了功能也就是影响了药效价值，因此实现不同的手性分子之间的分离转换就是关键的问题。
3.1常用的拆分外消旋体方法
3.1.1分步结晶法拆分发
利用不同的异构体的物理性质的差异分离，分步结晶就是利用其在不同的
溶剂中的溶解度不同来分离。例如（R ）-和（S ）-普萘洛尔（如图2）的分离。普萘洛尔与酒石酸成盐后在溶剂中的溶解度不同，两个非对映异构体可以被先后结晶出来；再经过水解得到两个光学纯的普萘洛尔产品。
3.1.2现代色谱分离法
这种方法特别适用于极性强、热稳定性差的手性药物的分离。拆分对映体
有直接法和间接法两种，其中直接法又分为手性固定相法（CSP ）和手性流动相添加剂法（CMPA ）。手性固定相可以根据其化学类型分类为：刷型手性固定相；手性聚合物固定相；环糊精类固定相；大环抗生素手性固定相；蛋白质手性固定相；配体交换手性固定相；冠醚手性固定相等。具体操作原理这里不再冗述。
3.1.3蛋白质（酶）拆分外消旋体法
蛋白质是手性大分子化合物，具有独特的一级、二级及三级结构特征，是对映异构体的天然识别体。手性识别过程中，三级结构的疏水性口袋，沟槽或通道以及极性基团间的相互作用，使手性化合物形成了类非对映异构体从而实现拆分。同样利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分，可以获得纯的光学活性物质。具有催化效率高，专一性强，产品光学纯度高的特点。
3.2常用的手性分子转化法
不同分子的拆分，的确可以得到需要的药物，但是这往往要丢弃剩下的一部分不同的手性异构分子。因此实现不同手性分子的转化也是关键。下面是常用的图
2
手性转换手段。
3.2.1化学法：
有如S N2（双分子亲核取代）取代反映就可以实现不同的手性之间的转换。如下图3，但是此方法使用的往往只是简单的分子，对与负责的药物必须采用其他方法来分离。
图3
3.2.2微生物法：
此法是将微生物和动物细胞作为酶源，在供给一定能量和辅因子作用下，利用细胞的多酶系统和代谢途径获得手性化合物。与酶催化相比，微生物法成本较低，工序简单，副产物较少，在抗生素、维生素、甾体、氨基酸、芳基丙酸、前列腺素等药物合成中均有应用，近年来已成为热点。
例如合成VC 的过程中就需要使用黑醋酸菌使D- 山梨醇转化为L- 山梨醇、
4
该步如使用化学合成就很难实现。其合成路线如图Array图4
3.2.3生物催化法：
是指利用生物催化剂(酶或产酶细胞)进行外消旋体拆分或手性化合物的不对称合成和转化的方法。该法反应条件温和，具有高选择性，高效率，速度快，无毒性和环境污染，与化学催化剂相比具有高度的底物、区域和立体特异性。它是手性药物合成方法研究的热点，常用反应有氧化反应、还原反应等。
总结：通过上述的不同药物的手性的异构，可能导致功能的差异，可以看出目
前手性和手性药物的研究正是生化和有机化学的一个热点，开这对发具有自主知识产权的新药，有关键的作用。研究不同的分离转化方法也尤为重要。
参考文献：
［1］王普善,王宇梅.手性药物开发战略的再认识［J］.精细与专用化学
品,2004,12(10):4- 7.
［2］中国化学会.化学命名原则第1 版［M］.北京:科学出版社,1984,42. ［3］孟飞.手性药物的开发战略及研究进展［J］.医药化工,2004,12:12- 17. ［4］嵇汝运.立体结构对药物作用的影响［J］.天津药学,1993,5(2):1- 9.
手性药物
我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成
手性与手性药物
手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他
第十一章 手性药物的药物动力学
第十一章 手性药物的药物代谢动力学 第一节 概述 目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。 第二节 手性药物的生物活性 一、手性药物的作用模式 许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。图11-1所示是假定在两个对映体中，其中一个对映体的三个原子（或基团）B、C、D能够很好地与相对应受体中三个原子（或基团）X、Y、Z吻合，发生相互作用。那么另一对映体无论怎样旋转，它的B、C、D三个原子（或基团）不可能同时与受体的X、Y、Z吻合。这样两个对映体与受体的亲和力出现差异，呈现不同的生物活性。
手性药物研究技术指导原则
2 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R 异构体强35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
手性分子与手性药物
. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. . . . . 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
手性分子与手性药物
. 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
手性药物质量控制研究技术指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的
手性药物发展趋势_附件
手性药物的发展趋势 手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。 立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。 单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。 排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀
手性与手性药物
【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 2 药物的手性 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性 2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性 一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。 2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异 某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。
手性分子与手性药物
精品 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
精品 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
精品 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
精品 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
精品 Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
什么叫手性药物_手性药物是什么
什么叫手性药物_手性药物是什么 手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用! 手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。 绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。 手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。 外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。对外消旋底物进行不对
称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。 酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。 化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。所以需要探索出简单易行的合成手性配体的新方法筛选出高活性、高立体性的催化剂以拓展其应用范围。 目前，工业上一般采用化学;酶合成法，在某些合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融合，化学;生物合成法的运用以及质优价廉的手性催化剂将是以后制备手性药物的研究方向。
《体内药物分析》第08章在线测试
《体内药物分析》第08章在线测试 《体内药物分析》第08章在线测试剩余时间：59:06 答题须知：1、本卷满分20分。 2、答完题后，请一定要单击下面的“交卷”按钮交卷，否则无法记录本试卷的成绩。 3、在交卷之前，不要刷新本网页，否则你的答题结果将会被清空。 第一题、单项选择题（每题1分，5道题共5分） 1、药物分子结构中四面体碳原子上连接4个互不相同的基团时，该碳原子被称为手性中心或不对称中心，相应的药物称为（C） A、拆分药物 B、手性分子 C、手性药物 D、非手性药物 2、合成的手性药物中仅有10％以上的手性药物是以(A )对映体给药。 A、单个 B、多个 C、非 D、多个非 3、药物的肾脏消除过程中（C ）无立体选择性 A、主动分泌 B、主动分泌 C、肾小球过主动分泌滤 D、被动再吸收 4、体内手性药物的测定中（A ）必不可少 A、立体选择性的测定 B、一个对映体的浓度 C、两个对映体的总浓度 D、立体异构的测定 5、体内手性药物测定的方法中最常用的是C A、超临界流体色谱法 B、高效毛细管电泳法 C、手性色谱法 D、免疫测定法 第二题、多项选择题（每题2分，5道题共10分） 1、常用的TLC手性固定相拆分法有（ABCD ） A、纤维素及其衍生物 B、B－环糊精 C、手性氨基酸金属配体交换 D、手性试剂浸渍性固定相 E、添加手性离子对试剂 2、药物的肾脏消除是（ABCD ）的综合结果 A、肾小球过滤 B、主动分泌 C、主动再吸收 D、被动再吸收 3、药物在体内吸收一般可分为（AC ） A、主动吸收 B、选择性吸收 C、被动吸收 D、非选择性吸收 E、水溶性吸收
手性药物及手性技术
手性药物及手性技术 当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。作者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业面临的挑战和机会。 一世界手性药物工业发展迅速 (1)手性药物市场首次超过1000亿美元: 自1992年以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1995年，其销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品市场总额2585亿美元的22%。1999年，手性药物市场第一次超过1000亿美元，单一异构体药物销售额达到1150亿美元，比1998年的994亿美元增长16%，占世界药品市场3600亿美元的32%。从1995~1999年，5年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1/5到1/3，这是一个重要的里程碑。预计今后几年仍将以年8%的速度增长，到2003年将达到1460亿美元。 (2)科学发现和药政规定推动手性药物的发展: 手性工业不断增长的首要原因在于基础生物化学的研究进展。药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用的靶分子都是手性的，因此药物分子与这些靶分子的不对称性必须相匹配。另外，分子药理学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在着显著差异。在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。 手性药物市场不断增长的第二个原因是美国FDA的规定。1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。因此，制药公司对于内在的手性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。 二手性药物正在成为制药公司谋求利益和提升地位的工具 (1)外消旋转化: 所谓外消旋转化，就是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成单一异构体形式批准上市。制药公司将手性(Chirality)作为一种工具，通过外消旋转化延长其“重磅炸弹”药品(年销售在10亿美元以上的药品)的专利保护期，从而控制一个产品的生命周期。最近的一个突出的例子是AstraZeneca公司对其抗溃疡药物奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)的二次开发。该公司申请了(s)-异构体(Esomeprazole)的专利，已于2000年在欧洲和美国上市(商品名: Nexium)。 AstraZeneca是对本公司原创药物进行外消旋转化，Sepracor公司则是对其它公司的药物进行转化，该公司称之为“生命周期经营战略”。这种战略就是当发现其它公司上市的外消旋体药物的药理活性只存在于一种对映体时，该公司就将该异构体进行专利(除非原创公司已有了专利); 而后再将此单一异构体药物许可给原创公司，如果原创公司不接受许可，则转让给其它公司，或自己独立上市。一个最成功的例子是对Lilly公司的抗抑郁药氟西汀(Fluoxetine，Prozac)的转化。1998年1月，Sepracor申请了(s)-对映体的专利，并将此专利许可给原创公司Lilly。原开发商不接受许可的例子也是有的，如Sepracor对Glaxo 和Schering公司的支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol，Proventil)进行了转化，申请了左旋体(Levalbuterol)的专利，并进行临床试验，于1999年3月获FDA批准上市(商品名: Xopenex)。Schering不接受此专利许可，于1999年11月转让给了Abbott公司。 Sepracor在实行外消旋转化战略的同时，还对一些手性药物的放大工艺进行研究。例如，对GlaxoWellcome开发的抗抑郁药安非他酮(Amfebutamone，Wellbutrin)的(s)-异构体
手性分子与手性药物
有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
手性药物
手性药物 手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。
因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国 FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成技术。最初只获得了3%的收率，
手性与药物
药物分子的手性与其功能综述 华南师范大学莫晓东 20110006018 摘要：手性是自然界的普遍特征。构成生物大分子及小分子虽然从原子组成来 看是一模一样，但其空间结构却成镜面关系，所以叫做手性分子。手性药物的也就是化学组成一样，但它们各自药效、生理活性和药理存在差异的分子。 关键字：手性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作用 手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系 而又不能重合的一对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(- )、(+)、(±)符号表示。 1．手性分子存在药效的差异 自然状况下大多数分子的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为无旋光性，所以又称为外消旋体。但不同空间异构的分子却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的一种具有活性，另外一种甚至具有毒性。 如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种手性异构分子，有图可见仅一个碳上面连接的基团不同，具有完全不同的药效。 该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。 但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作用。其中的S- 异构体，不但没有镇静作用还有其他严重的副作用。上世纪50年代中期，欧洲和日本的孕妇服用外消旋的“反应停”而引起成千上万个婴儿畸形。服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。 这时间之后许多国家药政部门已对单一对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。 对具有手性分子的药物提出了指导原则。说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。 2、不同的手性分子的作用关系 通过上面的沙利度胺的例子得出手性药物可能具有不同的药效，事实上手性药物还具有其他的相互作用。 2.1两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用 2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作用 2.3两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用 2.4对映体具有相反的活性。一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或 图1
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴
手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展 梁娴，王慧文 (安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000) 关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法 近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。 对手性化合物的识别、拆分或合成。需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。1手性拆分剂（手性选择剂） 根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。 根据作用机制不同还可以分为手性流动相添加剂（Chiral Mobile Phase Additives，CMPA）、手性固定相（Chiral Stationary Phase，CSP）、手性衍生化试剂（Chiral Derivatization Reagents，CDR）三类。CDR属于间接法使用手性选择剂，以共价键和手性物质结合，在分子内构建手性环境，对手性试剂的纯度要求很高，产物往往不可逆生成；CMPA和CSP属于直接法使用手性选择剂，在分子间构建手性环境，与手性物质基于分子间作用力（氢键、范德华力、π-π或偶极作用）、包结作用构成非对映异构体，所形成的非对映异构体具有可逆性脱去手性选择剂的性质。 CMPA是在流动相中加入手性试剂，利用手性试剂与各对映体结合的稳定常数的不同以及药物与结合物在固定相上分配系数的不同来进行分离的方法。常用的有：环糊精及其衍生物、冠醚、配位基手性选择剂、手性离子对添加剂、蛋白质、大分子抗生素等［5］。如贾绍栋等［6］建立了以手性冠醚为手性选择剂，分离吉米沙星对映体的方法。 CSP是先将高纯度的手性试剂化学键合到固定相上，键合后的固定相与药物对映体形成复合物，再根据复合物的稳定常数不同而获得分离的拆分方法，分离的效率和洗脱顺序取决于复合物的相对强度。根据化学结构类型的不同可以将手性固定相分为：（1）纤维素类固定相；（2）“刷型”手性固定相或称Pirkle型手性固定相；（3）环糊精类手性固定相；（4）蛋白质型手性固定相；（5）大环抗生素型手性固定相；（6）配体交换型手性固定相；（7）冠醚类手性固定相等；也可以根据手性固定相与被拆分的对映异构体间的作用机制进行分类：（1）基于氢键、π-π或偶极吸引等相互作用形成配合物进行 ［11］Jhaveri KS，Wong F，Ghai S，et al．Comparison of CT histogramanaly-sis and chemical shift MRI in the characterization of indeterminate adrenal nodules［J］．AJR，2006，187（5）：1303－1308． ［12］Ho LM，Paulson EK，Brady MJ，et al．Lipid-pooradenomas on unen-hanced CT：does histogram analysis increase sensitivity compared with a mean attenuation threshold［J］．AJR，2008，191（1）：234－238．［13］Halefoglu AM，Bas N，Yasar A，et al．Differentiation of adrenal ade-nomas from nonadenomas using CT histogram analysis method：a pro-spective study［J］．Eur J Radiol，2010，73（3）：643－651． ［14］Park BK，Kim CK，Kim B，et al．Comparison of delayed enhanced CT and chemical shift MR for evaluating hyperattenuating incidental ad-renal masses［J］．Radiology，2007，243（2）：760－765． ［15］Blake MA，Kalra MK，Sweeney AT，et al．Distinguishing benign from malignant adrenal masses：multi-detector row CT protocol with10-minute delay［J］．Radiology，2006，238（2）：578－585． ［16］Lin XZ，Miao F，Li JY，et al．High definition CT gemstone spectral imaging of the brain：initial results of selecting optimal monochromat-ic image for beam-harding artifacts and image noise reduction［J］．J Comput Assist Tomogr，2011，35（2）：294－297．［17］惠萍，王新江，崔志鹏，等．CT能谱成像在消除金属移植物伪影中的应用价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：740－742．［18］吴华伟，程杰军，李剑颖，等．CT能谱成像定量碘基物质图对肺栓塞的诊断价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：727－730．［19］叶晓华，周诚，吴国庚，等．CT能谱单能量成像对不同肝脏肿瘤检出影响的初步探讨［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：718－722．［20］李铭，郑向鹏，李剑颖，等．甲状腺结节的能谱CT研究［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：780－781． ［21］刘金刚，刘亚，李丽新，等．CT能谱成像在诊断肿瘤淋巴结转移和肿瘤性质中的作用［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：731－735．［22］张晓鹏．探索的精神与乐趣———CT能谱成像临床应用研究中的思考［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：709－712． ［23］刘婧，王鹤，王霄英，等．双能CT成像鉴别肾上腺良恶性病变的初步研究［J］．放射学实践，2012，27（3）：242－245． ［24］林晓珠，陈克敏，吴志远，等．CT能谱成像在鉴别胰腺寡囊型浆液性囊腺瘤与粘液性囊性肿瘤中的价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：713－717． （收稿日期：2012－05－20，修回日期：2012－10－16） · 241 ·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)