手性与手性药物

【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。

【关键词】手性；手性药物

1 手性

手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。

人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。

2 药物的手性

据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性

2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性

一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。

2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异

某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。

2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论

2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用一个突出的例子是利尿药茚达立酮(indaerinone)。其(r)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(s)-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。

2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物丙氧芬(pmpoxyphene)的右旋体(2s、3r)为镇痛药，但左旋体(2r、3s)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳氨苄（labetalol）是一种心管药，其ｒｒ异构体是α1阻滞活性的β阻滞剂，产生β阻滞作用，而阻滞活性则归因于sr体，用于治疗高血压的是rr体。

2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性青霉胺(penieillamine)的d 一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的l－型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用d－青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反应停)的ｓ-(+)异构体具有镇静的作用而ｒ-(-)异构体可引起致畸反应。

2.4.4 对映体具有相反的活性巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(r)－异构体有镇静、催眠活性，而(s)－异构体引起惊厥。

由此可见，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。为此，1992年美国fda［6］开始要求，手性药物以单一对映体（对映体纯）形式上市。这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

手性与手性药物

手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他

手性分子与手性药物1

有机化学 ——手性分子和手性药物 12应化一班 高钰（120911103） 胡傲（120911106） 文正（120911118） 鲍敏（120911126） 李梦园（120911132） 张艳（120911146） 郑丽（120911150）

手性分子 手性：实物和其镜像不能重叠的现象 手性碳：连有4个不同的原子或基团的碳原子（“*”）手性分子：不能与其镜像重合的分子 如何判断一个分子是否有手性？ ●最直接法：画其对映体，看是否重合 ●观察有无手性碳： ●若分子中只含有一个手性碳，即为手性分子●若分子中含有2个以上手性碳，视情况分析●观察其结构中是否具有对称因素（对称面、对 称中心及其它对称因素）；一般说来，如果分子既没有对称面有无对称中心，分子就具有手性。

最直接法 两者不能重合，是手性分子 两者能重合，不是手性分子

观察有无手性碳 有手性碳，是手性分子 有手性碳，但不是手性分子 有手性碳（两个及两个以上）的不一定是手性分子

对称性 （一）对称面：假想有一个平面它可以把分子分割成互为镜像的两半，这个平面就叫对称面。 (二）对称中心：在分子中取一点P，画通过P点的任一直线，若在与P点等距离的此直线两端为相同原子（团），则P点即为该分子的对称中心。 （三）对称轴：如果穿过分子画一条直线，分子以它为轴旋转一定角度后，可以获得与原来分子相同的形象，这一直线即为该分子的对称轴。

R/S构型标记法 （一）R/S构型标记法命名规则 1、根据次序规则，排列成序，a>b>c>d; 2、把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己； 3、观察a b c顺序,若呈顺时针为R-构型；呈逆时针为S-构型。（二）由费歇尔投影式确定R/S构型的方法

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

第十一章 手性药物的药物动力学

第十一章 手性药物的药物代谢动力学 第一节 概述 目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。 第二节 手性药物的生物活性 一、手性药物的作用模式 许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。图11-1所示是假定在两个对映体中，其中一个对映体的三个原子（或基团）B、C、D能够很好地与相对应受体中三个原子（或基团）X、Y、Z吻合，发生相互作用。那么另一对映体无论怎样旋转，它的B、C、D三个原子（或基团）不可能同时与受体的X、Y、Z吻合。这样两个对映体与受体的亲和力出现差异，呈现不同的生物活性。

手性分子与手性药物

. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

. . . . . 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：

手性分子与手性药物

. 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

. 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

. 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

. 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

. Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：

手性药物发展趋势_附件

手性药物的发展趋势 手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。 立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。 单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。 排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀

手性分子药物与人类健康

手性分子药物与人类健康 班级：药学三班 姓名：王威 学号：20121240310

【摘要】 目的 阐明药物手性的概念及其药理活性。 方法 综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影响。结果 手性药物有着不同的药理活性，对人体产生各种生理效应，对其进行合理的分离纯化可以减小药物毒副作用，增强药效，同时能够带来巨大的经济效益。 结论 通过对手性药物药理活性的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。

【关键词】手性药物; 药理活性 近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意，手性药物的开发已成为国际热点。目前，世界正在开发的1200种新药中有3/3是手性药物。手性药物有的以消旋体（racemate）形式上市，有些以单一对映体（enantiomer）上市。手性药物发展的潜势是十分巨大的。手性药物带来了巨大的经济效益，其市场范围包括手性药物制剂，手性原料药和手性中间体。2000年全世界的手性药物销售额突破了1200亿美元，其中制剂就有900亿美元［1］。因此，研究手性药物为临床合理使用手性药物及研制开发优对映体新药，具有重要的意义。 1、手性药物相关问题简述 分子结构基团在空间排列不同的化合物称为立体异构体，其中在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体，这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性；当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物（chiral drug）。对映体之间，除了使偏振光偏转（旋光性）的程度相同而方向相反外，其他理化性质相同。因此，对映体又称光学异构体［2］。

手性与手性药物

【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为d-构型，氨基酸为l-构型，蛋白质和dna的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对l一氨基酸和d一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺r型具有镇静作用，而s型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是s型还是r型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 2 药物的手性 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性 2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性 一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而r－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。 2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异 某一活性抗癌药环磷酰胺(ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(s)－异构体活性是(r)－异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(s)－异构体活性是(r)－异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。

手性分子与手性药物

精品 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

精品 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

精品 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

精品 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

精品 Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：

什么叫手性药物_手性药物是什么

什么叫手性药物_手性药物是什么 手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用! 手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。 绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。 手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。 外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。对外消旋底物进行不对

称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。 酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。 化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂。但昂贵的过渡金属以及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方法的应用。所以需要探索出简单易行的合成手性配体的新方法筛选出高活性、高立体性的催化剂以拓展其应用范围。 目前，工业上一般采用化学;酶合成法，在某些合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融合，化学;生物合成法的运用以及质优价廉的手性催化剂将是以后制备手性药物的研究方向。

《体内药物分析》第08章在线测试

《体内药物分析》第08章在线测试 《体内药物分析》第08章在线测试剩余时间：59:06 答题须知：1、本卷满分20分。 2、答完题后，请一定要单击下面的“交卷”按钮交卷，否则无法记录本试卷的成绩。 3、在交卷之前，不要刷新本网页，否则你的答题结果将会被清空。 第一题、单项选择题（每题1分，5道题共5分） 1、药物分子结构中四面体碳原子上连接4个互不相同的基团时，该碳原子被称为手性中心或不对称中心，相应的药物称为（C） A、拆分药物 B、手性分子 C、手性药物 D、非手性药物 2、合成的手性药物中仅有10％以上的手性药物是以(A )对映体给药。 A、单个 B、多个 C、非 D、多个非 3、药物的肾脏消除过程中（C ）无立体选择性 A、主动分泌 B、主动分泌 C、肾小球过主动分泌滤 D、被动再吸收 4、体内手性药物的测定中（A ）必不可少 A、立体选择性的测定 B、一个对映体的浓度 C、两个对映体的总浓度 D、立体异构的测定 5、体内手性药物测定的方法中最常用的是C A、超临界流体色谱法 B、高效毛细管电泳法 C、手性色谱法 D、免疫测定法 第二题、多项选择题（每题2分，5道题共10分） 1、常用的TLC手性固定相拆分法有（ABCD ） A、纤维素及其衍生物 B、B－环糊精 C、手性氨基酸金属配体交换 D、手性试剂浸渍性固定相 E、添加手性离子对试剂 2、药物的肾脏消除是（ABCD ）的综合结果 A、肾小球过滤 B、主动分泌 C、主动再吸收 D、被动再吸收 3、药物在体内吸收一般可分为（AC ） A、主动吸收 B、选择性吸收 C、被动吸收 D、非选择性吸收 E、水溶性吸收

手性药物及手性技术

手性药物及手性技术 当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。作者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业面临的挑战和机会。 一世界手性药物工业发展迅速 (1)手性药物市场首次超过1000亿美元: 自1992年以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1995年，其销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品市场总额2585亿美元的22%。1999年，手性药物市场第一次超过1000亿美元，单一异构体药物销售额达到1150亿美元，比1998年的994亿美元增长16%，占世界药品市场3600亿美元的32%。从1995~1999年，5年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1/5到1/3，这是一个重要的里程碑。预计今后几年仍将以年8%的速度增长，到2003年将达到1460亿美元。 (2)科学发现和药政规定推动手性药物的发展: 手性工业不断增长的首要原因在于基础生物化学的研究进展。药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用的靶分子都是手性的，因此药物分子与这些靶分子的不对称性必须相匹配。另外，分子药理学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在着显著差异。在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。 手性药物市场不断增长的第二个原因是美国FDA的规定。1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。因此，制药公司对于内在的手性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。 二手性药物正在成为制药公司谋求利益和提升地位的工具 (1)外消旋转化: 所谓外消旋转化，就是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成单一异构体形式批准上市。制药公司将手性(Chirality)作为一种工具，通过外消旋转化延长其“重磅炸弹”药品(年销售在10亿美元以上的药品)的专利保护期，从而控制一个产品的生命周期。最近的一个突出的例子是AstraZeneca公司对其抗溃疡药物奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)的二次开发。该公司申请了(s)-异构体(Esomeprazole)的专利，已于2000年在欧洲和美国上市(商品名: Nexium)。 AstraZeneca是对本公司原创药物进行外消旋转化，Sepracor公司则是对其它公司的药物进行转化，该公司称之为“生命周期经营战略”。这种战略就是当发现其它公司上市的外消旋体药物的药理活性只存在于一种对映体时，该公司就将该异构体进行专利(除非原创公司已有了专利); 而后再将此单一异构体药物许可给原创公司，如果原创公司不接受许可，则转让给其它公司，或自己独立上市。一个最成功的例子是对Lilly公司的抗抑郁药氟西汀(Fluoxetine，Prozac)的转化。1998年1月，Sepracor申请了(s)-对映体的专利，并将此专利许可给原创公司Lilly。原开发商不接受许可的例子也是有的，如Sepracor对Glaxo 和Schering公司的支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol，Proventil)进行了转化，申请了左旋体(Levalbuterol)的专利，并进行临床试验，于1999年3月获FDA批准上市(商品名: Xopenex)。Schering不接受此专利许可，于1999年11月转让给了Abbott公司。 Sepracor在实行外消旋转化战略的同时，还对一些手性药物的放大工艺进行研究。例如，对GlaxoWellcome开发的抗抑郁药安非他酮(Amfebutamone，Wellbutrin)的(s)-异构体

手性与药物

药物分子的手性与其功能综述 华南师范大学莫晓东 20110006018 摘要：手性是自然界的普遍特征。构成生物大分子及小分子虽然从原子组成来 看是一模一样，但其空间结构却成镜面关系，所以叫做手性分子。手性药物的也就是化学组成一样，但它们各自药效、生理活性和药理存在差异的分子。 关键字：手性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作用 手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系 而又不能重合的一对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(- )、(+)、(±)符号表示。 1．手性分子存在药效的差异 自然状况下大多数分子的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为无旋光性，所以又称为外消旋体。但不同空间异构的分子却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的一种具有活性，另外一种甚至具有毒性。 如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种手性异构分子，有图可见仅一个碳上面连接的基团不同，具有完全不同的药效。 该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。 但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作用。其中的S- 异构体，不但没有镇静作用还有其他严重的副作用。上世纪50年代中期，欧洲和日本的孕妇服用外消旋的“反应停”而引起成千上万个婴儿畸形。服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。 这时间之后许多国家药政部门已对单一对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。 对具有手性分子的药物提出了指导原则。说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。 2、不同的手性分子的作用关系 通过上面的沙利度胺的例子得出手性药物可能具有不同的药效，事实上手性药物还具有其他的相互作用。 2.1两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用 2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作用 2.3两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用 2.4对映体具有相反的活性。一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或 图1

手性分子与手性药物

有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班

我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性

长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》

化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子

Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：

手性药物

手性药物 手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。

因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国 FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成技术。最初只获得了3%的收率，

手性药物的制取及合成方法分析

1 引言 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 2、手性药物的制取方法 一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。 2.1 从天然产物中提取

在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。 2.2 外消旋体拆分法 通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。 化学拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋体与另一种纯的光学异构体(左旋体或者右旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非对映体，然后利用其物理性质的溶解性不同，一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开，再用结晶一重结晶手段将其提纯，然后去掉这种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或右旋体。 2.3 不对称合成 2.3.1 生物合成 生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、立体选择性控制合成手性化合物的方法。用酶作为催化剂是人们所熟悉的，它的高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然的底物，获得有用的中间体或产物。目前常用生物催化的有机合成反应主要有水解反应—酯化反应、还原反应和氧化反应等。自90年代以来己成功地用合成—内酞胺类抗生素母核、维生素C、L一肉毒碱、D一泛酸手性前体、体药物、旋氨基酸、前列腺素等。 2.3.2 化学合成 通过不对称反应立体定向合成中一对映体是获得手性药物最直接的方法.