清洁验证取样方法

清洁验证取样方法

[color=deeppink][/color]取样方法

⑴擦拭取样法

是在假定污染物均匀分布于设备表面的基础上进行的。取样时，取样者用一根末端带有一种惰性材料（通常是药棉或类似物）的取样棒进行擦拭。通常是把取样棉签的一面压在取样点上，按第一步图示缓慢有力地擦拭设备表面。然后按第二步图示以取样棉签的另一面进行擦拭。取样点的面积是不固定的，可根据设备的种类不同而有所改变。通常的擦拭面积是10×10cm2。

优点：可通过物理的擦拭对那些已经干燥的或者不溶的残留取样，

可对最难清洁并能触到的地方进行评估。

缺点：有些地方（如管道）无法取样。假定污染物在表面均匀分布，而实际上污染物分布总是不均匀的。必须由取样面积推算至整个面积。必须检查从设备表面到棉签和从棉签到溶液的提取效率，因为擦拭取到的污染物，在实验室里可能不能将其释放到提取溶液中。

取样要求

要求设备表面材料的取样回收率已知，且与取样方法之间不存在干扰。每台设备至少3个取样点，取样点应有代表性。

选择取样点

取样点的选择原则是：取样点要能表明污染物的分布，可通过取样点来推断评估设备表面上的残留量。所以应考虑设备中，不当的清洁操作可能导致不可接受的风险的区域或部位：包括高浓度区域，难以清洁的区域，被污染后可能污染产品的区域，与产品接触的残留物均匀分布的表面，残留物料会均一的分布在下一批产品中的位置。如关键点、热点、均一表面。

热点：物料会均一的分布在下一批产品中的位置，如搅拌桨，其上的残留物会在生产下一批产品时溶解出来，分布在下一批产品中造成交叉污染。

关键点：不当清洁操作可能导致不可接受的风险的设备区域或部位，包括高浓度区域，难以清洁的区域，被污染后可能污染产品的区域，如压片机的冲头。

均一表面：与产品接触的表面，残留物会均匀的分布于其上。

⑵淋洗取样法

是一种间接的取样方法，可以对大面积难以到达的系统或日常不能拆卸的部分进行取样。可以对清洗液残留进行非专属、简单的测试。由于残留物或污染物可能不溶或滞留在设备内，因此淋洗取样的清洁证据不够充分，应与擦拭法结合使用。

此法较适用于检测清洁剂残留。

⑶空白批法

空白批法是指生产一个空白批然后检测前批产品在其中的残留。此法应与淋洗和/或擦拭取样接合使用。其缺点是很难保证污染物可以均匀地从设备表面脱落，且费钱费力，不常用。

⑷微生物取样和评估

微生物评估与化学评估同样重要，在企业的验证策略中应包括微生物风险评估分析。应考虑待清洁设备的存放时间，已清洁设备的存储时间和条件。在任何情况下，设备在清洁后都不应有积水残留

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 4.3.2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录

1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。 清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责 组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。 组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。 组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。 组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受天平编号：校验有效期□接受□不接受批号：

4.2 检测方法描述 4.2.1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。 根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 4.2.2贮备液的配制 取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 4.2.3计算 测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见4.3.2章节。 4.3.1.1最大吸收波长的确定 取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。 结果：最合适的最大吸收波长为：nm，吸收图谱见附录3 4.3.1.2最低检测限/定量限 采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。 检测限以1/3的最低定量限计算。

清洁验证取样方法及检验方法验证方案

清洁验证取样方法及检验方法验证方案

1.概述 (3) 2.目的 (3) 3.适用范围 (3) 4.职责 (4) 5.验证条件 (4) 6.验证时间计划 (4) 7.验证要求及标准 (2) 8.验证实施 (7) 9. 验证结果评定与结论 (7) 10. 拟定再验证周期 (7) 11. 附件 (7)

1.概述： 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，所以检测方 2.目的： 考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3.适用范围： 清洁验证取样方法及检验方法。 5.条件 5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1）

5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2） 5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3） 5.4.风险识别 5.4.2.通过对风险的识别，针对关键风险控制点进行控制，以降低风险至可接受标准。 5.4.3.采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4） 5.4.4.验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5） 6.验证时间计划：从 2014 年6月 2 日开始至 2014 年6 月18日完成。 7.验证要求及标准 严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。 8.验证实施 8.1.验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受电子天平编号：校验有效期□接受□不接受批号： 确认人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 8.2.检验方法描述

清洁验证方案

片剂生产线清洁验证方案（2010年） 编号：SVP-QJ-001-01

人员会签表 一、概述 固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。 口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。 片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。 二、验证目的 设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。 三、验证人员与职责： 四、验证的安排 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已

清洁验证方法

清洁验证方法 清洁验证 1.0介绍 清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的 生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。 通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证 过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往 往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确 认结合在一起作为一个方案加以实施。 本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则 在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一

的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁 验证。在实 施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类 验证 常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到 了适 当的清洁状态。 3.2准备验证文件 验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证 文件 须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和 仪表 的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。 一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然 后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。 在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所 需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验 证的任 何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必 须符合

清洁验证新方法——toc法

揭密清洁验证新方法——TOC法 2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。 中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。 验证概述 中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。 对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。 设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。 通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。 验证目的 通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。 验证范围 适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。 所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢◆根据清洁过程而非产品简化验证方法； ◆快速评估清洁过程的清洁能力；

清洁验证要求

(1) 清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。 为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循环。 对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考査降解产物。 对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素。 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ? 设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）； ? 设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）。 (2) 清洁验证的前提条件 进行清洁验证的前提条件是: ? 清洁程序已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围； ? 完成风险评估（对于关键操作、设备、物料包括活性成分、中间体、试剂、辅 料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数）； ? 分析方法经过验证； ? 取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点； ? 验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）。 (3) 测试项目 清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑以下 内容： 參目测检查； ? 活性成分残留； ? 清洁剂残留； ? 微生物污染； ? 难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）。 ( 4 ) 取样 清洁验证中应用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应考虑残留物和生产设备的特性。 3 产品质量实现的要素 化学成分残留取样：

清洁验证的风险评估报告(鱼骨图)

本报告属原创。以下为在做本报告中的体会： 1、风险评估不在于形式，如本评估报告可以不用单独成文，也可以 截取部分，纳入清洁验证的验证方案中，作者个人认为更为恰当。本报告仅仅是由于其用途是为了新建厂房的数个车间的清洁验证统一适用，所以单独成文。 2、由于本人水平有限，感觉在做鱼骨图和FMEA的风险项目时分类 不太清晰，，对于风险项目的评分更有商榷之处，但这已经是经过几稿的结果，实在没有时间和精力进一步加以完善，如有高手指正，不胜感激。 3、实施风险评估的必须前提：必须对工艺有充分的了解！ 4、如需转载，请注明作者：云南my999。 谢谢！ 一．质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。

二 .范围 评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： ?生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。 ?物料：包括活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂等。 ?清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其它辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等。 ?该岗位操作人员的规范操作及培训。 三 .评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 ?风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ?风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。 ?判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为十级。 严重程度的评定等级表（S） 发生的可能性的评定等级表（P）

设备清洁验证中的取样方法

副本编号： ***制药厂 颁发部门： 技术质量科题目： 设备清洁验证中的取样方法 共6页 第1页 文件编码：SOP―A7―005版本号： 01 替代：起草： 部门审查：QA审查：批准：执行日期： 2008-01-25 变更记载： 修订号：批准： 执行日期： 变更原因及目的： 文件副本分发明细 质监部01 药检中心02 提取车间03 正本：技术质量科副本编号：01-03

一.目的 建立设备清洁验证中的取样方法，以规范设备清洁验证中的残留物取样方法，确保所取的样品具有代表性和有效性，防止由于取样不当，而造成错误的验证结果。 二.范围 本标准适用于***分厂精烘包洁净区内原料药生产关键设备的清洁验证中的取样方法规定，包括：擦拭取样方法和最终淋洗水取样方法。 三.职责 1、洁净区设备清洗人员：应严格按设备清洁SOP规定，对设备进行清洁、记录； 2、药检中心取样人员：负责在设备清洁验证中，按本取样方法规定取样、记录； 3、药检中心主任：负责按本规程规定，确保其正确实施； 4、质量科、质监部：负责按本规程规定，进行监督管理。 四.程序 1、总则 1.1设备清洁验证中，需对设备清洁后进行残留物质取样、检测，必须确定取样位置。取样位置的确定原则是设备上的最难清洁部位作为取样点，目的是保证取样在设备清洁后的最差部位上进行； 1.2取残留物样的取样方法有最终淋洗水取样和擦拭取样二种方法，各自适用于不同设备的取样，具体要求如下； 1.2.1最终淋洗水取样：为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体和浆料生产设备。 1.2.2擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。 1.3不管是何种取样方法，在对化学残留物和微生物残留物取样时，应先取微生物残留样，后取化学残留物样，以防止后取微生物样时，样品受到污染； 1.4取样方法应经过验证，以证明其适用性。取样方法的验证实际上是对溶剂或和药签的选择、取样人员操作、残留物转移到溶剂或和药签、样品溶出（萃取）过程全面考察； 1.5设备清洁验证中取样，应从设备最终每一次淋洗结束后进行，以确定设备的淋洗次数。但是，在每一次淋洗时，如残留物检测不合格，不能进行重复取样，直至检测合格，这表明淋洗次数不足够。 2、最难清洁部位和取样点 2.1根据取样点确定原则，确定最难清洁部位为取样点，具体要求如下；

清洁验证方案

清洁验证方案 TYYGROUP system office room 【TYYUA16H-TYY-TYYYUA8Q8-

胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。 2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 .质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。

3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。 3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 清洁验证前检查及确认项目

固体制剂车间清洁验证方案汇总

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司

确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期

目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------

清洁验证要求

(1)清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。 为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循环。 对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考査降解产物。 对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素。 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：?设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）；?设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）。 (2)清洁验证的前提条件 进行清洁验证的前提条件是: ?清洁程序已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围；?完成风险评估（对于关键操作、设备、物料包括活性成分、中间体、试剂、辅 料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数）；?分析方法经过验证；?取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点；?验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）。 (3)测试项目 清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑以下内容：

參目测检查；?活性成分残留；?清洁剂残留；?微生物污染；?难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）。 ( 4 )取样 清洁验证中应用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应考虑残留物和生产设备的特性。 3产品质量实现的要素 化学成分残留取样： 应根据残留物的性质以及生产设备的特点选择取样和测试方法。常用的取样方法包括擦拭法和淋洗法。由于残留物在设备表面并不是均勻分布的，因此，选择取样点时应考虑“最差条件”，例如最难清洗的材质或位置。 ?擦拭法是通过使用棉签等取样工具蘸取适当的溶剂对规定面积的设备表面进行擦拭的取样方法。 ?淋洗法是通过使用适当溶剂对设备表面淋洗之后收集淋洗液的取样方法。其中包括收集清洁程序的最终淋洗水或清洁后使用额外溶剂淋洗的方式。 备注： 收集最终淋洗水的方法适用于淋洗水能够接触到全部设备表面的清洁方法，如在位清洁（Cleaning In Place，C IP )方法。采用额外溶剂淋洗的方法因较难控制取样面积，不推荐作为首选的取样方法（尽量选择擦拭法）。 微生物污染取样 根据生产设备和环境条件，可采用擦拭法（使用无菌棉签）、接触平皿法或淋洗法进行微生物取样。取样点中应包括最差条件，如最难清洁的位置或最难干燥的位置。 (5)接受标准 国内外的法规中都未对清洁验证的接受标准进行明确规定，企业可以根据产品、剂型等实际情况制定清洁验证的接受标准，一般有以下的方式：

原料药生产清洁验证取样方法回收率试验

取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。 9.检测结果记录：

HPLC 检测的样品浓度=20 ???对对样稀释倍数 A C A = 对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法与检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4、验证正文 4、1 验证前确认 4、2 验证方法描述 4、3 验证内容 4、3、1检测方法验证部分 4、3、2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录

1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留,为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其她品种,故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法与淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的就是考察清洗验证涉及取样过程与所用检测方法的过程,就是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察,考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3、验证小组成员与职责 3、1验证小组成员 组长:xxx 组员:xxx、xxx 3、2验证小组职责 组长:质量副总经理xxx,负责批准验证方案与验证报告。 组员:xxx,参与验证方案的制定,对验证操作过程监督检查,收集验证资料与数据,参与起草验证方案与验证报告。 组员:xxx,负责参与验证方案的制定,对所取样品进行化验,收集数据并报告结果,审核验证报告。 组员:xxx,负责审核验证方案,审核清洁验证方案与报告,协助验证方案的实施,并审核验证报告。 4、验证正文 4、1验证前确认 棉花/棉签材质:棉签 紫外分光光度计编号: 校验有效期□接受□不接受天平编号: 校验有效期□接受□不接受批号: 4、2 检测方法描述 4、2、1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团,如双键的苯环等,故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿,在合适的最大的吸收波长处,以甲醇为空白,测定样品溶液的吸收度。根

清洁验证新方法—TOC法

清洁验证新方法—TOC法 中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。 对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。 设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。 通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。 验证目的

通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。 验证范围 适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC 测定方法的验证。 所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？ ◆根据清洁过程而非产品简化验证方法； ◆快速评估清洁过程的清洁能力； ◆通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT，即温度、动作、浓度与时间）； ◆估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂； ◆加快产品更换速度，更好地按计划生产。 TOC法的独特优势 对于TOC法来说，将有机物设为专属物质时，无论其来源是产品、清洁剂、化学品、溶剂，还是副产物及微生物污染，要判断出任何残留物质是否存在，都能够地很好完成这一任务。只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。

微生物室清洁验证方案

微生物室清洁验证方案 目录 一、目的 二、依据 三、适用范围 四、正文 1.概述 2.职责 2.1验证领导小组 2.2质量保证部 2.3本次验证小组成员 3.验证计划 4.验证步骤 5.可接受标准 6.验证次数 7.清洁验证检测记录 8.结果分析及评价 9.最终批准

生物科技有限公司 一、目的：对微生物室清洁进行验证，检查并确认清洁SOP规程的清洁效果的重现性。 二、依据：药品生产质量管理规范及设备说明书。 三、适用范围：本方案适用于质量保证部微生物室清洁验证。 四、正文： 1.概述 微生物室是化验室进行微生物限度检查的场所，室内净化区设计为万级、局部百级，室内面积28.8m2净化面积15.3 m2。微生物室净化空气经初、中效过滤后再经高效过滤后进入微生物限度检查室和生物检定室及其缓冲间、更衣室。微生物限度检查室和生物检定室室内空气压差＞5Pa，洁净室与室外空气压差＞10Pa，洁净区与一般区之间装有传递窗，并装有紫外线灯进行消毒。 2.职责 2.1验证领导小组 2.1.1 负责验证方案的审批。

2.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定的顺利实施。 2.1.3负责验证数据及结果的审核。 2.1.4 负责验证报告的审批。 2.2 质量部 2.2.1 负责验证方案的起草 2.2.2 负责验证方案相关的检验及结果分析 2.2.3 负责数据的选择和评价 2.3本次验证小组成员 3.验证计划 4.验证步聚 4.1清洁方法：按照微生物室清洁规程进行操作。 4.2取样工具：普通药棉签、无菌药棉签、培养皿、 4.3取样溶剂：0.9%无菌氯化钠溶液、纯化水 4.4取样及检测方法 4.4.1 取样部位、取样点数参见附表1、附表2规定。 4.4.2 取样点数为一个时,由取样人员选择最差状况点为取样点;取样 点多个时其布局按图1规定任选一种。 4.4.3 每点用棉签擦拭方法手持棉签尾部,稍施压力使棉签略弯曲,先 按附图2A所示方向擦拭一遍,然后按附图2B所示方向擦拭一遍。 擦拭面积内不得漏擦，且使棉签不断翻转，以保证取样的代表性。

清洁验证方案

一引言 1 概述 贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程包括：氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。 2 目的 通过对反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，能够达到保证药品质量的目标，文件资料符合GMP的管理要求，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。 3验证类别 本次验证为同步验证。 二参考资料 本文件参考了以下标准和指南： 1.中华人民共和国药典（2010版） 2.GMP（2010年修订版） 3.药品GMP指南 4.药品生产验证指南（2003版） 三验证准备 1 验证人员及职责 1.1 各部门的验证职责 质量负责人： 批准验证方案、验证报告。 生产负责人： 审核验证方案、验证报告。 生产运营部职责： 审核验证方案、验证报告。 提供公用系统保证。 提供设备维修保证。 针对不一致项界定解决办法。 负责测量仪器的校验，并提供校验证书。 生产车间职责： 起草、审核验证方案、验证报告。 组织实施验证方案。 收集相关数据，编写相关的验证报告。 对参与验证的人员完成必需的的培训。 指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。 确定最终的SOP。 质量管理部职责：

清洁验证方案

胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 3.1验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 3.2.质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。 3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。

3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 3.3生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 3.4工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 3.5质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 3.6验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 4.1经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 4.2由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 5.1清洁验证前检查及确认项目 5.1.1 确认验证涉及人员按规定进行了培训，具体见附件。 验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件，指令清楚、明确，不易引起误操作。统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求。

清洁验证取样方法及检验方法验证方案

清洁验证取样方法及检验方法验证方 案

文档仅供参考，不当之处，请联系改正。 清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码：EL-YZ54010-01 四川诺迪康威光制药有限公司 目录

1.概述 (3) 2.目的 (3) 3.适用范围 (3) 4.职责 (4) 5.验证条件 (4) 6.验证时间计划 (4) 7.验证要求及标准 (2) 8.验证实施 (7) 9. 验证结果评定与结论 (7) 10. 拟定再验证周期 (7) 11. 附件 (7)

1.概述： 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其它品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般一般的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，因此检测方 2.目的： 考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3.适用范围： 清洁验证取样方法及检验方法。 4.职责

5. 5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1） 5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2） 5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3） 5.4.风险识别 5.4.1.本次风险评估根据公司《质量风险管理规程》要求进行。

5.4.2. 险至可接受标准。 5.4.3.采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4） 5.4.4.验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5） 6.验证时间计划：从年6月 2 日开始至年6 月18日完成。 7.验证要求及标准 严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。 8.验证实施 8.1.验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受电子天平编号：校验有效期□接受□不接受 批号： 确认人：日期：年月日

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案目录 概述 目的 验证小组成员与职责 验证小组成员 验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 检测方法验证部分 综合回收率验证 偏差总结 再验证情况 补充与修定 评价与结论 附录 概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设

备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 目的 本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责 组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。 组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。 组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。 组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受

天平编号：校验有效期□接受□不接受 批号： 4.2 检测方法描述 检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 贮备液的配制 取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 计算 测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 检测方法验证部分

GMP清洁验证状态的保持及优化

清洁验证状态的保持及优化 验证有一个很重要的概念是生命周期管理，从清洁验证的报告批准后，清洁验证的方法就可以正式投入使用，清洁的方法就进入了监控及再验证的阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考虑清洁规程的科学性和合理性。 日常的监控通常可以采用目视检查或者必要时定期取淋洗水或擦拭取样的方法进行TOC测试，TOC法可以测得残留液中的有机物的水平，尽管是清洁验证中的非特异分析方法，但通常情况下，如果日常的样品TOC值低且波动较小，可以证明清洁效果稳定，清洁规程得到了良好的遵守，一旦数据出现异常，则提示可能出现了问题，可以进一步采取专属性强的方法进行污染物的定性和定量分析。 此外，企业的变更也有可能会影响清洁验证的规程，比如清洁剂的改变或者清洁程序的重要变更，检测方法的重大变更，增加了更难清洁的产品，设备有重大的变更等情况，在这些变更的同时，需要考虑到对于清洁验证的影响，必要时进行补充的验证。 验证实施手册的最后一段讲的是如何进行清洁方法的优化，个人觉得放在这里并不太合适。

里面举了一个不错的例子，对于非专线生产的设备而言，为每个产品制订一个不同的清洁规程往往是没有必要的，需要做的是选择最难清洁的产品做为参照产品，这其实应该在清洁验证计划制订的时候就应该有的策略。 以下面的这张表格为例，将产品先按照溶解度进行排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品；然后列出相应的清洁剂种类，基本上可以将清洁剂分成水溶性及有机溶剂两类，分别选择一种参照代表产品；计算各产品的最大允许残留限度，也列在表中。产品A、D、E、F为水溶性清洁剂，可以选择最难溶解的A产品为对照，清洁剂采用1%氢氧化钠溶液，限度定为1微克/平方厘米，对于B、C两个产品，可以做为另外一类，以难溶的、残留限度低的B产品做为代表产品。 对于清洁验证，通常也是3次试验的结果均符合预期的标准则认为可以接受，如有超标的情况，需要进行调查，如有证据表明超标是因为取样、检验失误等原因造成的，可将数据从统计中删除，否则应判为验证失败。不得采用重新取样再化验，直至合格的做法。验证的失败