第五节 氯霉素类抗生素

第五节 氯霉素类抗生素

关于氯霉素的构型
* 由于有两个手性碳原子，则氯霉素的构型有两种表示方法：
> R/S表示法：用两个手性碳的各自构型所表示。
> 苏/赤式和D/L联合表示法：苏/赤式常用于表示双手性碳化合物的初步构型，随之用D/L法明确该双手性碳化合物的构型。


* 在氯霉素的费歇尔投影式上面：
> 若两个碳上的较大取代基位于主链两侧，则为苏式，若在同侧则为赤式。
> 两个苏式怎么分？用D/L构型，用甘油醛作参照，当处于下方的较大基团在右边的为D构型，在左边的为L构型。



氯霉素的物理性质
* 为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；
* 在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。在醋酸乙酯中呈左旋性
稳定性
性质稳定
* 耐热：煮沸5个小时不影响抗菌活性
* 耐酸碱：在强碱和强酸中才可水解
鉴别反应
* 强酸条件下水解生成的对硝基苯基-2-氨基-1.3-丙二醇与过碘酸作用,氧化成对硝基苯甲醛,再与2,4-硝基苯肼缩合,生成黄色苯腙
* 在氯化钙和锌粉作用下,氯霉素上的硝基被还原成羟胺衍生物,在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化,再与高铁离子生成紫红色的络合物

外消旋体的拆分
外消旋体是由一对对映异构体等量混合而成，用一般的物理方法（分馏、分步结晶等）不能把一对对映体分离开来。必须用特殊方法。将外消旋体分离成旋光体的过程叫?°拆分?±


1克D构型加入5g D +5g L氨基醇饱和液中

氯霉素的结构改造

* 琥珀氯霉素
* 甲砜霉素

琥珀氯霉素
为避免苦味,做成粉针剂：琥珀氯霉素（与丁二酸成单酯）,显酸性,可与碱成盐


氯霉素类药物的作用机制
* 抑制细菌蛋白质的合成
* 蛋白质的生物合成在核蛋白体中完成，而核蛋白体有大、小两个亚基，是参与蛋白质生物合成过程中的重要因子
* 氯霉素能与细菌的核糖体的50S亚基（细菌专属）不可逆性结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，对哺乳动物无毒性。
不良反应
* 骨髓抑制:1950年发现可引起骨髓抑制(可能为再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病)
* 灰婴综合症:由于氯霉素的右旋异构体不仅无抗菌活性,而且有毒性,早产儿和新生儿肝脏的解毒能力差,大剂量使用氯霉素可导致中毒,表现为循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白,故称为灰婴综合症

应用
* 为防止造血系统毒性,应严格掌握适应症,对可用其它安全、有效抗菌药控制病情时，绝不要使用氯霉素。
* 作为备选药物治疗耐药菌诱发的严重感染,目前多用于畜牧业
* 治疗伤寒，目前多选用第三代头孢菌素类药物,但因氯霉素成本低廉,一些不发

达国家和地区仍用于伤寒
* 作为眼科的局部用药,由于量少,能安全有效地治疗敏感菌引起的眼内感染,沙眼和结膜炎
1 苯环对位NO2可被砜基取代；
2 苯环被其它取代基取代，活性均下降；
3 二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。
4 氯霉素具有高度立体专属性；
要点
* 氯霉素类代表药物：氯霉素、琥珀酰氯霉素、甲砜霉素
* 氯霉素的理化性质：对热稳定，只在强酸、强碱条件下分解。主要用于伤寒（除头孢三代以外）。长期大量使用可引起骨髓抑制（骨髓造血系统损伤），造成再生障碍性贫血。
* 氯霉素的立体化学结构及有效构型，利用交叉诱导结晶法得到