溶出度指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

(2015-11-09 16:15:30)

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普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

一、概述

为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。

本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出

曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临

床疗效差异的风险。

三、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。

溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。

（二）溶出介质

溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。

1.介质的选择

应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。

在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值、和的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。

当采用以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。

2.介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。

（三）溶出曲线的测定

1.溶出曲线测定时间点的选择

取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。

2.溶出曲线考察截止时间点的选择

以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。

（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。

a. 一般在酸性溶出介质～中考察时间不超过2小时。

（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

（四）溶出条件的优化

在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到

85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。

表面活性剂浓度推荐在％～%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。

（五）溶出方法的验证

方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。

四、溶出曲线相似性的比较

溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。

计算公式：

R t为t时间参比样品平均溶出量；

T t为t时间受试样品平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求

相似因子（f2）法最适合采用3～4个或更多取样点且应满足下列条件：

1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。

2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。

3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。

（二）溶出曲线相似性判定标准

1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。

2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。

五、其他

（一）溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。

（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。

附：溶出介质制备方法

附

溶出介质制备方法

一、盐酸溶液

取表1中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表1 盐酸溶液的配制

二、醋酸盐缓冲液

取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

表2 醋酸盐缓冲溶液的配制

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸（114ml）用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

三、磷酸盐缓冲液

取L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表3 磷酸盐缓冲液

L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾，加水溶解并稀释至1000ml。

L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml。

以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。

常用溶剂的溶度参数及溶剂对聚合物溶解能力的判定方法

常用溶剂的溶度参数及溶剂对聚合物溶解能力的判定方法 些溶剂的溶度参数[单位(cal/cm3)1/2] 溶剂溶度参数溶剂溶度参数 季戊烷 6.3 甲乙酮9.2 异丁烯 6.7 氯仿9.3 环己烷7.2 三氯乙烯9.3 正己烷7.3 氯苯9.5 正庚烷7.4 四氢萘9.5 二乙醚7.4 四氢呋喃9.5 正辛烷7.6 醋酸甲酯9.6 甲基环己烷7.8 卡必醇9.6 异丁酸乙酯7.9 氯甲烷9.7 二异丙基甲酮8.0 二氯甲烷9.7 戊基醋酸甲酯8.0 丙酮9.8 松节油8.1 1，2－二氯乙烷9.8 环己烷8.2 环己酮9.9 2，2－二氯丙烷8.2 乙二醇单乙醚9.9 醋酸异丁酯8.3 二氧六环9.9 醋酸戊酯8.3 二硫化碳10.0 醋酸异戊酯8.3 正辛醇10.3 甲基异丁基甲酮8.4 丁腈10.5 醋酸丁酯8.5 正己醇10.7 二戊烯8.5 异丁醇10.8 醋酸戊酯8.5 吡啶10.9 甲基异丙基甲酮8.5 二甲基乙酰胺11.1 四氯化碳8.6 硝基乙烷11.1 哌啶8.7 正丁醇11.4 二甲苯8.8 环己醇11.4 二甲醚8.8 异丙醇11.5 甲苯8.9 正丙醇11.9 乙二醇单丁醚8.9 二甲基甲酰胺12.1 1，2二氯丙烷9.0 乙酸12.6 异丙叉丙酮9.0 硝基甲烷12.7 醋酸乙酯9.1 二甲亚砜12.9 四氢呋喃9.2 乙醇12.9 二丙酮醇9.2 甲酚13.3 苯9.2 甲酸13.5 甲醇14.5 苯酚14.5 乙二醇16.3 甘油16.5

水23.4 溶剂对聚合物溶解能力的判定 (一)“极性相近”原则 极性大的溶质溶于极性大的溶剂；极性小的溶质溶于极性小的溶剂，溶质和溶剂的极性越相近，二者越易溶。 例如：未硫化的天然橡胶是非极性的，可溶于气油、苯、甲苯等非极性溶剂中；聚乙烯醇是极性的，可溶于水和乙醇中。 (二)“内聚能密度(CED)或溶度参数相近”原则 δ越接近，溶解过程越容易。 1、非极性的非晶态聚合物与非极性溶剂混合 聚合物与溶剂的ε或δ相近，易相互溶解； 2、非极性的结晶聚合物在非极性溶剂中的互溶性 必须在接近Tm温度，才能使用溶度参数相近原则。 例如：聚苯乙烯δ=8.9，可溶于甲苯(δ=8.9)、苯(δ=9.2)、甲乙酮(δ=9.2)、乙酸乙酯(δ=9.2)、氯仿(δ=9.2)、四氢呋喃(δ=9.2),但不溶于乙醇(δ=12.92和甲醇(δ=14.5)中以及脂肪烃（溶度参数较低）。 混合溶剂的溶度参数δ的计算： δ混＝δ1Φ1＋δ2Φ2 例如：丁苯橡胶(δ=8.10)，戊烷(δ1=7.08)和乙酸乙酯(δ2=9.20) 用49.5%所戊烷与50.5%的乙酸乙酯组成混合溶剂 δ混为8.10，可作为丁苯橡胶的良溶剂。 但是当聚合物与溶剂之间有氢键形成时，用溶度参数预测结果很不准确，这是因为氢键对溶解度影响很大，此时需要三维溶度参数的概念。

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

FDA-溶出度指导原则

Q8 Pharmaceutical Development U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2006 ICH

Q8 Pharmaceutical Development Additional copies are available from: Office of Training and Communication Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 https://www.sodocs.net/doc/b7487671.html,/cder/guidance/index.htm Office of Communication, Training and Manufacturers Assistance, HFM-40 Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 https://www.sodocs.net/doc/b7487671.html,/cber/guidelines.htm. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) May 2006 ICH

溶解度参数表

一些溶剂的溶度参数[单位(cal/cm^3)^1/2] 季戊烷 6.3 四氢萘9.5 异丁烯 6.7 四氢呋喃9.5 环己烷7.2 醋酸甲酯9.6 正己烷7.3 卡必醇9.6 正庚烷7.4 二乙醚7.4 氯甲烷9.7 正辛烷7.6 二氯甲烷9.7 甲基环己烷7.8 丙酮9.8 异丁酸乙酯7.9 1，2－二氯乙烷9.8 二异丙基甲酮8.0 环己酮9.9 戊基醋酸甲酯8.0 乙二醇单乙醚9.9 松节油8.1 二氧六环9.9 环己烷8.2 二硫化碳10.0 2，2－二氯丙烷8.2 正辛醇10.3 醋酸异丁酯8.3 醋酸戊酯8.3 醋酸异戊酯8.3 丁腈10.5 甲基异丁基甲酮8.4 正己醇10.7 醋酸丁酯8.5 二戊烯8.5 异丁醇10.8 醋酸戊酯8.5 吡啶10.9 二甲基乙酰胺11.1 甲基异丙基甲酮8.5 硝基乙烷11.1 四氯化碳8.6 正丁醇11.4 环己醇11.4 哌啶8.7 异丙醇11.5 二甲苯8.8 正丙醇11.9 二甲醚8.8 二甲基甲酰胺12.1 乙酸12.6 硝基甲烷12.7 甲苯8.9 二甲亚砜12.9 乙二醇单丁醚8.9 乙醇12.9 1，2二氯丙烷9.0 甲酚13.3 异丙叉丙酮9.0 甲酸13.5 醋酸乙酯9.1 甲醇14.5 四氢呋喃9.2 二丙酮醇9.2 苯9.2 苯酚14.5 甲乙酮9.2 乙二醇16.3 氯仿9.3 甘油16.5 三氯乙烯9.3 水23.4 氯苯9.5

溶剂对聚合物溶解能力的判定 (一)“极性相近”原则 极性大的溶质溶于极性大的溶剂；极性小的溶质溶于极性小的溶剂，溶质和溶剂的极性越相近，二者越易溶。 例如：未硫化的天然橡胶是非极性的，可溶于气油、苯、甲苯等非极性溶剂中；聚乙烯醇是极性的，可溶于水和乙醇中。 (二)“内聚能密度(CED)或溶度参数相近”原则 δ越接近，溶解过程越容易。 1、非极性的非晶态聚合物与非极性溶剂混合 聚合物与溶剂的ε或δ相近，易相互溶解； 2、非极性的结晶聚合物在非极性溶剂中的互溶性 必须在接近Tm温度，才能使用溶度参数相近原则。 例如：聚苯乙烯δ=8.9，可溶于甲苯(δ=8.9)、苯(δ=9.2)、甲乙酮(δ=9.2)、乙酸乙酯(δ=9.2)、氯仿(δ=9.2)、四氢呋喃(δ=9.2),但不溶于乙醇(δ=12.92和甲醇(δ=14.5)中以及脂肪烃（溶度参数较低）。 混合溶剂的溶度参数δ的计算： δ混＝δ1Φ1＋δ2Φ2 例如：丁苯橡胶(δ=8.10)，戊烷(δ1=7.08)和乙酸乙酯(δ2=9.20) 用49.5%所戊烷与50.5%的乙酸乙酯组成混合溶剂 δ混为8.10，可作为丁苯橡胶的良溶剂。 但是当聚合物与溶剂之间有氢键形成时，用溶度参数预测结果很不准确，这是因为氢键对溶解度影响很大，此时需要三维溶度参数的概念。

溶出度指导原则

附件1 普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂,包括以下内容:(1)溶出度试验得一般要求;(２)根据生物药剂学特性建立溶出度标准得方法;(3)溶出曲线比较得统计学方法;(4)体内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)得一般考虑。 本指导原则还针对药品得处方工艺在批准后发生变更时,如何通过溶出度试验确认药品质量与疗效得一致性提出了建议。附录对溶出度试验得方法学、仪器与操作条件进行了概述、 二、背景 固体制剂口服给药后,药物得吸收取决于药物从制剂中得溶出或释放、药物在生理条件下得溶解以及在胃肠道得渗透。由于药物得溶出与溶解对吸收具有重要影响,因此,体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑,建立普通口服固体制剂(如片剂与胶囊)体外溶出度试验方法,有下列作用: 1、评价药品批间质量得一致性; 2.指导新制剂得研发; 3。在药品发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场所变更与生产工艺放大),确认药品质量与疗效得一致性。

在药品批准过程中确定溶出度标准时,应考虑到药物得溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素,以保证药品批间质量得一致性、变更以及工艺放大前后药品质量得一致性。 对于新药申请,应提供关键临床试验与／或生物利用度试验用样品以及其她人体试验用样品得体外溶出度数据、对于仿制药申请,应在溶出曲线研究得基础上制定溶出度标准。无论就是新药还就是仿制药申请,均应根据可接受得临床试验用样品、生物利用度与/或生物等效性试验用样品得溶出度结果,制定溶出度标准、 三、生物药剂学分类系统 根据药物得溶解性与渗透性,推荐以下生物药剂学分类系统(BＣS)(Aｍiｄon 199５): 1类:高溶解性–高渗透性药物 2类:低溶解性–高渗透性药物 3类:高溶解性–低渗透性药物 ４类:低溶解性–低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准得依据,也可用于预测能否建立良好得体内-体外相关性(IVＩVC)。在3７±１℃下,测定最高剂量单位得药物在2５0ｍL pH值介于1、０与8.0之间得溶出介质中得浓度,当药物得最高剂量除以以上介质中得药物浓度小于或等于250mL时,可认为就是高溶解性药

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大

常用溶剂的溶解度参数

溶剂选择的三条通用规律可以遵循。 1、极性相似原则。即极性相近的物质可以互溶。如汽车漆中极性比较高的氨基漆一般选择极性比较高的丁醇等做溶剂。 2、溶剂化原则。溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用，当作用力大 于溶质分子的内聚力时，便使溶质分子彼此分开而溶于溶剂中。如极性分子和聚合物的极性基团相互吸引而产生溶剂化作用，使聚合物溶解。 3、溶解度参数原则。即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近或相 等时，就能使这一聚合物溶解，应用此原则较易掌握，还可用于电子计算机进行选择。 溶剂化原则： 极性高分子溶解在极性溶剂中的过程，是极性溶剂分子（含亲电基团或亲核基团）和高分子的（亲核或亲电）极性基团相互吸引产生溶剂化作用，使高分子溶解。溶剂化作用是放热的。因而对于有这些基团的聚合物，要选择相反基团的溶剂。比如尼龙6是亲核的，要选择甲酸、间甲酚等带亲电基团的溶剂；相反聚氯乙烯是亲电的，要选择环己酮等带亲核基团的溶剂。 高分子和溶剂中常见的亲核或亲电基团，按其从强到弱顺序排列如下： 亲电基团：-SO3H,-COOH,-C6H4OH, =CHCN, =CHNO2,-CHCl2, =CHCl 亲核基团：-CH2NH2,-C6H4NH2,-CON(CH3)2,-CONH-,≡PO4,-CH2COCH2-, -CH2OCOCH2-,-CH2OCH2- 非极性高分子与溶剂的越接近，越易溶解。一般认为<1.7～2可以溶解。 主要可以用以下三种间接的方法求得： （1）黏度法，使高分子溶液有最大特性黏数的溶剂的对应于高分子的。 （2）溶胀度法，将高分子适度交联后，达到平衡溶胀时有最大溶胀度的为高分子 的

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

溶出度

溶出度总结 一、溶出度方法的确立 1、溶出方法的选择 （1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法 非崩解型药物（B） 崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P） 主药或辅料为一定胶性物质（P） 悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮) （2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。 2、溶出介质的选择 （1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶） （4）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊) （5）其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5 （6）表面活性剂----尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。?FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。 采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≦2.5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍） 3、溶出介质体积的选择 使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯

(推荐)溶剂溶解参数

涂料工业常用有机溶剂的溶解度参数及氢键值 依靠溶解度参数相同或相近的原则，并不能准确预测高聚物在某溶剂内是否溶解。这是因为没有考虑到氢键力的作用，在下表列出的溶解度参数仅适用于外极性混合体系，而对于强极性分子体系，就会产生误差。 美国涂料化学家Burrell认为对第一液体有两个因素与液体溶解能力有关。 第一个因素是液体的氢键力。根据氢键力的强弱，Burrell将溶剂定量地分成3组： 1.第一组：弱氢键（烃类，酯类，氯化烃类，硝基化烷烃）； 2.第三组：中氢键（酮类，酯类，醚类和醇醚类）； 3.第三组：强氢键类（醇类与水） 第二因素是溶解度参数，溶剂的溶解度参数可按溶剂氢键力大小分成3个等级。 1.强氢键溶解度参数δs 2.中氢键溶解度参数δm 3.弱氢键溶解度参数δp 判断是否溶解时，首先确认树脂和溶剂的氢键力大小的等级，然后依据树脂和溶剂在相同氢键等级，由溶解度参数大小是否相同或相近的原则，来判断树脂是否溶解。 Lieberman设想以氢键程度的表征平均值（相对值）来定量氢键力，设定，弱氢键力平均值为0.3。中氢键力平均值为1.0，强氢键力平均值为1.7。且混合溶剂的氢键力的表征平均值，可以用下式计算 混合溶剂的氢键力的表征平均值=φ1A+φ2B+…… 其中φ1，φ2——为溶剂A、B在混合溶剂中的体积分数。 A，B——溶剂A，B的氢键力表征平均值。 如E-20的环氧树脂为中等氢健溶解度参数，δm为8~13，因此可以溶解在中等氢键溶解度参数。即第二组和其相近的溶解度参数相近溶剂内，如醋酸正丁酯，丙酮，乙二醇单丁醚。也可以将70%（体积计算）的二甲苯和30%正丁醇配成混合溶剂。混合溶剂的氢键力的表征平均值=0.7*0.3+0.3*1.7=0.8，而混合溶剂的溶解度参数=0.7*8.8+0.3*11.4=10.5，所以E-20环氧树脂可以溶解在此溶剂中。 常用溶剂的极性顺序： 水(最大) > 甲酰胺> 乙腈> 甲醇> 乙醇> 丙醇> 丙酮> 二氧六环> 四氢呋喃> 甲乙酮> 正丁醇> 乙酸乙酯> 乙醚> 异丙醚> 二氯甲烷>氯仿>溴乙烷>苯>四氯化碳>二硫化碳>环己烷>己烷>煤油(最小)

高聚物溶度参数的测定

实验五 高聚物溶度参数的测定 高聚物的溶度参数常被用于判别聚合物与溶剂的互溶性，对于选择高聚物的溶剂或稀释剂有着重要的参考价值。低分子化合物低溶度参数一般是从汽化热直接测得，高聚物由于其分子间的相互作用能很大，欲使其汽化较困难，往往未达汽化点已先裂解。所以聚合物点溶度参数不能直接从汽化能测得，而是用间接方法测定。 常用的有平衡溶胀法（测定交联聚合物）浊度法、粘度法等。 现将浊度法及粘度法介绍如下： （一） 浊度滴定法 在二元互溶体系中，只要某聚合物定溶度参数δp 在两个互溶溶剂的δ值的范围内，我们便可能调节这两个互溶混合溶剂的溶度参数，使δsm 值和δp 很接近，这样，我们只要把两个互溶溶剂按照一定的百分比配制成混合溶剂，该混合溶剂的溶度参数δsm 可近似地表示为： δsm ＝Φ1δ1+Φ2δ2 ------------------------------------- （1） 式中：Φ1Φ2分别表示溶液中组分1和组分2的体积分数。 浊度滴定法是将待测聚合物溶于某一溶剂中，然后用沉淀剂（能与该溶剂混溶）来滴定，直至溶液开始出现混浊为止。这样，我们便得到在混浊点混合溶剂的溶度参数δsm 值。 聚合物溶于二元互溶溶剂的体系中，允许体系的溶度参数有一个范围。本实验我们选用两种具有不同溶度参数的沉淀剂来滴定聚合物溶液，这样得到溶解该聚合物混合溶剂参数的上限和下限，然后取其平均值，即为聚合物的δp 值。 ()ml mh δδδ+=P 2 1 ----------------------------- （2） 这里δmh 和δml 分别为高、低溶度参数的沉淀剂滴定聚合物溶液，在混浊点时混合溶剂的溶度参数。 1．仪器药品： 10毫升自动滴定管两个（也可用普通滴定管代用），大试管（25×200毫米）4个，5毫升和10毫升移液管各一支，5毫升容量瓶一个，50毫升烧杯一个 粉末聚苯乙烯样品，氯仿，正戊烷、甲醇。 2．实验步骤

溶出度指导原则精选版

溶出度指导原则 Document serial number【KKGB-LBS98YT-BS8CB-BSUT-BST108】

普通口服固体制剂溶出曲线?测定与比较指导原则 (2015-11-09 16:15:30) 分类： 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 一、概述 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。 三、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质

体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)

附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，

溶出指导原则201211

普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 （初稿） 药品审评中心 2012年10月

目录 一、前言 (1) 二、背景 (1) 三、生物药剂学分类系统 (2) 四、溶出度质量标准的建立 (2) （一）新化合物制剂溶出度质量标准的建立 (3) （二）仿制药品溶出度质量标准的建立 (4) （三）特例 (5) （四）绘图或效应面优化法 (5) （五）体内-体外相关性 (5) （六）质量标准的验证和确认 (6) 五、溶出曲线的比较 (6) （一）非模型依赖法 (6) 1. 非模型依赖的相似因子法 (6) 2. 非模型依赖的多变量置信区间法 (7) （二）模型依赖法 (8) 六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究 (8) 七、体内生物等效性试验的豁免 (9) 附录

普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： （1）评价制剂批间质量的一致性； （2）指导新制剂的研发； （3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 在药品批准过程中确定溶出度质量标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后产品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床研究和/或生物利用度研究用样品以及其他人体研究用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度质量标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床研究用样品、生物利用度和/或生物等效性研究用样品的溶出度结果，制定溶出度质量标准。

药物溶出度仪机械验证指导原则(仅供参照)

附件 药物溶出度仪机械验证指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。 一、概述 本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。 二、验证前检查 目视检查以下部件： （一）溶出杯 杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）篮 篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴 篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、

无脱落。 三、测量工具 可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。 四、技术要求 对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证。 （一）溶出度仪水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，两次测量的数值均不得超出0.5°。 （二）篮（桨）轴垂直度 紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量的数值均不得超出90.0°±0.5°。 （三）溶出杯垂直度 沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量的数值均不得超出90.0°±1.0°。 （四）溶出杯与篮（桨）轴同轴度 可通过在溶出杯圆柱体内的篮（桨）轴上下各取一个点，以篮（桨）轴为中心旋转一周，测量篮（桨）轴与溶出杯内壁距离的变化，来表征溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离。一个测量点

Ⅰ期临床试验指导原则

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护

溶解度参数

溶解度参数 溶解度参数(solubility parameter，简称SP)是衡量液体材料(包括橡胶，因为橡胶在加工条件下呈液态)相溶性的一项物理常数。其物理意义是材料内聚能密度的开平方: 各种常用高分子材料的的溶解度参数如下: 橡胶异戊胶:7.8-8.0;天然胶:7.95;三元乙丙胶:7.95;顺丁胶:8.1;丁苯胶:8.5-8.6; 丁酯胶:8.7- 8.9;氯丁胶:8.85;氯硫化聚乙烯:8.9 塑料聚乙烯:7.8;聚丙烯:8.1;高苯乙烯:8.5;EVA:9.1-9.5;PVC:9.57;尼龙:13.6 掌握溶解度参数，就是掌握了不同聚合物之间的相容程度，为能否成功并用提供依据。两种高分子材料的溶解度参数越相近，则共混效果越好。如果两者的差值超过了0.5，则一般难以共混均匀，需要增加增溶剂才可以。增溶剂的作用是降低两相的表面张力，使得界面处的表面被激化，从而提高相容的程度。增溶剂往往是一种聚合物，起到桥梁中介的作用。 另外，在设计配方的时候，为某种胶选择液态助剂的时候也必须考虑双方的SP是否接近，以保证各组分分散均匀。

溶解度参数(Solubility parameter) 溶解度参数还称为溶度参数，是分子间作用力的一种量度。使分子聚集在一起的作用能称为内聚能。单位体积的内聚能叫做内聚能密度(CED)、CED的平方根(CED)1/2定义为溶解度参数，代号为δ或SP。 溶解度是指一定温度下，100克溶剂中达到饱和时所能溶解的溶质的克数。 定义式:m(溶质)/ m(溶剂) = s(溶解度) / 100g (溶剂) 饱和溶液中溶质质量分数= [s/ (100g +s)] * 100%