细胞信号转导异常与疾病(讲义)

细胞信号转导异常与疾病

【简介】

细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。【要求】

掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径

熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系

了解细胞信号转导调控与疾病防治措施

细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述

生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。

一、信号以及细胞转导信号的要素

（一）细胞信号的种类

一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。

化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子（cytokine）、生

长因子（growth factor）、小分子化学物质和局部代谢产物等。化学信号主要通过三种不同的形式作用于细胞。1．内分泌（endocrine）。内分泌细胞分泌的各种激素，通过血液循环运送到身体的各个部分，作用于靶细胞膜上的受体引起特定的细胞反应。2．旁分泌（paracrine）。有一些神经递质、生长因子和前列腺素被分泌到细胞外后，很快地被摄取、吸收或被分解、破坏，因此，只能对局部的靶细胞起作用。神经元之间的突触传递就是典型的旁分泌形式。3．自分泌（autocrine）。有些情况下分泌细胞与靶细胞为同一细胞，细胞分泌的化学信号物质与该细胞表面膜上的受体结合介导相应的细胞反应。

（二）构成信号转导系统的要素

构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用，它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多，即不仅仅是将棒接过来，传下去就完事，还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能。这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的，需要有一个体系，由一些蛋白质协同地进行操作。这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分，它们有：（1）接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分；（2）有序地激活一个或者有限几个“唱主调”的信号转导通路，以译释细胞内的信号；（3）使细胞能够对信号产生响应，并作出功能上或发育上的决定（如基因转录，DNA复制和能量代谢等）的有效方法；（4）将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法，这样，细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。下面简要叙述其中最重要的某些要素。

1．受体受体无疑是这个系统中最重要的一员，细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。正是它，首先识别和接受外来信号，启动了整个信号转导过程。受体通常具有以下特性。高度专一性：受体只与特异的配体相结合，有人形容之为“钥匙与锁”（key and lock）的关系。这种选择性是由受体与配体结合部位的分子构象决定的。高度亲和力：只需要极低浓度的配体便可发挥生物学效应。可饱和性：受体所能结合的配体数量有限。可逆性：受体和配体多以非共价键结合，生物效应发挥后即可解离。其中受体多可重复利用，而配体则多被降解。介导细胞信号转导的受体依据其所处的位置分为膜受体和细胞内受体。

（1）膜受体这类受体存在于细胞膜上，通常由与配体相互作用的细胞外结构域、将受体固定在细胞膜上的跨膜结构域和起传递信号作用的细胞内结构域三部分构成。这些受体通常是跨膜的蛋白质；然而，也有一些可以是通过聚糖磷脂酰肌醇（GPI）键挂在细胞膜上的，例如睫状神经营养因子（CNTF）的受体。其主要种类有3类。①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）：它们与信号结合后就可以对离子的流入或流出细胞进行调节。②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）：属7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联。这类受体本身没有激酶活性，但通过与膜内区G蛋白偶联影响第二信使如cAMP，Ca++，IP3（肌醇1,4,5-三磷酸），DAG（二酯酰甘油）等的生成。迄今这类受体的数目已经超过1000个，是目前发现的最大的受体超家族，包括肾上腺素能受体、味觉受体、胰高血糖素、血管紧张素、血管加压素，缓激肽受体、神经多肽和神经递质的受体等。③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。酶偶联型受体的共同点：①单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。目前已知的酶耦联型受体分六类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；

③受体酪氨酸磷脂酶；④酪氨酸激酶连接的受体；⑤受体鸟苷酸环化酶；⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。

（2）细胞内受体与上述几种膜受体不同，甾体激素等的受体是细胞内受体，它或者在细胞质中，或者在细胞核中。如上所述，甾体类物质是脂溶性的，它们能够通过细胞膜，直接进入细胞内；也可以借助于某些载体蛋白，进入细胞内。在细胞内，它们与相关受体结合，并直接作用于靶分子。

2．蛋白质激酶

蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类。其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）,和蛋白质酪氨酸激酶（PTK）。

（1）蛋白质酪氨酸激酶

蛋白质酪氨酸激酶亚组是蛋白质激酶家族中一个最重要的蛋白质家族，它们至少有10个结构变种。把它们归为一个亚组依据的是它们的激酶结构域的特异性，而正是这些结构域使它们能够识别专一底物中的酪氨酸残基。这个功能域强大的生理催化活性可以满足范围很广的生理要求，包括转导细胞外的生长和分化刺激，和细胞对胞内氧化还原的响应等功能。这个家族的成员都由传递感觉的、起调节作用的和起效应作用的三种结构域组成。这类激酶又可以分为受体型酪氨酸激酶或RTK和非受体型的蛋白质酪氨酸激酶两种。

（2）丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶

除了蛋白质酪氨酸激酶外，在信号转导中起着重要作用的是丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶。它也有许多种类。最常见的如Raf-1，是已知的许多激活MAPKK的细胞激酶之一，在细胞对刺激产生增殖响应的ras信号转导通路中起着关键作用。

（3）其他激酶

还有一些激酶，虽然不能在整个信号转导通路起核心作用，但是，它们在第二信使的生成等方面是必不可少的，因此，也是信号转导通路不可缺少的成分。它们的代表有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）。PI3-K是一个由催化亚基（p110）和连接亚基(p85)组成的酶，它将磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸〔PI(4)P〕或磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PI(4,5)P2〕上的D-3位点磷酸化,分别产生PI(3)P、PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3。磷脂酶C γ的异构体——PLCγ是一种蛋白质。它的783位酪氨酸被磷酸化后，就能够将PI(4,5)P2裂解为肌醇三磷酸（IP3）和二脂酰甘油（DAG）。所以，它的作用与PI3-K正好相反。但是，IP3和DAG也是非常重要的第二信使。它们分别介导钙离子从其细胞库中释放和激活蛋白激酶C（PKC）。前者看来不是有丝分裂响应所必须的，因此PKC的激活才导致有丝分裂。比如，有很强的致肿瘤作用的佛波酯就能激活PKC。此外，被DAG 激活的PKC异构体的过量产生就会导致细胞生长失去调控和细胞转化。

3．将信号转变和放大的G蛋白

配体与受体结合后，需要通过一类叫做传达器或者转换器的调节蛋白的介导才进一步激活过程。起着转换器作用的蛋白质是与GTP结合的蛋白质（G蛋白）。

（1）G蛋白的分类生物体内的G蛋白由α，β和γ亚基各一个组成的异源三聚体。α亚基有与鸟苷酸结合的活性，还有弱的GTP水解酶活性，它决定着G蛋白的个性，属于这个群体的G蛋白有10种以上。而β和γ亚基则由各种G蛋白所共用。

（2）G蛋白的作用机制G蛋白有两种构象：与GTP结合时的激活态和GDP结合时的钝化态。通常情况下，绝大多数G蛋白是与GDP结合的钝化型。与GDP结合的G蛋白能与各种各样的受体相互作用，这种相互作用增加了受体与配体的结合亲和力。一旦受体与配体结合，受体被激活，α亚基就与β和γ亚基分离，同时

离开受体。由于解离下来的α亚基与GDP的结合亲和力下降，GDP就能够与游离在细胞内的GTP发生交换，产生与GTP结合的激活型的G蛋白。被激活的G蛋白就与效应蛋白相互作用，改变了第二信使的浓度，从而发生信号转导响应。如此这般，配体与受体短短几毫秒时间的接触可以延长为几十秒，乃至更厂时间的反应，使输入的信号可以被大大地放大。

（3）与G蛋白相互作用的效应蛋白

G蛋白的α亚基有许多种，它们分别与不同的效应蛋白相互作用，调节它们的生物活性。Gs激活腺苷酸环化酶（AC），起着提高cAMP浓度的作用。Gi则抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP含量。有一种叫做Gt的，在视网膜杆状细胞的视紫红质接受光时，起着激活cGMP环化酶的作用。Gp激活磷脂酶C，与IP3和DAG的产生有关。此外，离子通道，PLA2（它被水解后产生花生四烯酸，而这个酸又是前列腺素、血栓恶烷和白三烯的前体，是神经元突触前的介质）和各种转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白、镁转运蛋白和钠/质子交换蛋白）等等都受G蛋白的调节。

4．细胞内的第二信使

第二信使是指受体被激活后在细胞内产生的介导信号转导通路的活性物质。已经发现的第二信使有许多种，其最重要的有：

（1） cAMP cAMP是最早确定的第二信使，在1958年被E WSutherland发现，与糖原的生理作用有关。它是细胞膜的腺苷酸环化酶作用ATP后的产物。可以被细胞内的cAMP磷酸二酯酶水解生成5’-AMP。通常cAMP的细胞内浓度为10-6M以下。它的作用是激活依赖cAMP的蛋白质磷酸化酶（PKA）。

（2）钙离子在处于静止期的细胞内，游离钙离子的浓度是10－8～10－7 M，保持在很低水平。而细胞外的钙离子浓度是10－3M。这样，在细胞内外钙离子浓度存在有104～105倍的梯度。在信号刺激后，细胞内游离钙离子的浓度上升到10－6 M的水平。造成这种上升的原因是细胞内储存的钙离子被释放，以及细胞外的钙离子流入细胞。只有在细胞膜上的钙通道被打开，或者细胞被激活时，细胞内的钙离子浓度才会瞬时上升。

细胞内的钙离子必须与蛋白质结合才能发挥作用。细胞内有各种各样的能够与钙离子结合的蛋白质，钙调蛋白被认为是与钙离子相互作用的主要蛋白质。每一个分子的钙调蛋白可以结合4个钙离子。一旦二者结合，就引起钙调蛋白构象的改变，从而影响钙调蛋白的功能。

（3）磷脂质代谢

肌醇磷脂主要有三类：磷酸肌醇（PI），磷酸肌醇－4－磷酸（PIP）和磷酸肌醇-4，5－二磷酸（PIP2）。PIP，PIP2占全部磷脂质的1％不到。通过它们的代谢，在细胞膜附近的信号转导系统中起着重要作用。在接受化学信号后，磷脂酶C（PLC）激活，将PIP2水解，生成二酰甘油（DAG）和肌醇－1，4，5－三磷酸(IP3)。IP3与钙通道上的受体结合，将钙离子储存库中的钙离子释放到细胞质。IP2进一步代谢为IP4（肌醇－1，3，4，5－四磷酸），它作用于细胞膜，引起细胞外的钙离子流入细胞内，使得钙库中的钙离子浓度维持高水平。

综上所述，cAMP，钙离子和AG等细胞内的第二信使可以激活各种各样，专一的蛋白质磷酸化酶。它们有的将功能的蛋白质的丝氨酸和和苏氨酸残基磷酸化，有的将底物磷酸化。它们在信号转导通路中起的作用都值得研究。

归纳上面所说的，担负信号转导功能的信号转导系统可以一般化地概括为四个组分：检测器——信号的接受和检出，这是受体的主要任务；效应器——使信号产生最终的效果，比如腺苷酸环化酶或磷脂酶C

等可以起到这种作用；转换器——控制着信号的时间和空间。比如G蛋白，它决定了GTP水解的速度，还决定了效应物的被激活时间。其结果不仅使输入的信号被大大地放大了，也起到信号计时器的作用；调谐器——它修饰信号转导通路的成员，如磷酸化；协调多条信号转导通路的相互关系，也是在配体存在的情况下使信号转导通路保持连续畅通的要素。

（三）信号的归宿

从各种信号刺激所导致的细胞行为变化来说，信号的分类以及信号的最终归宿是：（1）细胞代谢信号——它们使细胞摄人并代谢营养物质，提供细胞生命活动所需要的能量；（2）细胞分裂信号——它们使与DNA复制相关的基因表达，调节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；（3）细胞分化信号——它们使细胞内的遗传程序有选择地表达，从而使细胞最终不可逆地分化成为有特定功能的成熟细胞；（4）细胞功能信号——比如，使肌肉细胞收缩或者舒张，使细胞释放神经递质或化学介质等，使细胞能够进行正常的代谢活动，处于细胞骨架的形成等等；（5）细胞死亡信号——这是细胞一生中发出的最悲壮、最惨烈的信号。这类信号一旦发出，为了维护多细胞生物的整体利益，为了维护生物种系的最高利益，就在局部范围内和一定数量上发生细胞的利他性自杀死亡！

（四）细胞信号转导的主要途径

1．G蛋白介导的细胞信号转导途径

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体（G protein coupling receptors, GPCRs）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体（图1）。

PIP

G protein

图1 G蛋白介导的细胞信号转导途径

（1）腺苷酸环化酶途径 靶基因Gs Gi 图2 腺苷酸环化酶信号转导通路 在腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC ）信号转导途径中存在着两种作用相反的G 蛋白，Gs 与Gi 。它们通过增加或抑制AC 活性来调节细胞内cAMP 浓度，进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs 增加AC 活性，促进cAMP 生成。而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II 受体等激活则与Gi 偶联，经抑制AC 活性减少cAMP 的生成。cAMP 可激活蛋白激酶A （protein kinase A,PKA ），引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP 增加，通过PKA 促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌β受

体兴奋引起的cAMP 增加经PKA 促进心肌钙转运，

提高心肌收缩力。进入核内的PKA 可磷酸化转录因

子CRE 结合蛋白（cAMP response element binding

protein, CREB ），使其与DNA 调控区的cAMP 反

应元件（cAMP response element, CRE ）相结合，激

活靶基因转录（图2）。

（2）IP 3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径

α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素

II 受体等激活可与Gq α结合，激活细胞膜上的磷脂

酶C （phospholipase C, PLC ）β亚型，催化质膜磷脂酰 肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,PIP 2）

水解，生成三磷酸肌醇（1,4,5-inositol triphosphate, IP 3）和甘油二酯（1,2-diacylglycerol,DG ）。IP 3促进肌浆网或内质网储存的Ca 2+释放，Ca 2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca 2+与钙调蛋白结合，激活Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

（3）DG-蛋白激酶C 途径

DG 与Ca 2+能协调促进蛋白激酶C （protein kinase C,PKC ）活化。激活的PKC 可促进细胞膜Na +/H +交换蛋白磷酸化，增加H +外流；PKC 激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF- κB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。

2．酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

（1）受体酪氨酸蛋白激酶途径

受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK ）是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK ，配体则以生长因子为代表。表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF ）、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF ）等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK 。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区（Src homology 2 domain ）的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

z 经Ras 蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activited protein kinase ，MAPK ）家族是与细胞生长、分化、凋亡等密

切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合，将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP 所置换，导致Ras活化。激活的

ras GDP

ras

GTP

Raf ERK

图3 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

Ras活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK），进而激活MEK（又称MAPK kinase，MAPKK），最终导致细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）激活（图3）。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化，如ERK促进血清反应因子（serum response factor, SRF）磷酸化，使其与含有血清反应元件（serum response element, SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。

z经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C

受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合，导致PLCγ激活，水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。

z激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3' kinase,PI3K)

PI3K是由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。PI3K的 p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。例如，PI3K可促进细胞由G1期进入S期；p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长的调节。

（2）非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。非受体TPK的调节机制差异较大，现以INFγ为例，说明其信号转导途径。

INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPK JAK激酶（janus kinase）结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）相结合。在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

3. 鸟苷酸环化酶信号转导途径

鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase,GC）信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮（nitric oxide, NO）激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP生成，再经激活蛋白激酶G（protein kinase G,PKG）磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

二．细胞信号转导系统的主要调节方式

组织细胞中特定信号及其转导蛋白的表达和活性具有严格的时空性和规律性，机体存在着复杂的机制对细胞信号转导系统实行严格的调控。重要的调节方式有：

1.通过配体调节：通过对配体的降解和重吸收改变配体的浓度。

2.通过受体调节：受体在生成和降解过程中保持平衡，受体数量增多称为向上调节，反之称为向下调节。

3.通过G蛋白调节：G蛋白耦联系统中生成的GTP被降解或交换而失去功能。

4.通过第二信使调节：第二信使（主要有cAMP、cGMP、肌醇磷脂和Ca2＋、一氧化氮NO和一氧化碳

CO等）被降解或重吸收而失去信息传递功能。

5.通过可逆磷酸化调节：通过对信号转导蛋白的磷酸化/脱磷酸化来改变它们的活性和功能。此外还可以

这种方式改变受体系统对配体的亲和力。

第二节细胞信号转导异常的病理生理学基础

由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡和机能代谢的改变称为信号转导异常。

一、 引起细胞信号转导异常的原因

与病因学中提到的各种病因类似，包括了生物学、遗传学、免疫学因素，以及理化和内环境因素等。

（一）生物学因素有些病原体感染人体后，可通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病。如霍乱弧菌可分泌活性极强的霍乱毒素致病。霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，使Gsα的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，可使胞浆中的cAMP含量增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡（图4）。

（二）理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。如多环芳烃类化合物-鸟苷酸加合物能诱导小鼠小G蛋白K-Ras 基因12和13密码子突变，使Ras的GTP酶活性降低，其结果使Ras处于与GTP 结合的持续激活状态，激活的Ras能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖。除化学刺激外，某些机械刺激如心肌的牵拉刺激可通过特定的信号通路，激活PCK、ERK等。

图4 霍乱的发生机制

（三）遗传因素遗传因素可致染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变。信号转导蛋白的基因突变呈现异质性，有缺失、插入突变和点突变等。基因突变可发生于结构基因，也可发生在基因的调节序列。基因突变可致以下结果：

1．信号转导蛋白数量改变由于信号转导蛋白基因表达障碍使信号转导蛋白生成减少，或蛋白产物不能完成正确的组装或定位，或它们的降解增多，都可造成信号转导蛋白缺失或数量减少。而由于基因拷贝数增加或异常高表达，或突变导致信号转导蛋白的降解减少可导致其数量增多。

2．信号转导蛋白功能改变基因突变可改变信号转导蛋白的结构，发生在信号转导蛋白重要功能域的突变可导致其功能异常。

（四）免疫学因素

某些疾病如重症肌无力和自身免疫性甲状腺病，是由于患者体内产生了抗某种自身受体的抗体所致。产生的抗体分为刺激型和阻断型两种。刺激性抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。阻断性抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。抗受体抗体的产生机制至今尚未阐明，现认为可能与遗传和环境因素共同作用有关。

（五）内环境因素

机体在缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱时可出现神经内分泌的改变，并通过相应的信号通路导致细胞功能代谢的变化以维持内环境的稳定。但严重的内环境紊乱可造成神经内分泌系统过度激活，使神经递质、激素、细胞因子、炎症介质大量释放，导致某些信号转导通路过度激活和某些信号转导障碍，使机体功能和代谢紊乱。这种信号转导异常并不是疾病发生的直接原因，但能促进疾病的发生发展。

二、细胞信号转导异常的主要发生环节

信号转导系统从信号分子的合成到最后应答的终止是一个完整的过程，其中任何一个环节的异常均可能导致疾病的发生。需要指出的是，不同受体介导的信号转导通路间并不是互不相干的，而是存在交互通话（cross-talk）和作用。某种信号蛋白的功能丧失后，若它的作用能由别的相关信号蛋白来取代，或者功

能相近的信号转导途径间发生了功能上的互补，则不会影响细胞的功能代谢。因此并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病。

1．信号分子的异常包括信号分子过多、过少和信号分子结构的改变。例如胰岛素分泌不足所导致的糖尿病。

2．受体异常受体异常导致的疾病也成为受体病。主要包括受体数量和结构的改变：主要与基因突变导致受体表达数量和结构改变有关；自身免疫性受体病：机体由于受体结构改变或交叉抗原反应而产生了针对自身受体的抗体，从而导致受体被免疫系统破坏。继发性受体异常：指由于非受体因素所导致的受体的异常。如心衰病人交感神经代偿性增强后，会导致血液中去甲肾上腺素浓度增高，随着时间推移，心脏上去甲肾上腺素的受体数量下降、转导效率也会降低。

受体异常可以表现为受体下调（down regulation）或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调（up regulation）或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为：

表受体信号转导障碍相关性疾病

分类累及的受体主要临床特征

遗传性受体病

家族性高胆固醇血症 LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化

家族性肾性尿崩症 ADH

V2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

视网膜色素变性视紫质进行性视力减退

遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常

严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染膜受体异常

II型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高

雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化

维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性

甲状旁腺素增高

甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓

雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症

核受体异常

糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压自身免疫性受体病

重症肌无力 Ach受体活动后肌无力

自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大，甲状腺功能减退

II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高

艾迪生病 ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常

心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低

帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬

肥胖胰岛素受体血糖升高

肿瘤生长因子受体细胞过度增殖

（一） 遗传性受体病

由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。

1. 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）

在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量（图5）。人LDL受体

为160 kD的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传。

图5 LDL 受体的代谢过程

目前已发现LDL受体有150多种突变，包括基因缺失与插入、错义与无义突变等，可干扰受体代谢的各个环节。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：①受体合成受损（impairment of receptor synthesis）。由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；②细胞内转运障碍（impairment of the receptor movement）。受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；③受体与配体结合力降低（reduced capacity of receptor to bind lipoprotein）。由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低；④受体内吞缺陷（impairment of receptor clustering and internalization）。因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；⑤受体再循环障碍（impairment of receptor recycling）。基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。

因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。纯合子FH系编码LDL受体的等位基因均有缺陷，发病率约1/100万，患者LDL受体缺失或严重不足，血浆LDL水平可高达正常人的6倍，并有早发的动脉粥样硬化，在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡；杂合子FH为编码LDL受体等位基因的单个基因突变所致，发病率约为1/500，患者的LDL受体量为正常人的一半，血浆LDL含量约为正常人的2～3倍，患者多于40～50岁发生冠心病。

2.家族性肾性尿崩症

因肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症，可由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起，前者称为家族性肾性尿崩症。ADH V2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩（图6）。

图6 ADH介导的信号转导过程

编码人ADH受体的基因位于X染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，其发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常。无论是受体数量不足或亲和力降低，均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。

部分家族性肾性尿崩症患者可出现ADH受体后调节异常，此为常染色体隐性遗传，因水通道蛋白缺陷使肾小管对ADH敏感性降低，但在临床上与ADH受体缺陷很难区分。

3.甲状腺素抵抗综合征

因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome），临床表现以相应激素的作用减弱为特征，但循环血中该激素水平升高。人类有α和β两型甲状腺素受体，分别由独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗，但迄今尚未发现α型受体基因突变与甲状腺素抵抗综合征有关。有缺陷的甲状腺素受体不能与T3结合，难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高。

（二）自身免疫性受体病

因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。

1.重症肌无力

重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。

正常情况下，当神经冲动抵达运动神经末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流形成动作电位，肌纤维收缩。在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似的物质，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化。抗 n-Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受体的内吞与破

坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。

2.自身免疫性甲状腺病

促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌（图7）。多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病，根据自身抗体的性质不同，患者的临床表现各异。TSH受体抗体分为两种：①刺激性抗体其与TSH 受体结合后能模拟TSH 的作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，在Graves病（弥漫性甲状腺肿）患者血中可检出TSH受体刺激性抗体，与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现有关；②阻断性抗体阻断性抗体可存在于（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。近年来的研究表明，刺激性和阻断性抗体都可与TSH受体的胞外区结合，但刺激性抗体与TSH受体30～35位氨基酸残基结合，而阻断性抗体则与受体295～302和385～395位氨基酸残基结合，这种与TSH受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。

图7 TSH信号转导途径

（三）继发性受体异常

许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增高引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程。

例如，肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。正常人心肌细胞膜含β1、β2和α1肾上腺素能受体，其中β1受体占70％～80％，是调节正常心功能的主要肾上腺素能受体亚型。已有大量研究表明，心力衰竭患者及动物的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应明显减弱，即β受体对儿茶酚胺刺激发生了减敏反应。心力衰竭时，β受体下调，特别是β1受体数量减少，可降至50％以下；β2受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。β受体减敏是对过量儿茶酚胺刺

激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。此外，受体后信号转导异常，如Gi/Gs比例升高，亦在心功能障碍中起作用。

3．受体后信号转导通路异常主要是细胞内各级酶反应的异常导致信号传导失败。

四、细胞信号转导障碍与疾病

疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。

在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径，亦可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。目前认为，糖尿病、高血压和肿瘤等疾病都属于多个环节的信号转导异常导致的疾病。下面以非胰岛素依赖性糖尿病和高血压为例说明。

（一）非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM）

非胰岛素依赖性糖尿病又称II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80％患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：

1. 胰岛素受体异常

胰岛素受体属于受体TPK家族，由α、β亚单位组成。与PDGF受体不同，无活性的胰岛素受体在未与配体结合时即以二聚体的形式存在于细胞膜。胰岛素与受体α亚单位结合后，引起β亚单位的酪氨酸磷酸化，并在胰岛素受体底物1/2（insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2）的参与下，与含SH2区的Grb2和PI3K结合，启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。根据胰岛素受体异常的原因可分为：

（1）遗传性胰岛素受体异常：因基因突变所致，包括：①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解破坏增多导致受体数量减少；②受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸，使合成的受体不能正确折叠，与胰岛素亲和力下降；③受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK 结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。

（2）自身免疫性胰岛素受体异常：血液中存在抗胰岛素受体的抗体。

（3）继发性胰岛素受体异常：任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。

2. 受体后信号转导异常

目前认为PI3K做为一个传递受体TPK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在非胰岛素依赖性ob/ob小鼠糖尿病模型中，可见胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低，肝细胞p85含量降低50％；而在胰岛素依赖性糖尿病鼠则未见PI3K的抑制。II型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。胰岛素受体后信号转导异常除因PI3K表达的改变外，也与IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻有关，在敲除IRS-2基因的小鼠可见胰岛素

对肌肉和肝细胞PI3K的刺激作用降低，提示受体后信号转导障碍可发生在IRS和PI3K两个环节。

(二) 高血压病

正常血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下调节血管壁张力，维持组织血流量。在病理状态下，VSMC转化为合成表型，生成和分泌多种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大（hypertrophy，指细胞体积增大）和增殖（hyperplasia，指细胞数量增加）。VSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。引起VSMC增殖肥大的细胞外信息可分为：

1.生物化学性因素对VSMC的刺激

指由内分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、细胞因子及生长因子等。在许多心血管疾病患者或动物模型中，可以检测到血浆或血管壁局部血管活性物质和促生长因子的含量升高，它们除改变血管口径外，还有很强的促肥大增殖作用。去甲肾上腺素、血管紧张素II和内皮素分别与各自的受体结合后，激活Gq及PLCβ，经磷脂酰肌醇级联反应，改变细胞的功能与代谢并增强基因转录。生长因子如PDGF

等通过作用于细胞表面的受体TPK，引起受体酪氨酸残基自身磷酸化，经与一系列信号转导分子的相互作用，引起基因转录和蛋白质合成增加。

2.机械性因素对血管壁细胞的刺激

血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和VSMC产生机械性刺激，这对维持血管稳态起重要作用，同时也是导致VSMC增殖肥大的病理生理学因素。一般而言，机械力的急性变化通过释放血管活性物质调节血管口径；而长期的机械性刺激则通过促进细胞增殖肥大，引起血管壁增厚和血管重构。

整合素（integrin）是一组介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质之间粘附反应的跨膜糖蛋白，机械性刺激可促进细胞外基质蛋白如纤维粘连蛋白、胶原蛋白与血管壁细胞表面的整合素相连，再经与细胞内骨架蛋白的相互作用，形成以整合素为中心的粘附点，进而激活粘附点激酶（focal adhesion kinase, FAK）。已有实验报道在机械力刺激下，血管内皮细胞和VSMC的整合素表达增强；抑制细胞外基质与整合素结合可消除机械力引起的血管内皮细胞酪氨酸磷酸化；应用整合素抗体亦可消除血管壁细胞的磷酸化反应，这些都说明整合素在血管壁细胞感受机械性刺激中起重要作用。FAK是125 kD的酪氨酸激酶，其下游信号分子尚未完全明确。有实验表明FAK磷酸化后暴露出与Grb2相结合的位点，经形成Grb2-Sos复合物激活下游的ERK。

实验表明机械性和生物化学性刺激均可引起血管壁细胞中Ras含量迅速升高，无活性突变的Ras可减弱机械力刺激引起的ERK激活，急性高血压和球囊损伤血管壁亦可激活VSMC内ERK。激活的ERK 转移入核，磷酸化转录因子，进而影响调节促增殖肥大和细胞周期的基因表达。在ERK激活的同时，可见AP-1转录因子激活和c-fos、c-jun表达增加。FAK还可和PLCγ亚型相连并使之激活，通过促进膜磷脂分解而影响细胞生物学活性。

在病理状态下，各种促肥大增殖因素不但可独立发挥作用，而且还可相互影响。例如，血管活性物质和生长因子作用于VSMC，可促进其生成促增殖肥大因子，并增强血管内皮细胞和VSMC对机械性刺激的敏感性；而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管活性物质和生长因子，导致细胞内多种信号转导分子的激活及各信号转导途径之间的交互调节，形成复杂的网络联系，共同引起细胞肥大与增殖。

综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它

们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。

第三节细胞信号转导调控与疾病防治

细胞增殖异常和细胞周期调控障碍的分子机制不但涉及肿瘤的发生，而且与动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄等增殖性疾病（proliferative diseases）的发生有关，亦在炎症反应如脓毒血症、类风湿性关节炎及组织排斥反应中起作用。因而，有学者采用信号转导治疗（signal transduction therapy）的方法，以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。

目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径。由于85％与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是TPK，且肿瘤时TPK活性常常升高，故以TPK为靶分子可阻断细胞增殖。①采用单克隆抗体阻断配体与受体TPK结合：实验表明，抗EGF受体胞外区的单克隆抗体能有效抑制人鳞状细胞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；目前，抗EGF受体的单克隆抗体已用于肿瘤的临床实验治疗；②抑制TPK的催化活性：信号转导的研究为药物干预开创了一个新领域，设计特异性抑制TPK活性和细胞生长的药物，不但是开发抗肿瘤药物的重要方向，而且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，局部应用选择性或非选择性TPK抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减轻或防止再狭窄的发生。

Ras是介导TPK信号转导途径的关键分子，抑制Ras向膜转移可阻断其激活，或应用无活性突变的Ras阻断Ras信号转导过程，是正在探索的肿瘤治疗方法。此外，还有一些针对细胞周期调控、转录因子和核受体环节干扰信号转导途径的措施正在研究中。

思考题：

1．举例说明G蛋白偶联受体改变在疾病发生中的作用。

2．为什么自身免疫性甲状腺病可以表现为甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退两种不同的形式？

3．霍乱时患者发生剧烈腹泻的机制是什么？

4．信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？

植物生理学习题大全——第7章细胞信号转导

第七章细胞信号转导 一. 名词解释 细胞信号转导(siginal transduction)：指细胞偶联各种刺激信号与其引起的特定生理效应之间的一些列分子反应机制。 信号(signal)：对植物来讲，环境就是刺激，就是信号。 配体(ligand)：激素、病原因子等化学信号，称为配体。 受体(receptor)：能够特异地识别并结合信号、在细胞内放大和传递信号的物质。 细胞表面受体(cell surface receptor)：位于细胞表面的受体。 细胞内受体(intracellular receptor)：位于亚细胞组分如细胞核、内质网以及液泡膜上的受体。 跨膜信号转换(transmembrance transduction)：信号与细胞表面的受体结合后，通过受体将信号传递进入细胞内的过程。 受体激酶：位于细胞表面的一类具有激酶性质的受体。 第二信使(second messengers)：将作用于细胞膜的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使。 级联反应(cascade)：在连锁的酶促反应中，前一反应的产物是后一反应的催化剂，每进行一次修饰反应，就使调节信号产生一次放大作用。 蛋白激酶(protein kinase,PK)：一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。 第一信使(first messenger)：能引起胞内信号的胞间信号和环境刺激，亦称为初级信使。 蛋白质磷酸化作用(protein phosphorylation)：是指由蛋白激酶催化把磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基的过程。 双信使系统(double messenger system)：胞外刺激使PIP2转化为IP3和DAG两个第二信使，引发IP3/Ca2+和DAG/PKC两条信号转导途径，在细胞内沿两个方向传递，这样的信号系统称之为双信使系统。 二. 缩写符号 HK：组氨酸激酶RR：应答调控蛋白RLK：类受体蛋白激酶 CaM：钙调蛋白CDPK：钙依赖型蛋白激酶 PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇PIP：4-二磷酸磷脂酰肌醇 PLC：磷脂酶C IP3：三磷酸肌醇DAG：二酰甘油 PKC：蛋白激酶C PK：蛋白激酶PP：蛋白磷酸酶 三. 简答题

第七章 细胞信号转导异常与疾病-卢建

总字数：19,361 图：5 表：0 第七章细胞信号转导异常与疾病 第一节细胞信号转导系统概述 一、受体介导的细胞信号转导通路 二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 第二节信号转导异常发生的环节和机制 一、细胞外信号发放异常 二、受体或受体后信号转导异常 第三节与信号转导异常有关的疾病举例 一、胰岛素抵抗性糖尿病 二、肿瘤 三、心肌肥厚和心衰

第七章细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导系统(signal transduction system或cell signaling system)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。 一、受体介导的细胞信号转导通路 细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。 化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺素、细胞

第十一章 细胞的信号转导习题集及参考答案

第十一章细胞的信号转导 一、名词解释 1、细胞通讯 2、受体 3、第一信使 4、第二信使 5、G 蛋白 6、蛋白激酶A 二、填空题 1、细胞膜表面受体主要有三类即、、和。 2、在细胞的信号转导中，第二信使主要有、、、和。 3、硝酸甘油之所以能治疗心绞痛是因为它在体内能转化为，引起血管，从而减轻的负荷和的需氧量。 三、选择题 1、能与胞外信号特异识别和结合，介导胞内信使生成，引起细胞产生效应的是( )。 A、载体蛋白 B、通道蛋白 C、受体 D、配体 2、下列不属于第二信使的是（）。 A、cAMP B、cGMP C、DG D、CO 3、下列关于信号分子的描述中，不正确的一项是（）。 A、本身不参与催化反应 B、本身不具有酶的活性 C、能够传递信息 D、可作为酶作用的底物 4、生长因子是细胞内的（）。 A、结构物质 B、能源物质 C、信息分子 D、酶 5、肾上腺素可诱导一些酶将储藏在肝细胞和肌细胞中的糖原水解，第一个被激活的酶是（）。 A、蛋白激酶A B、糖原合成酶 C、糖原磷酸化酶 D、腺苷酸环化酶 6、（）不是细胞表面受体。 A、离子通道 B、酶连受体 C、G蛋白偶联受体 D、核受体 7、动物细胞中cAMP的主要生物学功能是活化（）。 A、蛋白激酶C B、蛋白激酶A C、蛋白激酶K D、Ca2+激酶 8、在G蛋白中，α亚基的活性状态是（）。 A、与GTP结合，与βγ分离 B、与GTP结合，与βγ聚合 C、与GDP结合，与βγ分离 D、与GDP结合，与βγ聚合

9、下面关于受体酪氨酸激酶的说法哪一个是错误的 A、是一种生长因子类受体 B、受体蛋白只有一次跨膜 C、与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D、具有SH2结构域 10、在与配体结合后直接行使酶功能的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 11、硝酸甘油治疗心脏病的原理在于 A、激活腺苷酸环化酶，生成cAMP B、激活细胞膜上的GC，生成cGMP C、分解生成NO，生成cGMP D、激活PLC，生成DAG 12、霍乱杆菌引起急性腹泻是由于 A、G蛋白持续激活 B、G蛋白不能被激活 C、受体封闭 D、蛋白激酶PKC功能异常 13下面由cAMP激活的酶是 A、PTK B、PKA C、PKC D、PKG 14下列物质是第二信使的是 A、G蛋白 B、NO C、GTP D、PKC 15下面关于钙调蛋白（CaM）的说法错误的是 A、是Ca2+信号系统中起重要作用 B、必须与Ca2+结合才能发挥作用 C、能使蛋白磷酸化 D、CaM激酶是它的靶酶之一16间接激活或抑制细胞膜表面结合的酶或离子通道的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 17重症肌无力是由于 A、G蛋白功能下降

第七章 细胞信号转导习题及答案

第七章细胞信号转导 一、英译中(Translate) 1.primary messenger（） 2.calcium homeostasis（） 3. cell surface receptor（） 4. protein kinase,PK（） 5. ion-channel-linded receptor（） 6. adenylyte cyclase（） 7. diacylglycerol,DAG（） 8. calcium-dependent protein kinase,CDPK（） 9. heterotrimeric GTP binding protein（） 10.cross talk（） 11.extracellular domain（） 12.amplitude modulation（） 二、中译英(Translate) 1、细胞信号转导（） 2、配体（） 3、钙调素（） 4、GTP结合蛋白（） 5、第二信使（） 6、G蛋白连接受体() 7、三磷酸肌醇（）

8、蛋白磷酸酶（） 9、类受体蛋白激酶（） 10、级联（） 11、受体酪氨酸激酶（） 12、跨膜 螺旋（） 13、胞内蛋白激酶催化结构域（） 14、调敏机制（） 三、名词解释(Explain the glossary) 1、细胞信号转导 2、受体 3. calmodulin 4. signal transduction 四、是非题（对的打“√”，错的打“×”）(True or false) 1、土壤干旱时，植物根尖合成ABA引起保卫细胞内的胞质钙 离子等一系列信号转导，其中ABA是第二信使。（） 2、植物细胞中不具有G蛋白连接受体。（） 3、G蛋白具有放大信号作用。（） 4、受刺激后胞质的钙离子浓度会出现短暂的、明显的下降.（） 5、少数植物具有双信使系统。（） 6、钙调素是一种不耐热的球蛋白。（） 7、蛋白质的可逆磷酸化是生物体内一种普遍的翻译后修饰方 式。（） 8、植物细胞壁中的CaM促进细胞增殖、花粉管萌发和细胞长 壁。（） 五、选择题（Choose the best answer for each question）

七细胞信号转导异常与疾病版

第七章细胞信号转导异常与疾病 一.选择题 (一).A型题 1．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是不正确的？ A．不同的信号转导通路之间具有相互联系作用 B．细胞受体分为膜受体和核受体 C．酪氨酸蛋白激酶型受体属于核受体 D．细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的E．细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶 2．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是错误的？ A．机体所有生命活动都是在细胞信号转导和调控下进行的 B．细胞通过受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统的转换而影响生物学功能 C．不溶性信息分子需要与膜表面的特殊受体相结合，才能启动细胞信号转导过程 D．脂溶性信息分子需与胞外或核内受体结合，启动细胞信号转导过程 E．G蛋白介导的细胞信号转导途径中，其配体以生长因子为代表 3．有关G蛋白叙述哪项是不正确的？ A．G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 B．G蛋白是由αβγ亚单位组成的异三聚体 C．Gα上的GTP被GDP取代,这是G蛋白激活的关键步骤 D．小分子G蛋白只具有G蛋白α亚基的功能 E．G蛋白偶联受体由单一肽链7次穿越细胞膜

4．信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是 A．通过G蛋白调节B．通过可逆性磷酸化调节C．通过配体调节 D．通过受体数量调节E．通过受体亲和力调节 5．迄今发现的最大受体超家族是 A．GPCR超家族B．细胞因子受体超家族C．酪氨酸蛋白激酶型受体家族 D．离子通道型受体家族E．PSTK型受体家族 6．调节细胞增殖与肥大最主要的途径是 A. DG-蛋白激酶C途径 B. 受体酪氨酸蛋白激酶途径 C. 腺苷酸环化酶途径 D. 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 E. 鸟氨酸环化酶途径 7．下列关于PI-3K-PKB通路的叙述错误的是 A．活化的PI-3K产物可激活磷脂酰肌醇依赖性激酶PKD1 B．在胰岛素调节糖代谢中发挥重要作用 C．在PI-3K-PKB通路中有PLCγ的激活 D．可促进细胞存活和抗凋亡 E．可参与调节细胞的变形和运动 8．下列关于信号转导异常原因的叙述哪项是不正确的？ A．通过Toll样受体家族成员激活细胞内信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用 B．体内某些信号转导成分是致癌物作用的靶点 C．TSHR的失活性突变可造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺功能减退 D．常染色体显性遗传的甲亢患者常常伴有TSHR的失活性突变 E．自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种自身受体的抗体所致

细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病 【简介】 细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。 【要求】 掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径 熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系 了解细胞信号转导调控与疾病防治措施 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。 一、信号以及细胞转导信号的要素 （一）细胞信号的种类 一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。 化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子

第七章 细胞信号转导异常与疾病

第七章细胞信号转导异常与疾病 一、单选题 1.下列哪项不属于典型的膜受体 ( ) A.乙酰胆碱受体 B.异丙肾上腺素受体 C.胰岛素受体 D.γ干扰素受体 E.糖皮质激素受体 2.介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( ) A.离子通道受体 B.G蛋白偶联受体 C.受体酪氨酸蛋白激酶 D.核受体 E.细胞粘附受体 3.核受体本质是配体激活的 ( ) A.丝/苏氨酸蛋白激酶 B.酪氨酸蛋白激酶 C.离子通道受体 D.转录因子 E.效应器 4.信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( ) A.DNA的甲基化 B.蛋白质的糖基化 C.DNA的乙酰化 D.蛋白质可逆的磷酸化 E.蛋白质的磷酸化 5.激素抵抗综合征是由于 ( ) A.激素合成减少 B.激素降解过多 C.靶细胞对激素反应性降低 D.靶细胞对激素反应性过高 E.以上都不是 6.毒性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 ( ) A.促甲状腺素分泌减少 B.促甲状腺素受体下调或减敏 C.Gs含量减少 D.促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体的作用 E.TSH受体阻断性抗体的作用 7.霍乱毒素对G蛋白的作用是 ( ) A.促进Gs与受体结合 B.刺激Gs生成 C.使Gs的GTP酶活性增高

D.使Gs的GTP酶活性抑制或丧失 E.抑制Gi与受体结合 8.下列哪项不是激活NF- KB的因素 ( ) A.TNF B.病毒 C.糖皮质激素 D.活性氧 E.内毒素 9.肿瘤中小G蛋白Ras最常见的突变可导致 ( ) A.Ras的表达减少 B.Ras的失活 C.Ras与GDP解离障碍 D.Ras自身的GTP酶活性降低 E.Ras激活ERK通路的能力降低 10.家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( ) A.腺垂体合成和分泌ADH减少 B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C.基因突变使ADH受体介导的信号转导障碍 D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少 E.肾小管上皮细胞上的水通道增多 11.肿瘤的细胞信号转导异常有 ( ) A.生长因子分泌过多 B.生长因子受体过度激活 C.Ras持续激活 D.抑制细胞增殖的信号减弱 E.以上都是 12.死亡受体（如I型TNFa受体）介导细胞凋亡主要通过激活 ( ) A.蛋白激酶A（PKA） B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶 C.蛋白激酶C（PKC） D.NF-kB E.caspases 二、问答题 1.简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。 2.试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。 3.何谓自身免疫性受体病，举例说明受体自身抗体的种类和作用。 4.试述激素抵抗综合征的发生机制。 5.信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？ 6.简述糖皮质激素的抗炎机制。 7.试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。 8.简述受体调节的类型和生理病理意义。 9.试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作 用。 10.以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。

细胞信号转导

第十一章 细胞信号 众所周知，多细胞生物体由不同种类特化的数以亿计的细胞组成。在这个繁忙而有序的细胞社会里，各种细胞既要明确分工，又要保持相互协调。应该指出，细胞间的这种协调作用从多细胞生物体存在的那一天起就已经存在了。但直到20世纪70年代中期，即人类社会的通讯技术产生多年以后，人们才开始真正意识到生物体内要想保证细胞间的相互影响和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流，由此产生了细胞通讯（细胞信号）这一概念。进一步的研究发现，细胞通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙：由发射方(各种信号产生细胞)发出信号，接收方(靶细胞)通过特殊的机制识别并接收信号后，做出相关应答(产生各种生理效应)。本章将对这个过程中的细节问题加以详述。 11．1 细胞间信号 11．1．1 细胞间通讯类型 生物体的生长、发育、分化、各种组织器官的形成、组织的维持以及它们各种生理活动的协调，都需要有高精确度、高效率的胞间通讯机制，否则生物体内众多的细胞将对自己的去向感到无所适从。细胞通讯（cell communication ）是指：生物有机体为达到功能上的协调统一而建立的细胞间的信息交流，从而使之成为生命的统一体，以便对多变的外界环境做出综合性的反应。细胞主要通过两种方式完成这种信号传递：细胞间（或细胞与基质间）的直接接触通讯（图11-1-A 、B ）；不依赖于细胞接触的通讯（分泌化学信号）（图11-1-C ）。 图11-1 细胞间的信号分子传递方式 A.结合信号分子的信号传递； B.间隙连接中的信号传递； C.分泌信号分子的信号传递(引自 B.Albert,等) 11．1．1．1 胞间的直接接触 通过胞间的直接接触完成信号传递又可分为两种类型： ⑴膜表面分子接触信号传递 是指细胞通过其表面信号分子（受体）与另一细胞表面的信号分子（配体）选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程，即细胞识别（cell recognition ）。此类信号传递的特点是信号分子结合在细胞质膜上，通过细胞间的直接接触将信号传递给靶细胞。细胞识别及粘合的工作与此有关。 细胞的识别与粘合无论对于单细胞生

第七章 细胞信号转导

第七章细胞信号转导 一、名词解释 1．信号转导（signal transduction）细胞内外的信号，通过细胞的转导系统转换，引起细胞生理反应的过程。 2．化学信号(chemical signals) 细胞感受刺激后合成并传递到作用部位引起生理反应的化学物质。 3．物理信号(physical signal) 细胞感受到刺激后产生的能够起传递信息作用的电信号和水力学信号等物理性因子。 4．G蛋白(G protein) 全称为GTP结合调节蛋白(GTP binding regulatory protein)，此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷(GTP)的结合以及具有GTP水解酶的活性而得名。在受体接受胞间信号分子到产生胞内信号分子之间往往要进行信号转换，通常认为是通过G蛋白偶联起来，故G蛋白又称为偶联蛋白或信号转换蛋白。 5．第二信使(second messenger) 能被胞外刺激信号激活或抑制的、具有生理调节活性的细胞内因子。第二信使亦称细胞信号传导过程中的次级信号。在植物细胞中的第二信使系统主要是钙信号系统、肌醇磷脂信号系统和环核苷酸信号系统等。 6．筛管分子-伴胞复合体(sieve element-companion cell，SE-CC) 筛管通常与伴胞配对，组成筛管分子-伴胞复合体。源端的SE-CC是同化物装载的埸所，库端的SE-CC是同化物卸出的埸所，茎和叶柄等处中SE-CC的筛管是同化物长距离运输的通道。 7．钙调素(calmodulin，CaM) 是最重要的多功能Ca2+信号受体，为单链的小分子酸性蛋白。当外界信号刺激引起胞内Ca2＋浓度上升到一定阈值后，Ca2+与CaM结合，引起CaM构象改变。而活化的CaM又与靶酶结合，使其活化而引起生理反应。 8．蛋白激酶 (protein kinase，PK) 此酶的催化作用是将ATP或GTP的磷酸基团转移到底物蛋白质的氨基酸的残基上，从而引起相应的生理反应，以完成信号转导过程。 9．蛋白磷酸酯酶(protein phosphatase，PP)，或称蛋白磷酸酶，催化底物蛋白质的氨基酸的残基上的脱磷酸化作用，从而引起相应的生理反应，以完成信号转导过程。 10．环腺苷酸(cyclic AMP，cAMP)，或称环一磷酸腺苷，胞内信号分子，可起第二信使径用，致活细胞内的蛋白激酶，从而催化蛋白质磷酸化反应。 二、缩写符号 1．CaM 钙调素 2．PK 蛋白激酶 3．PP 蛋白磷酸酯酶 4．PKC 蛋白激酶C 5．cAMP 环腺苷酸 三、填空域选择填空 1．植物细胞的信号分子按其作用范围可分为信号分子和信号分子。对于细胞信号传导的分子途径，可分为四个阶段，

细胞信号转导及与相关疾病综述

细胞信号转导及与相关疾病综 ——广医大李雪银孔颖诗郭欣仪张淑珍谭丞茵小组 摘要：由于细胞的信号转导功能就是机体生理功能调节的细胞和分子机制，所以信号转导通路及信号分子、信号分子间的以及信号通路间的相互 作用的改变，是许多人类疾病的分子基础，这已在癌症、动脉硬化、 心肌肥大、炎症疾病以及神经退行性疾病等发展的病理机制研究中取 得了显著进展。 关键词:信号转导，受体，配体，介导等 一、信号传导的概念：是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内 转换和传导，并产生生物效应的过程。信号转导的核心在于通过特定 信号通路进行生物信息的细胞内转换与传递过程并涉及对相关蛋白 质基因表达过程的调控。 二、信号转导的生理意义：1）其本质上就是细胞核分子水平的功能调节， 是机体生命活动中的生理功能调节的基础。2）信号转导中的信号指 的是生物学信号，可以是物理信号，如电、声光等，更多的是以化学 物质为载荷物体的化学信号，如激素、神经递质等。3）信号转导的 结果即生物效应是各式各样的，可为对靶细胞功能的硬性，或为对靶 细胞代谢、分化和生长发育的影响，甚至是对靶细胞形态结构和生存 状态等方面的影响。 三、与信号转导作用有关物质的概念与性质 1）受体：是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，分布于细胞膜中的受体称为膜受体，位于细胞质内和核内的受体 则称之为胞质受体和核受体①离子通道型受体：是一种同时 具有受体和离子通道功能的蛋白质分子，属于化学门控通道， 他们接受的化学信号绝大多数是神经递质，激活后可引起离 子的跨膜流动。②G蛋白耦联受体：是指激活后作用于之耦 联的G蛋白，然后一发一系列以信号蛋白为主的级联反应而 完成跨膜信号转导的一类受体。③酶联型受体：是指自身就 具有酶的活性或能与酶结合的膜受体。④招募型受体：也是 单个跨膜受体，受体分子的胞内域没有任何酶的活性，故不 能进行生物信号的放大。⑤核受体：实质上是激素调控特定 蛋白质转录的一大类转录调节因子，包括类固醇激素，维生 素D3受体，甲状腺激素受体和维甲酸受体等。 2）配体：凡能与受体发生特异性结合的活性物质称之为配体 3）G蛋白耦联受体：是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类 受体。 4）G蛋白：是鸟苷酸结合蛋白的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键蛋白。 5）G蛋白效应器：是指G蛋白直接作用的靶标，包括效应器酶、膜离子通道以及膜转运蛋白等。 6）第二信使：是指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信号分子（第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信号分子。

第七章信号转导异常与疾病

第七章细胞信号传导与疾病 一、Ａ型题 1．甲状腺素抵抗综合征是由于下列何型甲状腺素受体突变所致？ A．α型D．α型和β型 B．β型E．α型和γ型 C．γ型 [答案] Ｂ [题解] 突变的β型甲状腺素受体基因编码的甲状腺素受体不能与T3结合，使外周组织对甲状腺素呈抵抗。 2．重症肌无力的发生是由于存在下列何种异常？ Ａ．乙酰胆碱过少C．抗乙酰胆碱受体抗体存在 Ｂ．乙酰胆碱过多D．乙酰胆碱受体过少 E．乙酰胆碱受体过多 [答案] Ｃ [题解] 重症肌无力患者体内存在抗乙酰胆碱（n-Ach）受体的抗体，通过干扰Ach与其受体结合，使运动神经末梢释放的Ach不能与运动终板上n-Ach受体结合，干扰兴奋由神经传递到肌肉而影响肌肉收缩。 3．心力衰竭患者心肌细胞膜上出现 A．α1肾上腺素能受体下调D．β2肾上腺素能受体上调 B．β1肾上腺素能受体上调E．β2肾上腺素能受体下调 C．β1肾上腺素能受体下调 [答案] C [题解] 心力衰竭患者心肌细胞上的β1肾上腺素能受体数目减少可降至正常时的50%以下。4．在2型糖尿病中胰岛素对下列何种蛋白的激活作用减弱？ A．p85 D．IRS-1 B．p110 E．IRS-2 C．pI3K [答案] C [题解] 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)在胰岛素上游信号传导中具有重要作用，在II型糖尿病中胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低。 5．恶性肿瘤时下列何种蛋白激酶活性异常升高? Ａ．丝氨酸蛋白激酶D．磷脂酰肌醇激酶 B．苏氨酸蛋白激酶E．蛋白激酶Ｃ C．酪氨酸蛋白激酶 [答案] Ｃ [题解] 恶性肿瘤时，不少癌基因产物具有较高的酪氨酸蛋白激酶活性，催化下游传导信号内分子酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 6．家族性肾性尿崩症发病的关键环节之一是 A. 腺垂体合成和分泌ADH减少 B．肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C．基因突变使ADH受体减少 D．基因突变使介导ADH信号的Gs减少

细胞信号转导异常与疾病

第七章细胞信号转导异常与疾病 【参考答案】 一、单选题 1.E 2. B 3. D 4. D 5. C 6. D 7. D 8. C 9.D 10.C 11. E 12.E 二、问答题 1. 细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。受体接受细胞信号后，能激活细胞内的信号转导通路，通过对靶蛋白的作用，调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。不同的信号转导通路间具有相互联系和作用，形成复杂的网络。信号转导的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。 2. 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤早期的信号转导异常与肿瘤细胞的高增殖、低分化、凋亡减弱有关。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的信号转导异常，导致肿瘤细胞具有转移性。其中可引发肿瘤过度增殖的信号转导异常为：①促细胞增殖的信号转导通路过强，如自分泌或旁分泌的生长因子产生增多、某些生长因子受体过度表达或受体组成型激活、细胞内的信号转导成分如小G蛋白Ras的突变导致Ras自身GTP酶活性下降等； ②抑制细胞增殖的信号转导过弱等，如TGF 信号转导障碍，结果导致肿瘤增殖失控。 3. 自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种受体的自身抗体所致。 抗受体抗体分为刺激型和阻断型。刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如刺激性促甲状腺激素（TSH）受体抗体与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合后，能模拟TSH的作用，导致甲状腺素持续升高从而引起自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves病）。 阻断型抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。如阻断型TSH受体抗体能阻断TSH对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退（桥本病）。在重症肌无力患者体内也发现有阻断性的抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体。 4. 激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化，临床出现相应激素的作用减弱的症状和体征。其发生机制比较复杂，可由于受体数量减少、受体功能缺陷、受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），使靶细胞对相应激素的敏感性降低或丧失。属于这类疾病的有雄激素抵抗征，胰岛素抵抗性糖尿病等。 5．细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生，如基因突变所致的LDL受体质和量的改变能引起家族性高胆固醇血症；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展，如高血压导致的信号转导异常与高血压心肌肥厚的发生有关。某些信号转导

JNK信号转导通路与2型糖尿病

J NK 信号转导通路与2型糖尿病 王慧敏　综述;　都　健　审校 摘要:JNK 作为丝裂原激活蛋白激酶家族成员,能使某些蛋白结构中丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,使其活化或改变其原有活性而产生异常效应。目前认为,JNK 参与肥胖、胰岛素抵抗和炎症等代谢过程,阻断JNK 通路可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗,诱导活化JNK 通路可导致2型糖尿病(T2DM )的发生发展,本文总结近年关于JNK 的研究状况,旨在说明其已经成为糖尿病研究方面一个新的关注点,阻断JNK 信号转导通路可能成为糖尿病新的治疗途径。关键词:信号转导;　JNK;　糖尿病,2型 中图分类号:R58711　文献标识码:A 文章编号:100422369(2009)0320128204 The JNK si gna li n g tran sducti on pa thway and type 2d i a betes WANG Hui 2m in,DU J ian 1The First Clini 2cal Hos p ital of China Medical University,Shenyang 110001,China Abstract:C 2Jun N 2ter m inal kinase (JNK ),as a m it ogen 2activated p r otein kinase phos phatases,can make s ome p r otein serine /threonine be phos phorylated,activated or changed t o induce abnor mal effect 1The JNK sig 2naling transducti on path way p lays an i m portant r ole in the metabolic p r ocess of obesity,insulin resistance,type 2diabetes (T2DM )and infla mmati on 1I nducti on and activati on of JNK signaling path way may lead t o the de 2vel opment of T2DM ,and inhibiti on of the JNK path way may ameli orate the functi on of βcell of islet and insu 2lin resistance 1JNK signaling path way may become a ne w target f or diabetes therapy 1Key words:Signal transducti on;JNK;Type 2diabetes (I nt J I ntern Med,2009,36:1282131) 收稿日期:2008207218;修回日期:2008212217 作者单位:中国医科大学附属一院内分泌科,辽宁　沈阳　110001 近年来的研究发现:2型糖尿病(T2DM )的机体往往处于炎症或氧化应激状态,伴有炎症因子、急性期反应物及其它应激分子水平升高,从而激活相应的应激信号通路,包括c 2Jun 氨基端激酶(JNK ),核 因子(NF )2κB 、p38MAPK 和己糖胺(Hexosa m ine )通路等,间接干扰胰岛素的信号转导。其中JNK 广泛 参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(I nsulin resistance,I R )等多种生理病理过程。进一步的研究还表明选择性抑制JNK 的活化将可能为糖尿病的治疗提供一个新途径。结合近年来相关文献,本文就JNK 与T2DM 关系的研究进展进行简要综述。1　JNK 概述 JNK 是丝裂原激活蛋白激酶(M it ogen 2activated p r otein kinase,MAPK )家族成员。哺乳动物的JNK 蛋白最初是在对外界环境应激反应中被发现的,又称为“应激激活的蛋白激酶(Stress 2activated p r otein kinase,S APK )”[1] 。它共有3个JNK 基因,JNK1～ 3。在人类分别位于染色体10qll 1121112,5q3513和4q212q2211,通过剪接产生异构体JNK1～3。JNK3 的蛋白表达比较局限于脑、心脏、睾丸、胰岛,JNKl 和JNK2的表达并无明显的组织限制性。已发现在 真核细胞中存在4条MAPK 信号转导通路,即ERK 通路、JNK 通路、P38通路和ERK5通路。不同的胞外刺激活化不同的MAPK 通路,作用于不同的底物,引起特定的细胞生理反应。细胞应激如紫外线照射、渗透压应激、热休克及细胞炎症因子主要激活 JNK,P38通路[224] 。 JNK 通路的关键激酶包括MAPKK 类的MKK4(SEKI ),MKK7和MAPKKK 类的MEKKI/2/3/4。在静止细胞中,JNK 定位于细胞浆与细胞核,MKK4,MKK7通过对JNK Ⅷ区Thr 2183,Tyr 2185双位点磷酸 化而激活JNK 。JNK 的活性部位是T 环处的三肽模序苏2脯2酪,可被MAPKK 家族的双重底物特异性激酶MKK4和MKK7在苏氨酸和酪氨酸处双磷酸化而激活,该反应在细胞核内和胞浆中均可进行。一

细胞信号转导与疾病

细胞信号转导与疾病 一、基本要求 1．掌握细胞信号转导得概念 2．熟悉细胞信号转导不同环节得异常与疾病得关系 3．了解细胞信号转导异常性疾病防治得病理生理基础 二、知识点纲要 (一)细胞信号转导得概念 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子得刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能得过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性)必须首先与胞膜受体结合,启动细胞内信号转导得级联反应,将细胞外得信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内,与胞浆或核内受体结合,通过改变靶基因得转录活性，诱发细胞特定得应答反应。(二）细胞信号转导得主要途径 1。G蛋白介导得信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合．由α、β与γ亚基组成得异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小Ｇ蛋白只具有Ｇ蛋白α亚基得功能,参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白,有以下几种途经:（1）腺苷酸环化酶途径通过激活Ｇ蛋白不同亚型,增加或抑制腺苷酸环化酶(ＡC)活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶Ａ（PKＡ）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能.（2) 磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(ＰLＣ),催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(IP3）与甘油二酯(DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存得Ca２＋释放。Ｃａ2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2＋与钙调蛋白结合,激活Cａ2+／钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶,产生多种生物学效应。DG与Ca２+能协调活化蛋白激酶C(PKC）。 2。受体酪氨酸蛋白激酶(RTPＫ)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族得共同特征就是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（ＴＰK）得活性,配体主要为生长因子。ＲTＰK途径与细胞增殖肥大与肿瘤得发生关系密切。配体与受体胞外区结合后,受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK得下游信号转导通过多种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶得级联激活：(1)激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPＫ）,(2)激活蛋白激酶C （ＰKＣ),(3)激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K）,从而引发相应得生物学效应。 ３．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径得共同特征就是受体本身不具有TPK活性，配体主要就是激素与细胞因子。其调节机制差别很大．如配体与受体结合使受体二聚化后,可通过G蛋白介导激活PLＣ—β或与胞浆内磷酸化得ＴPK结合激活PＬC—γ,进而引发细胞信号转导级联反应. 4。受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮(NO）与一氧化碳(CO）可激活鸟苷酸环化酶(GＣ),增加cGMP生成,cＧＭＰ激活蛋白激酶G（ＰKＧ),磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 5.核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都就是配体调控得转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构与功能分为类固醇激素受体家族与甲状腺素受体家族。类固醇激素受体(雌激素受体除外)位于胞浆，与热休克蛋白(HＳP)结合存在，处于非活化状态。配体与受体得结合使ＨSP与受体解离,暴露DNA结合区.激活得受体二聚化并移入核内,与DNA上得激素反应元件(ＨRＥ)相结合或其她转录因子相互作用,增强或抑制基因得转录.甲状腺素类受体位于核内，不与ＨSP结合，配体与受体结合后,激活受体并以HRＥ调节基因转录． (三）细胞信号转导异常与疾病 1。信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少,体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等,均可导致胰岛素得相对或绝对不足,引起高血糖． 2.受体信号转导异常指受体得数量、结构或调节功能改变,使其不能正确介导信息分子

第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析

第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析 内容提要： 笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。本章为第十章细胞信号转导异常与疾病。本章考点剖析有重点难点、名词解释（4）、简述题（14）、填空题（4）。适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。 目录 第十章细胞信号转导异常与疾病 第一节概述 第二节细胞信号转导异常的机制 第三节细胞信号转导异常与疾病 第四节细胞信号转导异常相关疾病防治的病理生理基础 重点难点 掌握：细胞信号转导的概念、细胞信号转导异常的发生机制。 熟悉：细胞信号转导的基本过程及调节；细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系。 了解：细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础。 一、名词解释（4） 1、细胞信号转导： 是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。 2、G蛋白： 指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 3、细胞增殖周期： 是指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间。 4、细胞凋亡： 是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 二、简述题（14） 1、G蛋白偶联受体介导的细胞信号转导有哪些途径？ 答：该信号转导途径通过配体作用于G蛋白偶联受体(GPCR)实现。GPCR配体包括多种激素(去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等)、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味等，它们在细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR还介导多种药物，如B肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。 2、酪氨酸蛋白激酶受体介导的细胞信号转导有哪些途径？ 答：受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子、血小板源生长因子、血管内皮细胞生长因子等，与生长、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。转导途径有（1）经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶。（2）经PLCr激活蛋白激酶C。（3）经磷脂酰肌醇-3激酶激活蛋白激酶B，从而引发相应的生物学效应。 3、简述糖皮质激素受体介导的细胞信号转导途径。 答：糖皮质激素受体位于胞质，与热休克蛋白结合存在。配体与受体结合使热休克蛋

第八章 细胞信号转导

第八章细胞信号转导 名词解释 1、蛋白激酶protein kinase 将磷酸基团转移到其他蛋白质上的酶，通常对其他蛋白质的活性具有调节作用。 2、蛋白激酶C protein kinase C 一类多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可磷酸化多种不同的蛋白质底物。 3、第二信使second messenger 第一信使分子（激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，在细胞内产生或释放到细胞内的小分子物质，如cAMP，IP3，钙离子等，有助于信号向胞内进行传递。 4、分子开关molecular switch 细胞信号转导过程中，通过结合GTP与水解GTP，或者通过蛋白质磷酸化与去磷酸化而开启或关闭蛋白质的活性。 5、磷脂酶C phospholipid C 催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油(DAG)两个第二信使分子。 6、门控通道gated channel 一种离子通道，通过构象改变使溶液中的离子通过或阻止通过。依据引发构象改变的机制的不同，门控通道包括电位门通道和配体门通道两类。 7、神经递质neurotransmitter 突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。 8、神经生长因子nerves growth factor，NGF 神经元存活所必需的细胞因子 9、受体receptor 任何能与特定信号分子结合的膜蛋白分子，通常导致细胞摄取反应或细胞信号转导。10、受体介导的胞吞作用receptor mediated endocytosis 通过网格蛋白有被小泡从胞外基质摄取特定大分子的途径。被转运的大分子物质与细胞表面互补性的受体结合，形成受体-配体复合物并引发细胞质膜局部内化作用，然后小窝脱离质膜形成有被小泡而将物质吞入细胞内。 11、受体酪氨酸激酶receptor tyrosine kinase，RTK 能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体。主要参与细胞生长和分化的调控。 12、调节型分泌regulated secretion 细胞中已合成的分泌物质先储存在细胞质周边的分泌泡中，在受到适宜的信号刺激后，才与质膜融合将内容物分泌到细胞表面。 13、细胞通讯cell communication 信号细胞发出的信息传递到靶细胞并与受体相互作用，引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。 14、细胞信号传递cell signaling 通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递到细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异性生物学效应的过程。 15、信号转导signal transduction 细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。 16、组成型分泌constitutivesecretion