S1B.药物致癌试验

S1B

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导原则

药物致癌试验

现行ICH进程第四阶段

1997年7月16日

本指导原则由相应的ICH专家工作组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。

目录

1．目的

2．背景

3．适用范围

4．正文

4.1 前言

4.2 试验方法

4.2.1 长期致癌试验动物种属的选择 4.2.2 附加体内致癌性试验

4.2.3 选择短期或中期致癌试验的考虑

5. 机理研究

5.1 细胞水平的改变

5.2 生物化学指标检测

5.3 附加遗传毒性试验的考虑

5.4 修改的试验方案

6. 长期致癌试验动物种属选择的总体考虑

6.1 药物的整体信息

6.2 机理研究的可能性

6.3 代谢特性

6.4 实用性

6.5 以一种以上动物进行试验

6.6 其他

7. 潜在致癌性的评价

注释

引证的其他ICH指导原则

药物致癌试验

1. 目的

本文件提供了评价药物潜在致癌性方法的指导原则。

2. 背景

迄今为止，对于评价药物的潜在致癌性，欧盟、日本、美国三方的管理要求均规定进行两种啮齿类动物的长期致癌试验，一般为大鼠和小鼠。由于这些试验费用高并需使用大量动物，ICH有责任探讨是否能在不影响药物对人体安全性的前提下减少用于进行长期致癌试验的动物种类。

本指导原则应与其他指导原则一起阅读，特别是：

S1A：药物致癌试验必要性的指导原则

S1C：药物致癌试验的剂量选择

是否可以长期啮齿类动物的致癌性试验来评价化合物（包括药物）对人类的潜在致癌性，目前正在接受关键性的考察。从70年代早期开始，很多研究显示试验程序的多样性可使一些物质在啮齿类动物中出现致癌性反应，但其中一些物质现在被认为与人类致癌危险性无关或相关性极小。本指导原则概括了评价致癌性的方法，可使需要进行此类评价的药物避免了进行两个常规长期啮齿类动物致癌性试验。大鼠和小鼠致癌性研究的相对价值，以及单用大鼠或小鼠是否会丢失评价药物对人类致癌危险性的信息，以上问题已在六项人用药物数据的调查中提及。该调查由国际癌症研究署（IARC）、美国食品和药物管理局（FDA）、美国医师参考手册（PDR）、日本制药商协会（JPMA）、欧盟药品专利协会（CPMP）和英国医药研究中心（CMR）进行。调查的范围及其主要分析结论参见第3届ICH会议（1995）纪录。

如果在长期致癌试验中得到与药物治疗不相关的阳性结果，将使所有当事人——注册审评人员、药物开发公司和公众均进退两难。进行一项长期致癌试验（而不是两项）可将部分资源用于其他方法，以揭示与人类相关的潜在致癌性。对一

项长期致癌试验和其他适当的试验研究所得到的全部数据进行科学的评价和判断，此方法被称为“证据权重法”，可以提高判断受试物对人体致癌的正确性。3. 适用范围

本指导原则适用与所有在指导原则S1A中指出的需要进行致癌试验的药物。对于生物制品参照指导原则S6。

4. 正文

4.1 前言

药物潜在致癌性试验仅在获得一定的关键信息后才进行，包括遗传毒性研究的结果（指导原则S2A和S2B）、用药人群、临床用药方案（指导原则S1A）、动物和人体药效动力学（选择性、剂量-反应关系）（指导原则S1C）和重复给药毒性试验结果。如果任何种属动物（包括非啮齿类）的重复给药毒性试验可能表明受试物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被认为对人体是一种危险因素的活性，那么这种信息就应在进一步评价潜在致癌性的试验设计中予以考虑（注1）。

4.2 试验方法

选择具体致癌试验方法时应具体问题具体分析。鉴于致癌过程的复杂性，任何单一的试验方法都不能预测所有人用药物的潜在致癌性。

基本原则：

基本方案包括一项长期啮齿类动物致癌试验，加上另一项在4.2.2中提及的其他类型的试验作为补充，以提供长期致癌试验不易得到的其他信息。

4.2.1 长期致癌试验动物种属的选择

应根据下述考虑选择合适的动物种属：

(a) 药理学

(b) 重复给药毒性

(c) 受试物的代谢特性（另见指导原则S1C和S3A）

(d) 毒代动力学（另见指导原则S1C、S3A和S3B）

(e) 给药途径（如不常用的皮肤和吸入给药途径）

在缺乏确凿证据时，推荐选择大鼠，这一观点在本文第6节将有所讨论。

4.2.2 附加体内致癌性试验

附加试验可选(a)或(b)（注2）：

(a) 短期或中期啮齿类动物体内试验系统

应尽量使用能提供致癌终点的体内模型，可包括啮齿类启动-促进模型，或用转基因啮齿类动物致癌模型或新生啮齿类动物致癌模型（注3）。

(b) 第二种啮齿类动物长期致癌试验仍认为是可以接受的（见参见第4.2.1节）。

4.2.3 选择短期或中期致癌试验的考虑

应重点选择一种有助于提供有价值的评价潜在致癌性的“证据权重法”作为首选的试验方法。应阐述方法选择时已获得的信息，如药效动力学、相对于人的暴露量以及其他相关信息。方法选择的合理性阐述应包括对所选方法的优缺点进行的科学讨论（注4）。

5. 机理研究

机理研究常有助于解释一项致癌试验中发现的肿瘤，并可预测其与人类的相关性。机理研究的试验设计需要考虑受试物的特性和/或致癌试验的相关结果。进行这些试验时，应评价剂量依赖性和致癌试验的条件，建议包括：

5.1 细胞学改变

可用形态学、组织化学或功能指标对有关组织进行细胞水平的研究。如果可能，可直接检测细胞凋亡、细胞增生、肝细胞灶性变性或细胞间传导的改变，并确定这些改变与受试药物间的剂量反应关系。

5.2 生物化学指标检测

根据推测的致癌作用机理，可检测以下指标：

●血浆激素水平，如：T3/T4、TSH、催乳素；

●生长因子；

●蛋白结合，如与α2μ-球蛋白的结合；

●组织酶活性等。

在某些情况下，可以验证一种假设，例如激素失衡在另一个试验中已经或至少部分已经得到补偿。

5.3 附加遗传毒性试验的考虑（见指导原则S2A和S2B）

对于标准遗传毒性试验组合结果为阴性，而致癌试验有反应但无明确作用机理的化合物，可用合适的模型进行附加遗传毒性试验。附加试验可包括改变代谢活化条件的体外试验或测试诱导肿瘤靶器官的遗传毒性损伤的体内试验（如DNA损伤和修复试验、32

P后标记、转基因动物诱导突变）。

5.4 修改试验方案

修改试验方案有助于阐明受试物的致癌作用方式。此种试验方案可包括采用多组受试动物，以研究中断给药的结果或给药停止后细胞变化的可逆性。

6. 长期致癌试验动物种属选择的总体考虑

在缺乏其他明确依据时，从以下几点考虑，建议长期致癌试验一般选用大鼠。

6.1 药物的整体信息

在六方面的研究分析中，应重视遗传毒理试验数据、肿瘤发生率、动物种系、给药途径和给药方案、药理或治疗活性、开发和/或注册状况以及相关的终止开发的原因等信息。当然，这些信息可能会有相当部分的交叉重叠，但并不会妨碍得出有效的结论。

从分析中得到的主要结论是：

a. 虽然小鼠肿瘤很少被视为药物致癌性评估决策的唯一依据，但这种动物

的数据有助于“证据权重”的判断，并识别在两种啮齿类动物中引起肿瘤的化合物。

b.对仅在一种动物中有致癌作用的化合物，“仅在大鼠”中发生肿瘤的化合物数量约是“仅在小鼠”中发生肿瘤的化合物的两倍。简单地看，似乎大鼠比小鼠更敏感。

c. 如文献中的其他研究所述，药物引起啮齿类动物肝肿瘤发生率高，小鼠肝脏对非遗传毒性化合物的高敏感性曾经是许多专题讨论会的主题。现在已得出结论，这些肿瘤并不总与人类致癌危险性具有相关性，且可能引起误导。

6.2 机理研究的可能性

非遗传毒性化合物在啮齿类动物中的致癌作用以高度的种属、品系和靶器官特异性为特征，在致瘤阈值以上存在剂量-反应关系。近年来，机理研究使人们可以区分啮齿类动物模型的特有反应和可能与人相关的反应。研究进展往往与对种属特异性和组织特异性了解的增加有关。例如，受体介导致癌的重要性正进一步得到认识。这些进展大部分在大鼠研究中获得，在小鼠研究中罕见。

6.3 代谢特性

就代谢特性考虑，大鼠和小鼠似乎都不很适合用于进行长期致癌试验。但目前对药代-药效动力学的关系极为关注，P-450同工酶介导药物生物转化的研究发展迅速。大多数研究限于大鼠和人类，因此，参与生物转化的P-450同工酶的种属信息对药物评价很重要，但小鼠提供这一有关机理的信息的可能性很小。

6.4 实用性

6.2、6.3两个论题是关于试验研究的可行性问题。选用小鼠有很多不利因素，试验需要采集一系列血样、进行显微手术或插管、称取脏器等。采血时往往需要处死动物，这会需要增加很多额外的动物。

6.5 以一种以上动物进行试验

小鼠是目前短期和中期体内致癌试验最多选用的动物。当需要在一种以上动物中进行潜在致癌性试验时，常选大鼠进行长期致癌试验。

6.6 其他

除上述情况外，可能在某些条件下，小鼠或另一种啮齿类动物在作用机理、代谢或其他方面更适合用于长期致癌试验进行评估人类风险评估（参见第 4.2.1节）。在这种情况下，也可使用小鼠进行短期或中期致癌试验。

7. 潜在致癌性的评价

药物对啮齿类动物模型致癌作用的评价应依据肿瘤发生率和潜伏期、药物在啮齿类模型与在人体的药代动力学比较以及其他辅助研究或机理研究（这些研究能提示已发现的作用与人体的相关性）结果。

考虑到试验系统的科学性，应把上述任何试验得到的结果看作为总的“证据权重”中的一部分。

注释

1. 体外试验如细胞转化试验数据可用于化合物筛选阶段。

2. 短期或长期致癌试验和遗传毒性试验以及其他数据提示一种药物明确对人类具有致癌风险，通常不用再次进行致癌试验。

3. 致癌性评价的几种试验方法正处于研究评价阶段。通常，这些方法的选择应基于致癌机制，如其机制被认为与人类致癌有关，可用于人体危险性评估。这类试验应作为对长期致癌试验的补充并提供长期致癌试验不能得到的额外信息。同时应考虑一定的动物数、动物福利和致癌性评价过程的总体经费问题。下面是一些符合标准的代表性方法，可根据进一步信息加以修改：

(a) 啮齿类动物的启动-促进模型。一种检测肝致癌原（和肝致癌因子修饰体）的启动-促进模型，首先给予启动剂，再给予数周的受试物。另一种为多器官致癌模型，首先给予1~5种启动剂，再给予受试物数月。

(b) 转基因小鼠模型，包括p53+/-缺失模型、TgAC模型、TgHras2模型、XPA 缺失模型等。

(c) 新生啮齿类动物致肿瘤模型。

4. 尽管附加体内试验方法一般都符合注释3所描述的标准，但对某些特定药物并不一定全部适用。下面列举一些应考虑的因素：

（1）模型得到的结果能否提供长期致癌试验所不能得到的新的信息，以验证致癌性损害和/或评价致癌风险？

（2）模型得到的结果是否与药物、与药物结构类似和/或作用机制相似化合物的已知致癌信息相关？这些相关信息包括遗传毒性、有丝分裂原性、促进或受体介导作用等。

（3）药物在动物模型中的代谢是否影响对人类致癌的风险评估？

（4）系统或局部暴露量是否足以与人暴露量相关？

（5）该模型应用于其期望用途的广泛性如何？在使用任何新的体内方法测试人用药物的潜在致癌性之前，评价该方法对于证据权重的价值非常重要。很多评价潜在致癌性的新的短期或中期试验的方法学研究正在进行中（1997年统计），包括选择一些已知在啮齿类动物中有致癌性且致癌机理明确但对人类认为是非致癌物的药物。当这些研究有了结果时，有可能提出更明确的指导原则，以指出哪些试验与人体致癌性评估最具相关性。

引证的其他ICH指导原则：

指导原则S2A：遗传毒性试验的特殊性指导原则注释

指导原则S2B：药物遗传毒性试验标准组合

指导原则S3A：毒代动力学指导原则注释：毒性研究中全身暴露的评价

指导原则S3B：重复给药的组织分布研究指导原则

指导原则S6：生物制品的非临床试验

十大致癌物质名单

十大致癌物质名单 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

十大致癌物质名单 1.葵花子：向日葵因其生长快速，易吸收土壤中的重金属铅、镉、镍，对土壤而言可有效减轻重金属污染，具有净化环境的能力，为最佳景观绿肥作物。但是，对人体而言，吃进这些重金属则对身体有害，且吃葵花子会消耗大量的胆硷 choline，使体内脂肪代谢发生障碍，导致肝脏积聚大量脂肪，会严重影响肝细胞的功能。 2. 2. 口香糖：口香糖中的天然橡胶虽无毒，但制程中所用的白片胶是加了毒性的硫化促进剂、防老剂等添加剂，刺激肠胃，引起不适。而口香糖中的代糖阿斯巴甜也是致癌物。 3. 3. 味精：其中一半是对身体有益的左旋麸胺酸 L-Glutamine，但另一半却是身体不能利用的右旋麸胺酸 D-Glutamine 变成危害身体的自由基。每人每日摄入味精量不应超过6克，摄入过多会使血液中麸胺酸和钠的含量升高，降低人体利用钙和镁，可能导致缺钙，影响牙齿、骨骼的强度。又可引起短期的头痛、心慌、恶心等症状，对人体生殖系统也有不良响 4. 猪肝：每公斤猪肝含胆固醇达 400 毫克以上，摄入胆固醇太多会导致动脉粥样硬化，同时肝是解毒器官，会累积大量黄麴毒素、抗生素、安眠药等代谢毒物，故猪肝不宜吃。 4. 5. 油条、河粉、板条、米粉、粉丝：在制作过程中都必需添加明矾 (硫酸铝钾)，如常吃这些东西，易导致贫血、骨质疏松症;同时，体内铝过多，很难从肾脏排出，对大脑及神经细胞产生毒害，甚至引起老年痴呆症。又油条所重复使用的炸油，过度氧化亦有害健康。

5. 6. 腌菜、萝卜乾：长期吃会引起钠、水在体内滞留，从而增加患心脏病的机会。另外，也含有亚硝酸胺或有不肖业者用福马林防腐，这些都是致癌物，易诱发癌症。 6.7. 市售瓶装鲜果汁：其中加了太多糖，比汽水的热量还要高，建议吃新鲜水果或现榨。 7.8. 皮蛋：蛋含有一定量的铅，常食会引起人体铅中毒。铅中毒时的表现为失眠、贫血、。 8.9. 臭豆腐：臭豆腐在发酵过程中极易被微生物污染，它还含有大量的挥发性盐基氮和硫化氢等，是蛋白质分解的腐败物质，对人体有害。10. 爆米花：做爆米花的转炉含有铅，在高压加热时，锅内的铅会熔化一定量，一部分铅会变成铅蒸汽和烟，污染原料，特别是在最後「爆」的一瞬间。爆米花中含铅量高达10 毫克/ 500 克左右，对人体(特别是对儿童)的造血系统和消化系统都有害。吃多了可能会得「爆米花肺」。？ 9.

国内药物临床试验法规与技术规范

国内药物临床试验法规与技术规范1.中华人民共和国药品管理法（2001） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/policy.do?method=view&id=310 2.中华人民共和国药品管理法实施条例（2002） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/policy.do?method=view&id=309 3.药品注册管理办法（2007） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0053/24529.html 4.药品注册管理办法（修改草案）（2014） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/article/cazjgg/201402/20140200394953.shtml 5.药物临床试验质量管理规范（2003） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0053/24473.html 6.国际多中心临床试验指南（试行）（2014） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/plus/view.php?aid=521 7.医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法的通知（2014） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/plus/view.php?aid=520 8.药物临床试验机构资格认定办法（试行）（2004） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0058/9346.html 9.药物临床试验机构资格认定标准（2004） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0058/9346.html 10.药物临床试验机构资格认定检查细则（试行）（2014） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/plus/view.php?aid=522 11.药物临床试验机构资格认定复核检查标准（2009） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0087/42913.html 12.药物临床试验机构资格认定复核检查工作细则（2010） 13.药品注册现场核查管理规定（2008） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/policy.do?method=view&id=323 14.药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）（2011） https://www.sodocs.net/doc/d41872463.html,/WS01/CL0844/67395.html 15.国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告（2013）

三大致癌物质

品中本身并不含或含量极少，但加工、贮运、烹调过程中往往受到污染。 黄曲霉毒是已知的最强烈的致癌物。医学家认为，黄曲霉毒很可能是肝癌发生的重要原因。在一些肝癌高发区，人们常食用发酵食品，如豆腐乳、豆瓣酱等等，这类食品在制作过程中如方法不当，容易产生黄曲霉毒。 黄曲霉毒主要存在于发霉的粮、油、花生中，它是黄曲霉及寄生曲霉的代谢产物，毒性极强，可致肝癌，由于黄曲霉素是一种热稳定的化学物质，所以在烹调过程中不易破坏。预防措施主要是防霉。但如果食品已霉变产毒，则应采取适当去毒措施：如花生米可用排除霉粒法；大米可用碾轧法及水搓法；植物油可用加碱去毒法等等。 苯丙(A)芘主要产生于煤、石油、天然气等物质的燃烧过程中，脂肪、胆固醇等在高温下也可形成苯丙(A)芘，如熏制品中苯丙吡的含量比普通肉的苯丙吡含量高60倍。经验证，长期接触苯丙(A)芘，除能引起肺癌外，还会引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。 有机物及矿物燃料不完全燃烧时，可产生一类强致癌物——多环芳烃，苯丙(A)芘为其典型代表，广泛存在于自然界。它进入食品的途径主要有：(1)环境污染，烟尘及汽车废气中含有大量苯丙(A)芘，经叶片及根转入植物体内。(2)不合理的加工方法，如烟熏和火烤食品，常因油的滴落燃烧造成对食品污染。(3)机油污染，榨油和轧面过程中往往由于机油滴落造成污染。(4)贮藏容器的污染，如啤酒常因贮存在涂有沥青的酒槽中受到污染。(5)直接进口的食品在销售运输过程中受灰尘的污染，也可以使苯丙(A)芘升高。 苯丙(A)芘，化学性能稳定，在烹调过程中不易破坏，经口服可导致胃癌、腺体癌、血癌等。为预防苯丙(A)芘污染食品，首先要防止环境污染，在空气污染严重的工业区及公路旁，不要种叶类菜及油料作物。其次，改进不合理的烟熏、火烤工艺，防止机油污染。另外，多吃维生素A及白菜、萝卜等十字花科植物，可防止多环芳烃毒害。 亚硝胺类几乎可以引发人体所有脏器肿瘤，其中以消化道癌最为常见。亚硝胺类化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、烟酒、熏肉、烤肉、海鱼、罐装食品以及饮水中。不新鲜的食品（尤其是煮过久放的蔬菜）内亚硝酸盐的含量较高。 亚硝胺有100多种化合物，不同的亚硝胺可引起不同的肿瘤，最主要的有食道癌、胃癌、肝癌，而且可通过胎盘对后代诱发肿瘤或畸形，亚硝胺是由亚硝酸盐

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答

药物临床试验期间安全性数据快速报告 常见问答 2019年4月

前言 2018年1月25日原国家食品药品监督管理总局发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的 公告》，要求“自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A:临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《Ml：监管活动医学词典(MedDRA)》和《E2B ( R3 ):临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》”。 2018年4月27日药品审评中心发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，进一步明确了我国药物临床试验期间非预期严重不良反应（SUSAR）快速报告的重点内容和报告途径。 本问答文件是在上述基础上，对于我国药物临床试验期间安全性数据快速报告实施以来部分共性问题的统一解释和澄清，供申请人 / CRO 参考和遵循。 随着快速报告工作的逐步完善，本问答文件后续也将不断进行增补和更新，在使用过程中，需注意采用最新的版本。

目录 █快速报告的范围 (3) █快速报告的时限 (7) █提交方式 (8) █关于购买第三方服务 (9) █Gateway账户申请及测试 (9) █申请人之窗与XML格式文件 (10) █E2B数据元素相关要求 (12) █破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题 (12) █受理号填写 (14) █MedDRA词典 (15) █其它潜在严重安全性风险信息 (15) █咨询途径和方法 (16)

快速报告的范围 Q1. 《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》（以下简称《标准和程序》）中第一条“申请人获准开展药物(包括中药、化药及生物制品)临床试验后，对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。此处的药物包含范围是什么？疫苗是否包含在内？ A1. 此处的药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品。疫苗包含于生物制品中，因此，疫苗临床试验也需按照上述《标准与程序》进行可疑且非预期严重不良反应的快速报告。 Q2. 疫苗临床试验，是否可以按照2014年发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》，而不必执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》？ A2. 疫苗临床试验应该执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》。 2014年发布《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》时，我国 尚未加入ICH，而目前我国已加入ICH并成为管委会成员。2018年1月25 日原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协

2020版药物临床试验质量管理规范试题

2020版药物临床试验质量管理规范试题 1. 以下哪个法律法规不是《药物临床试验质量管理规范》制定的根据： A.《中华人民共和国药品管理法》 B.《中华人民共和国疫苗管理法》 C.《中华人民共和国药品管理法实施条例》 D.《药品生产监督管理办法》 2. 研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案，凡涉及医学判断或临床决策应当由以下哪个角色做出？ A.临床试验协调员 B.临床医生 C.伦理委员会 D.监察员 3. 以下哪项不是临床试验的质量管理体系的重点？ A.受试者保护 B.试验结果可靠 C.试验药物潜在收益 D.遵守相关法律法规 4. 独立的数据监查委员会（数据和安全监查委员会，监查委员会，数据监查委员会）由谁设立？ A.申办者 B.研究者 C.试验中心 D.药政部门 5. 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程是： A.知情同意 B.知情同意书 C.试验方案

D.研究者手册 6. 通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位是什么？ A.伦理委员会 B.监查员 C.协调研究者 D.合同研究组织 7. 受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的文件是： A.研究者手册 B.试验方案 C.知情同意书 D.标准操作规程 8. 对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求的行为是： A.监查 B.稽查 C.检查 D.直接查阅 9. 受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件指的是： A.不良事件 B.药物不良反应 C.严重不良事件 D.危险信号 10. 以下对于伦理委员会的组成和运行描述不正确的是： A.伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。 B.伦理委员会的委员均应当接受伦理审查的培训，能够审查临床试验相关的伦

致癌物质名单

致癌物质名单 去年10月20日，IARC（WHO下属的国际癌症研究中心，全称为International Agency for Research on Cancer）更新了致癌物名单，其中，I类致癌物的数量为113种，IIA类致癌物为66种，IIB类致癌物为285种，III类有505种，IV类的为1种。I类致癌物：对人类致癌，有充分的证据证明对人类有致癌作用。 II类致癌物：对人类很可能致癌的IIA级和对人类可能致癌的IIB级，IIA级有充分的动物实验证据，但是人类证据有限；IIB级对人类证据有限，动物证据不充分，或对人类证据不足，对动物证据充分。 III类致癌物：现有证据无法分级。 IV类致癌物：很可能对人类不致癌。

由于种类太多，先挑选I类致癌物，在括号中结合生活的实际来讲一讲吧。食物里可能会涉及的，会把字体加粗。如需了解完整名单内容，请登陆IARC官网（英文）查询。 1. 与饮用含酒精饮料相关的乙醛及乙醇 2. 强无机酸雾（这个经常在实验室要泡酸洗酸的同学要小心了，多多注意自我保护） 3. 黄曲霉素（霉变的谷物千万别吃，科学家做阳性对照就拿这个做） 4. 酒精类饮料（X酒虽好，可不要贪杯哦。史上最良心广告语） 5. 铝制品生产过程中的职业接触 6. 4-氨基联苯 7. 槟榔果 8. 马兜铃酸（看来中草药也不能乱吃哦，虽然关木通已不在新版药典中了，但是至少广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲这六种含马兜铃酸的药材还是在药典里的，中国药典和国家药品标准收载的含马兜铃酸的中成药品种有上百种，因此请在具有专业资质的医师或药师的指导下使用中药及中药制剂，包括药膳） 9. 砷以及无机砷化合物（雄黄酒啥的自己看着办，千万别天天喝二两之类） 10. 石棉 11. 金胺（染料的成分，具体本人不是很清楚）

第四章 药物致癌作用

第四章药物致癌作用 肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧 失原有功能，而无限增殖的细胞； 医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。 人类癌症相关的环境因素 WHO指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。 人类癌症相关的环境因素 ●常见的职业病恶性肿瘤，如： （1）石棉：肺癌、间皮瘤； （2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌； （3）苯：白血病； （4）砷：肺癌、皮肤癌 人类癌症相关的因素 ●环境因素（最主要）； ●不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）； ●遗传易感性； ●以上称为与人类癌症相关的三大因素。 ●FDA列出2400种可能对动物致癌的物质； ●已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达150多种。 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）； （2）氯霉素（可诱发白血病）； （3）美法仑（又称?°马法兰?±） （可用于治疗多种肿瘤）； （4）非那西丁(诱发肾癌)； 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）； （6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌）； （7）氯甲基酮（抑菌剂）； （8）萘氮芥（抗肿瘤料药）。 ●某些药物（特别是化学药物），在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。 ●药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。 第一节化学致癌物的分类 化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。根据证据强度，化学致癌物可分为三大类： ●Ⅰ类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具

食物中常见的致癌物质

食 物 中 常 见 的 致 癌 因 素 专业食品工艺 班级食品1006 学号100107004 姓名田胜

一 食物中的自然致癌物 1 亚硝基化合物 亚硝基化合物是食品中的一种常见的致癌物。在动物体内、人体内、食品及环境中皆可有其前体物质 胺类、亚硝酸盐及硝酸盐 合成 这些前体物质可在多种食物中出现 尤其是质量较差的不新鲜食品 如剩菜、腐烂的蔬菜等。 2 高脂饮食 研究发现 长期高脂肪饮食容易发生乳腺癌、子宫癌、大肠癌。这在一些发达国家尤其明显。长期食用高脂肪食物的人，大便中的胆酸代谢物、胆固醇代谢物等成分就可能偏高，这是结肠癌的一个重要的诱发因素。现在大家的生活水平高了，餐餐大鱼大肉，如果毫无节制，就可能为癌症的到来敞开了大门。专家研究发现，高脂肪食物还可能使人体内的催乳素增加，长期下去，乳腺癌便不请自到。 3 高浓度酒精 酒精是表面消毒剂 高浓度酒精可以使消化道粘膜表面的蛋白质变性 而增加肿瘤的发病率。 4、藻类毒素 藻类毒素根据流行病学的研究，认为大肠癌与饮水有关，饮河水的人群肠癌发病率是饮自来水和井水人群的2倍以上。我国南方地区肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒感染、家族中有肝癌史和饮沟塘水，进一步研究发现沟塘水中存在着微囊藻类毒素，尤以夏季为甚。常见的微囊藻类毒素为蓝藻毒素，研究表明蓝藻毒素对肝脏有损伤作用，与乙型肝炎及黄曲霉素B，有协同致癌作用。此类毒素用传统的饮水消毒方法不能完全消除，在夏季污染地区的出厂自来水中仍

可检测出微囊藻类毒素，因此加强保护水源和使用小型家庭净水设备是需要的。 二 食品污染中的致癌物 1 许多食品可被大气中的多环芳烃污染，已被证实具有致癌作用。多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物中有代表性的致癌物质是3，4一苯并芘。食物在加工过程中的污染或烘、烤、炸、熏等工序可使食物中3，4-苯并芘的含量增加，如红烧肉中3，4-苯并芘含量仅为0～0.04ug/kg，而熏肉中含量可达1～10ug/kg，烧焦的肉可高达35～99ug/kg。用熏羊肉及熏鳟鱼饲养大鼠，可诱发大鼠患肺癌、肝癌、前胃癌(大鼠有前、后两个胃)。 2 许多食品如谷物、瓜果、蔬菜可被农物所污染 生活当中常见的杀虫剂中都可能含有致癌性化合物。很多农药对人类均有很高的致癌性。多氯联苯是工业污染产物，具有致癌性，常集中于鱼、牛奶、干酪和蛋等动物性食品中。多环芳烃化合物有一百多种，目前已发现有二十种能导致癌症。这些物质来自被污染的土壤、空气、水、植物与植物的细胞内部。在新鲜鱼肉、各种鱼肉制品和海味制品中，都发现有多环芳烃化合物。 3 一些激素类制剂 可通过兽医治疗或加入饲料而进入动物体内。当人们食用时可摄入残留的激素。 4 一些食品包装材料如塑料袋、印有文字图案的纸张 包装箱上的石蜡都可能含有多环芳烃类物质 均有潜在的致癌物。 5、霉变食品中含有黄曲霉素。在污染人类食物的致癌物中，黄曲霉素是破坏力最强大的致癌物。霉菌毒素霉菌毒素中以黄曲霉素B·的毒性最强。在英国发生数十万只火鸡鸡雏在短期内发生急性肝脏坏死而死亡，就是饲料霉变后的黄曲霉素B，所致。黄曲霉素B，小剂量时可发生肝癌。进一步对肝癌的研究发现，肝癌的病因与乙型肝炎、黄曲霉素B，及蓝藻毒素三个因素有关，三者同时作用发病率最高。霉变的花生和玉米内含有黄曲霉素B，奶牛食用含黄曲霉素污染的饲料后也可以使牛奶中也含有黄曲霉毒素。因此，建议不要吃没有完全干燥并有发霉迹象的坚果、玉米、粮食和种子；也不要吃发霉的饭菜、面包和糕点。 三 食品添加剂中的致癌物 食品添加剂包括防腐剂、食用色素、香料、调味剂及其他添加剂。目前市场上许多袋装食品含有防腐剂 而防腐剂内含有大量亚硝胺类物质 这类物质有明显的促癌作用。亚硝酸盐是最常用的一种食品添加剂，能抑制肉毒杆菌的生长，同时保持肉色鲜嫩。亚硝酸盐本身并不致癌，但它与蛋白质代谢后产生的丰富胺类物质结合，将形成亚硝胺，具有很强的致癌性。目前人类正在使用的添加剂有三千多种。例如肉制品、饮料和糕点中的稳定剂、抗氧化剂、加味剂、保鲜剂、防腐剂，均会引发多部位、多类型的肿瘤。

药物毒副作用

药物的毒副作用有哪些 副作用 就是药物在常用量时所发生的与治疗作用无关的不良反应。像麻黄碱在止喘的同时，能兴奋中枢神经，引起失眠。止喘是它的治疗作用，失眠则是它的副作用。阿托品在缓解胃肠道平滑肌痉挛的同时，能引起口干、视觉模糊，解痉是它的治疗作用，口干、视觉模糊则 为它的副作用。 毒性反应 就是用药剂量过大或时间过长所发生的不良反应翳学教育网整理。如链霉素、卡那霉素、庆大霉素能引起耳蜗前庭器官损害，导致平衡失调、听觉减退或丧失；注射抗癌药物环磷酰胺等能造成肝损害，形成药物性肝炎；服用氯霉素能引起再生障碍性贫血；服用磺胺类药物能引起皮炎皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿等，这些都属毒性反应。 过敏反应 由于受抗原或半抗原物质的刺激，引起机体组织损伤或生理功能紊乱所发生的不正常免疫反应。如青霉素过敏引起休克，其他生物制品引起不同的过敏反应等，其中以迟发性过敏反应危险性最大，也最容易被人疏忽而造成危害。 继发性反应 这是由于使用药物治疗所产生的不良后果。像长期使用广谱抗菌素，使肠道内的敏感细菌被抑制生长，引起不敏感的细菌大量繁殖，导致葡萄球菌肠炎或念珠菌病。这些就是由 于用药后引起的继发性反应。 耐受性 就是指有些人对某些药物的敏感性特别低，不但用一般治疗量不易出现反应，就是用 中毒剂量也不至出现毒性症状。 成瘾性 就是指病人对一些药物长期应用所产生的依赖性。例如吗啡类镇痛药，在停用后病人可以出现一系列精神的和全身的戒断症状；巴比妥类、安定类等药物均有成瘾性。 致畸作用 主要指孕妇在怀孕期间，因用药不当而造成胎儿畸形、四肢短小等不良反应。尤其是胎儿发育的前3个月，细胞有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发生迅速变化，各器官、系统都在进行分化，最易受药物的影响而产生致畸作用。这就是一些药物特别注明孕妇慎用的原因之 一。 致癌作用 这里指的是用药后，由于药物或药物代谢产物而诱发机体致癌。像多环芳烃类物质和 亚硝胺类都是极强的致癌物质。

(整理)黄曲霉素致癌作用机制及预防

黄曲霉素致癌作用机制及预防 概念：化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。 原理：化学致癌作用机制分为3个阶段:1.引发阶段：启动阶段是指化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与 DNA作用，导致体引发阶段。2.促长阶段：促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。3.进展阶段：进展阶段是从促长阶段产生的细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性进展阶段。 例子：黄曲霉素具有诱导突变、抑制免疫和致癌作用，对于人类和动物健康有着严重的危害。人类健康受黄曲霉素的危害主要是由于食用被黄曲霉素污染的食物，黄曲霉素主要存在于各种坚果，特别在花生、大豆、杏仁和核桃等植物产品中。黄曲霉素１９９３年已被世界卫生组织划定为一类致癌物，是一种毒性极强的剧毒物质。目前已经确定黄曲霉素结构有１８种，其基本结构为二呋喃环和香豆素，主要分子形式含Ｂ１、Ｂ２、Ｇ１、Ｇ２，Ｍ１、Ｍ２等，其中Ｍ１、Ｍ２主要存在于牛奶中，Ｂ１为毒性及致癌性最强的物质。黄曲霉毒素的产生主要是产品收获后在储存、加工和运输过程中，由于原料携带就会致使加工后的食品含有黄曲霉，给人的健康带来极大的危害，或饲料中含有黄曲霉毒素动物摄入后造成同样的危害，再链接到人类。 致癌的化学物质可分为启动剂和促进剂,某些物质兼具二者的作用。黄曲霉素中AFB,、AFG,和AF、M,属于促进剂范畴,其致癌的机制主要是基因水平的作用。AFB 可通过与DNA的共价结合抑制DNA的甲基化,从而改变基因表达和细胞分化,并导致癌基因的激活。黄曲霉素相关肝癌中抑癌基因P的高频突变,其中最为常见的是外显子7中密码子249由AGG转化为AGT,突变率约为20％之50％。黄曲霉素主要以形成加合物的方式造成DNA损伤,并进一步导致肝癌的发生。 预防黄曲毒素的滋生和污染有多种途径，拿出口杏仁来说，在加工挑选之前，首先必须要保证水分含量在安全水８％以下，水分含量越低越好，才能保证不被黄曲霉毒素的污染。因为出口农产品在运输过程中，一是时间长，仅海运途中有时就需一个月；二是在密闭的集装箱内温度较高，很适宜黄曲霉素的滋生和繁衍。其二在挑选过程中一定要剔除霉变粒、严重的损伤粒和虫蚀粒，避免出口前和货物到达目的地后黄曲霉检测超标。平凉检验检疫局曾经多次经抽样检测黄曲霉毒素超标，通知企业重新加工挑选剔除上述三种仁粒后，经再次抽样检测黄曲霉含量就会降到限量以内。可见三种仁粒是霉源，水分和温度是条件。其它的农产品也有类似共同点，因此初级农产品的加工只要在挑选中注意这两个问题，就会解决黄曲霉毒素超标问题。 参考文献:<<黄曲霉素资料选编>>,贵州省卫生防疫站编辑,1978.01 黄曲霉素,时代周报,催悙,2012年第4期 解读黄曲霉素,家庭医药,刘梦琥,2012年第2期 2011222437 2011级麻醉3班吴丹

药物致癌试验必要性的技术指导原则

药物致癌试验必要性的技术指导原则 1.前言 致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。 2.历史背景 在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。 自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。 2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。 3.本指导原则的目的和适用范围 本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。 确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它

药物临床试验构管理规定

药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《药品注册管理办法》等有关要求，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指资格认定管理部门依照法定要求认定的，具有承担药物临床试验资格的机构。药物临床试验专业（简称“试验专业”）是指药物临床试验机构中通过药物临床试验资格认定的专业。 第三条经国家食品药品监督管理总局（简称“食品药品监管总局”）批准的药物临床试验，须在具有药物临床试验资格的机构中进行。 第四条本规定适用于药物临床试验机构的资格认定、运行管理、监督检查、定期评估和现场检查等。 第二章资格认定 第五条药物临床试验机构资格认定（简称“资格认定”）是指资格认定管理部门对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过

程。 第六条申请资格认定的医疗机构应具备以下条件： （一）已取得医疗机构执业许可； （二）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有急危重症诊疗的设施设备、人员配备与处置能力； （四）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员； （五）具有与药物临床试验相适应的独立的办公场所、临床试验用药房、资料室及必要的设备设施； （六）具有与药物临床试验相适应的医技科室； （七）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （八）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施； （九）具有经过药物临床试验技术与相关法规的培训、能够承担药物临床试验的研究人员； （十）申请资格认定的专业近三年按照GCP要求开展过上市后药品的临床研究，具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数； （十一）具有能够承担药物临床试验伦理审查任务的伦理委员会。 第七条申请资格认定的医疗机构，应根据所具备的药物临床试验的条件和专业特长，结合开展药物临床试验的实

丙烯酰胺——一种致癌物质

名师集思广益 相关链接 丙烯酰胺——一种致癌物质 一、问题的提出 食品安全是关系到每一个人的大事，近几年我国乃至全世界接连出现食品安全事件，仅2005年就出现了多起。这些事件中，有的是固有观念、生活习惯造成的，例如近期内出现的“丙烯酰胺”事件；有的是因科学技术发展条件限制而造成的，例如轰动世界的“特氟龙”事件；有的是人为（或商家故意隐瞒）造成的，例如“苏丹红”事件等。这里具有最大潜在危害的应该说是固有观念、生活习惯造成的食品安全问题，这就是中国人爱吃的各类油炸食品，特别是炸薯条、炸土豆片等，它已经成了严重威胁我们生命的物质。 2005年9月1日卫生部公布的《食品中丙烯酰胺的危险性报告》中指出，丙烯酰胺具有潜在的神经毒性、遗传毒性和致癌性。报告称，大量的动物试验研究表明，丙烯酰胺的危害主要是引起神经中毒，同时还引起生殖、发育中毒。神经毒性作用表现为周围神经退化性变化和大脑中涉及学习、记忆和其他认知功能部分的退化性变化；生殖毒性作用表现为雄性大鼠精子数目和活力下降及形态改变和生育能力下降。丙烯酰胺在体内和体外的试验还表明其有致突变作用，有遗传毒性，可引起哺乳动物体细胞和生殖细胞的基因突变和染色体异常。试验还证明丙烯酰胺的代谢产物环氧丙酰胺是其致突变的主要活性物质。此外，试验还显示丙烯酰胺是一种可能致癌物，可致大鼠多种器官产生肿瘤，包括乳腺、甲状腺等。2002年4月瑞典国家食品管理局和斯德哥尔摩大学研究人员率先报道，在一些油炸和烧烤的淀粉类食品，如炸薯条、炸土豆片等中检测出丙烯酰胺，而且含量超过饮水中允许最大限量的500多倍。 因此，了解和认识丙烯酰胺的性质、用途、产生方式、出现在什么地方、怎样预防等知识是必须的，也是重要的。本文就此进行比较全面的介绍，供大家参考。 二、丙烯酰胺的结构及性质 丙烯酰胺的分子式为C3H5NO,结构简式为:,是一种不饱和酰胺。丙烯酰胺主要的物理性质有：在常温下是一种无色片状晶体，熔点84.5 ℃，易溶于水（216 g·100 mL-1）；还易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，微溶于氯仿，不溶于苯和庚烷；见光（紫外线）聚合，在熔融时见光更易聚合，在室温、黑暗处稳定。 丙烯酰胺主要的化学性质有： （1）丙烯酰胺具有弱碱性，能与强碱反应生成不稳定的盐。 （2）丙烯酰胺在一定条件下能发生水解反应，如在碱性条件下水解生成丙烯酸盐和氨： CH2==CHCOONa+NH3↑ 在酸性条件下水解生成丙烯酸和铵盐，如： NH CH2==CH—COO-+ 4 （3）在一定条件下可以发生脱水反应，如在P2O5存在时，发生脱水反应生成丙烯腈，即： CH2==CH—CN+2HPO3

最新药物临床试验工作总结-(1)

药物临床试验机构工作总结 根据江苏省三级综合医院医疗技术水平标准（2017版）和江苏省省级临床重点专科评分标准的相关要求，我院自2017年1月份启动创建国家药物临床试验机构。依照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）的标准有序开展各项工作。以质量控制为抓手，注重内涵建设；加强机构办管理人员及各专业科室相关人员的培训；强化临床试验相关的伦理审查；规范伦理委员会的管理；大大提高了临床试验质量和管理水平。现对2017年的工作总结如下： 一、建立健全组织管理机构 我院自2017年1月份启动国家药物临床试验机构创建工作，3月份召开了创建动员大会。先后成立了国家药物临床试验工作领导小组、组织管理机构、机构伦理委员会和机构工作实施方案。机构办公室配置机构药房，资料档案室、质控小组。根据各临床专业的综合实力及科研技术水平遴选了17个临床专业研究团队。 二、制定规章制度、标准操作规程 机构办公室严格按照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）

和《药物临床试验机构资格认定标准》的具体要求，起草制定了药物临床试验管理制度20条、各类人员职责14条、药物临床试验标准操作规程89条、药物临床试验设计规范5条并汇编成书100本，汇编印发应知应会手册300册。 三、强化药物临床试验培训，保证试验过程规范，结果科学可靠 积极组织专业人员参加院、内外GCP及相关技术规范培训：2017年的3-6月份有关院领导带领办公室成员先后到省、市级具有国家药物临床试验机构资质的6家医院调研参观学习；4-5月份组织两次38人次参加的江苏省药物临床试验法规、技术及实务操作和伦理审查技术高级培训班；7月份邀请有关药物临床试验知名专家，在我院举办由中国药理学会药物临床试验专业委员会主办的国家级药物临床试验质量管理规范培训班，约240人参加。目前共有129人次取得了国家级、省级药物临床试验培训证书。在创建期间组织院内培训8次约300人次，涉及内容包括对17个临床专业科室的研究者、质量管理员、药品管理员的专题培训及药物临床试验安全性评价与不良事件处理、进行心肺复苏、呼吸机、除颤仪等设备使用的SOP进行培训。四、 五、完成试验设施设备的配备 2017年8月份完成了机构办公室、伦理委员会办公室及各申报专

八大致癌物质

八大致癌物质 1 黄曲霉素 黄曲霉素是造成肝癌的最重要致癌因素之一。黄曲霉素由黄曲霉等真菌在霉变的谷物、坚果及油料作物上生长、分泌而来，其中花生是其主要的侵染对象。在油料，尤其是花生油生产过程中，正规企业可以通过质控和质检来检测黄曲霉素污染风险，但是对于小作坊式的自榨油来说，由于没有质控和质检手段，因此食用自榨油这一看似“天然”的举动，实际隐藏着更大的健康风险。 2 苯并芘 苯并芘是一类稠环芳烃化合物，通常在有机物燃烧过程中产生。因此对于香烟来说，苯并芘是其危害的一个重要来源。不过，除了吸烟，还有一个途径可以摄入苯并芘，那就是摄入过多的熏制和烧烤食物。在燃烧的烟雾中苯并芘含量可高达0.1μg/m3，而残留在食物上的苯并芘可达数微克到百余微克每千克。因此，除了不要吸烟，少吃熏制和烧烤食物也是减少苯并芘的重要方式。 3 亚硝酸盐 虽说腌菜和腌肉风味独特，但在享用这些美食时，却需要承担相应的风险。这些风险，主要来自腌制过程中亚硝酸盐的产生。在腌制时，蔬菜、鱼、肉等物质中所含的硝酸盐在微生物活动或缺氧环境下被转化为亚硝酸盐。此外，在肉类腌制时，还会有意添加一些亚硝酸盐，以使得肉制品带有诱人的红色。然而，亚硝酸盐在腌制环境和胃内环境中，可与胺类物质结合而形成亚硝胺类物质。亚硝胺类物质具有强致癌性，是导致胃癌等消化道癌症的主要因素之一。 由于其确凿的致癌性，亚硝酸盐衍生而来的亚硝胺和黄曲霉素、苯并芘一起，均被列入IARC （国际癌症研究所）所认定的1类致癌物行列，且被并称为食物中三大致癌因素。 4 酒精 饮酒是大家所熟知的致癌因素，但是很多人认为只有高浓度的白酒等烈酒会致癌，而低浓度的啤酒、红酒等就没有关系。这其实是一个错误概念。低浓度的酒精摄入虽然不会像高浓度烈酒一样造成急性的粘膜损伤，但这种温和的感觉会让人加大饮用量，从而使得酒精摄入量依然偏高，同样会提高癌症发生的风险。因此，对于饮酒，小饮怡情即可，切勿豪饮和酗酒。 5 病毒 病毒在我们身边无处不在，而有些病毒和癌症有着密切关系。例如，人类疱疹病毒（EB病毒）是一种广泛存在的病毒，及估计全世界有90%以上人类都携带有此病毒。该病毒一般不产生危害，但在某些促癌物质存在情况下，则会恢复活动，诱导癌症，如鼻咽癌等的发生。此外对于女性来说，人乳头瘤病毒（HPV）则是造成宫颈癌的头号元凶。幸运的是，对于像HPV这类致癌病毒来说，已经有相应的疫苗问世，这可以很大程度预防宫颈癌的发生。 6 某些天然食物成分 传统的食物并不一定意味着安全。蕨菜就是一例。虽说它是一些地区的传统野菜，但其含有的一类称为原蕨苷的物质，被认为与一些癌症，如食道癌相关。而科学研究也表明，原蕨苷在动物实验中的确表现出有致癌能力。虽然通过蒸煮、水浸或碱处理后能够清除大部分原蕨苷，但若长期食还是会增加罹患消化道肿瘤的风险。 同样，作为一些地区嗜好品食用的槟榔，也被认定为明确的致癌物。究其原因，槟榔内含有槟榔碱等物质，经流行病学分析和实验表明，其和地方性口腔癌的发生具有极为密切的关系。并且，这些物质并不因处理而消失。 因此，对于蕨菜、槟榔等具有致癌风险性的食物，尝尝鲜可以，但不可大量食用。

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号： 治疗阿尔茨海默病药物临床试验 技术指导原则 （第二稿）

二OO七年三月 目录 一、概述 (4) 二、有效性和安全性评价要点 ........................................ 6.. （一）适应症定位................................................ 6.. （二）受试人群.................................................. 6... （三）有效性评价.............................................. 8.. （四）安全性评价............................................. 1..0 （五）临床试验的质量控制....................................... 1.0 三、分期试验设计 (11) （一）1期临床试验： (11) （二） ............................................... n期临床试验13 （三） .............................................. 皿期临床试验14 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验............................ 1. 5 （一）............................................................ 轻度认知功能损害（MCI ）者的临床试验.. (15) （二）............................................................ 控制疾病进展药物的临床试验 .................................................... 1.5

4期临床试验相关法规简述

Ⅳ期临床试验相关法规简述 我国《药品注册管理办法》规定临床实验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床试验在药品上市前进行，而Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分，是对新药上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续，Ⅳ期临床试验既可以纠正前期临床试验的偏差，验证上市前临床试验的结果，弥补缺乏的资料和信息，也可以直接作为申报新适应症材料，作为申报OTC(Over The Counter)所用；最重要的是探讨新的治疗方法，如不同人群、不同联合用药的组合，推翻旧的金标准，建立新的金标准，提供新的思路，探索是否有其他开发前景。鉴于国内现有进行的Ⅳ期临床试验相对数量不够，经验积累不足，在此简要的将Ⅳ期临床试验的相关法律规定做一下介绍。 1 Ⅳ期临床试验的定义 我国2007年10月1日实施《药品注册管理办法》第三十一条规定：Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，因此，新药上市后的临床研究即为Ⅳ期临床试验，包括增加适应症试验和上市后疗效再评价试验。国际上少数国家把上市后研究称为“ⅢB期临床试验”。 2 是否所有新药都必须进行Ⅳ期临床试验 《药品注册管理办法》和药食字【2003】367号文说明仍然有需要做Ⅳ期的，主要为未在境外上市的药品，所有化药1、2类应该都要做Ⅳ期。Ⅳ期的资料需要在药品在注册时报送。批准注册需进行Ⅳ期临床研究的新药首次再注册时，申请人应当在药品批准文号有效期届满前6个月向省级食品药品监督管理部门提交再注册申请，由省级食品药品监督管理部门受理后，报SFDA审批，SFDA在100个工作日内完成再注册的审批工作。) 3 Ⅳ期临床试验的备案问题 国内新药进行Ⅳ期临床试验不需要SFDA(State Food and Drug Administration)给予的类似临床批件的书面文件，只需要向SFDA备案即可，但国外项目如在国内做Ⅳ期，是需要SFDA的书面同意的，对于已经进口并批准销售的，按国内项目操作。 4 Ⅳ期临床试验病例数的设计 《药品注册管理办法》规定Ⅳ期临床试验的病例数应当符合临床试验的目的和相关统