最新化学药物临床药代动力学研究技术指导原则汇编

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究

技术指导原则

二○○五年三月

目录

一、概述 (1)

二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2)

（一）常用分析方法 (2)

（二）方法学确证 (2)

1、特异性 (3)

2、标准曲线和定量范围 (3)

3、定量下限 (4)

4、精密度与准确度 (4)

5、样品稳定性 (5)

6、提取回收率·········································································································

(5)

7、微生物学和免疫学分析 (5)

8、方法学质控 (6)

（三）分析数据的记录与保存 (6)

1、方法建立与确认的数据 (7)

2、样品分析的数据 (7)

3、其他相关信息 (7)

三、药代动力学研究的具体内容 (7)

（一）健康志愿者药代动力学研究 (8)

1、单次给药药代动力学研究 (8)

2、多次给药药代动力学研究 (11)

3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13)

4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14)

5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14)

（二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

（三）特殊人群药代动力学研究 (15)

1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15)

2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16)

3、老年人药代动力学研

究 (17)

4、儿科人群药代动力学研究 (17)

四、结语 (18)

五、参考文献 (19)

六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

一、概述

新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。

在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容：

1、健康志愿者药代动力学研究

包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。

2、目标适应症患者的药代动力学研究

3、特殊人群药代动力学研究

包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。

上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。

鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性评价，为临床合理用药提供科学依据。

二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证

由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。

（一）常用分析方法

目前常用的分析方法有：

生物药剂学与药物动力学实验讲解

生物药剂学与药物动力学 实验讲义 中药药剂学教研室编写 2006年12月

目录 实验一片剂溶出度试验 (4) 实验二尿药法测定水杨酸钠片剂的生物利用度 (7) 实验三扑热息痛血管外给药的药物动力学研究 (10) 实验四大鼠在体小肠吸收实验 (13) 实验五氨茶碱药物动力学的研究 (15) 生物药剂学与药物动力学实验须知 生物药剂学与药物动力学属于药物临床应用学科的范畴，具有综合性强、应用性强、创新性强等特点。生物药剂学与药物动力学实验是教学的重要组成部分，是理论与实践结合的主要方式之一。通过实验课不仅能印证、巩固和扩展教学内容，还能训练基本操作技能，培养良好的实验作风。 为保证实验课顺利进行，并达到预期的目的，实验中必须做到以下六个方面： 1．预习实验内容通过预习，明确实验目的与要求，对实验内容做到心中有数，并能合理安排实验顺序与时间。要明确每个处方中药物与辅料的用途。 2．遵守实验纪律不迟到，不早退，不旷课，保持实验肃静，未经许可，不得将实验室物品带离实验室。 3．重视药剂卫生进入实验室必须穿整洁的白工作服。先将工作台面擦洗干净再开始做实验。实验过程中应始终注意台面、地面的整洁，各种废弃物应投入指定位置，不能随手乱丢，更不能弃入水槽内。完成实验后，应将容器、仪器清洁，摆放整齐，台面擦净，经教师同意后方能离开。值日生负责整理公用器材，清扫实验室，关好水、电、门、窗。 4. 细心操作、勤于思考称量药品、试剂时，要在称量前（拿取时）、称量时和称量后（放回时）进行三次核对。称量完毕应立即盖好瓶塞，放回原处。对剧毒药品更要仔细核对名称与剂量，并准确称取。实验中要严格控制好实验条件，认真操作每一道工序，以保证成品质量。实验成品应标明名称、规格、配制者、配制时间，并交教师验收。实验中遇到问题应先独立思考，再请教他人。在实验中逐步形成整洁、细致、严谨、冷静、善于观察、善于思考、勤于动手的实验风格。 5．正确使用仪器、注意安全使用仪器时要按使用方法正确操作，不熟悉操作方法时，应在教师指导下使用。各种仪器、容器使用时要注意轻拿、轻放，用毕要清洁后放回规定位置。

药物化学实验指导

磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag ）的合成 一、目的要求： 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag ）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn ），化学结构式分别为： NH 2 SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下： NH 3.H 2O H 2O ++SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 NH 2SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N

三、实验方法 （一）磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题： 1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

9012生物样品定量分析方法验证指导原则

中国药典2015年版 9012生物样品定置分析方法验证 指导原则 一、范围 准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。 本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。本指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。 生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。应该在相应的生物样品分析中遵守 G L P原则或GC P原则。 二、生物分析方法验证 (一）分析方法的完整验证 分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每个新分析方法和新分析物进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质替代，但要说明理由。 一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。 有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和分析的原则适用于所有涉及的分析物。 对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加人到空白生物基质中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结果的偏差。 1.选择性 该分析方法应该能够区分目标分析物和内标与基质的内源性组分或样品中其他组分。应该使用至少6个受试者的适宜的空白基质来证明选择性（动物空白基质可以不同批次混 9012生物样品定量分析方法验证指导原则 合），它们被分别分析并评价干扰。当干扰组分的响应低于分析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时，通常即可以接受0 应该考察药物代谢物、经样品预处理生成的分解产物以及可能的同服药物引起干扰的程度。在适当情况下，也应该评价代谢物在分析过程中回复转化为母体分析物的可能性。 2.残留 应该在方法建立中考察残留并使之最小。残留可能不影响准确度和精密度。应通过在注射高浓度样品或校正标样后，注射空白样品来估计残留。高浓度样品之后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20%，并且不超过内标的5%。如果残留不可避免，应考虑特殊措施，在方法验证时检验并在试验样品分析时应用这些措施，以确保不影响准确度和精密度。这可能包括在高浓度样品后注射空白样品，然后分析下一个试验样品。 3.定量下限 定量下限是能够被可靠定量的样品中分析物的最低浓度，具有可接受的准确度和精密度。定量下限是标准曲线的最低点，应适用于预期的浓度和试验目的。 4.标准曲线 应该在指定的浓度范围内评价仪器对分析物的响应，获得标准曲线。通过加人已知浓度的分析物（和内标）到空白基质中，制备各浓度的校正标样，其基质应该与目标试验样品基质相同。方法验证中研究的每种分析物和每一分析批，都应该有一条标准曲线。 在进行分析方法验证之前，最好应该了解预期的浓度范围。标准曲线范围应该尽量覆盖预期浓度范围，由定量下限和定量上限(校正标样的最髙浓度）来决定。该范围应该足够描述分析物的药动学。 应该使用至少6个校正浓度水平，不包括空白样品（不含分析物和内标的处理过的基质样品）和零浓度样品（含内标的处理过的基质〉。每个校正标样可以被多次处理和分析。 应该使用简单且足够描述仪器对分析物浓度响应的关系式。空白和零浓度样品结果不应参与计算标准曲线参数。 应该提交标准曲线参数，测定校正标样后回算得出的浓度应一并提交。在方法验证中，至少应该评价3条标准曲线。 校正标样回算的浓度一般应该在标示值的:t l5%以内，定量下限处应该在±20%内。至少75%校正标样，含最少6个有效浓度，应满足上述标准。如果某个校正标样结果不符合这些标准，应该拒绝这一标样，不含这一标样的标准曲线应被重新评价，包括回归分析^ 最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线，但如果有稳定性数据支持，也可以使用预先配制并储存的校正标样。 5.准确度 分析方法的准确度描述该方法测得值与分析物标示浓度的接近程度，表示为：（测得值/真实值)x l00?^应采用加人已知 ? 363

天然药物化学实验指导书

药用植物学实验指导 适用专业：（本科）药学、药物制剂 （专科）药物制剂技术 郑州华信学院医学院药学系 药学教研室

目录 实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 (2) 实验二植物细胞后含物——淀粉粒、草酸钙结晶体 (5) 实验三保护组织和分泌组织 (7) 实验四机械组织和输导组织 (9) 实验五根的显微构造 (11) 实验六单子叶植物地上茎和地下茎观察 (13) 实验七双子叶植物茎的初生构造和次生构造 (14) 实验八大黄、甘草、人参的鉴定 (16)

实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 一、实验目的： 1.了解显微镜的基本构造并掌握显微镜的正确使用方法和保养。 2.掌握撕取表皮的制片方法。 3.掌握植物细胞的基本构造。 二、实验仪器与材料 1.仪器：生物显微镜。 2.用具：镊子、刀片、解剖针、载玻片、盖玻片、玻璃皿、吸水纸、擦镜纸、棉布块。 3.材料：洋葱鳞茎的磷叶或大葱磷叶。 4.试液：蒸馏水、稀碘液、10%硝酸钾溶液。 三、实验内容： （一）显微镜的构造 1.机械部分次部分是显微镜的骨架，是安装光学部分的基座。 包括：镜座、镜柱、镜臂、镜筒、物镜转换器、载物台、调焦装臵等。 （1）基座是显微镜的底座，支持整个镜体，使显微镜放臵平稳。 （2）基柱镜座上面直立的短柱，支持镜体上部的各部分。 （3）镜臂弯曲如臂，下连镜柱，上连镜筒，为取放镜体时手握的部分。直筒显微镜的镜臂下端与镜柱连接处有一活动关节，可使镜体在一定范围内后倾，便于观察。 （4）镜筒上端臵目镜，下端与物镜转化器相连。 （5）物镜转换器连接于镜筒下端的圆盘，可自由转动，盘子有3－4个安装物镜的螺旋孔。当旋转转换器时，物镜即可固定在使用的位臵上，保证物镜与目镜的光线合轴。 （6）载物台放臵玻片标本的平台，中央有一通光孔，两侧有压片夹或机械移动器，既可固定玻片标本，也可以前后左右各方向移动。 （7）调焦装臵调节物镜和标本之间的距离，得到清晰的物像。在镜臂两侧有粗细调焦螺旋各1对，旋转时可使镜筒上升或下降，大的一对为粗调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动2mm左右。小的一对为细调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动0.1mm。 （8）聚光器调节螺旋镜柱一侧，旋转它时可使聚光器上下移动，借以调节光线德鄂强弱。 2.光学部分包括：物镜、目镜、反光镜、聚光器 （1）物镜安装在镜筒前端物镜转化器上的透镜。利用光线使被检标本第一次

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则(中文版)

抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则 摘要： 几乎所有的生物制药产品都会引起一定的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）反应，抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应。在人体内，抗药抗体通常不会引起明显的临床反应。但是对于某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起各种临床的不良反应，包括温和事件及严重不良事件。临床前研究表明，抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。因此治疗性蛋白质的免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构的注意。为了评估生物药物分子的免疫原性，以及将实验结果与临床事件联系起来，在临床前研究和临床研究中，很有必要开发可靠的能够有效评估抗药抗体反应的实验方法。这里方法学验证显得尤为重要，并且方法学验证是药物上市申请必不可少的。现行的监管文件对于免疫分析方法的验证的指导相当有限，特别是缺乏有关免疫原性分析方法的验证的指导。因此，本文对抗药抗体免疫分析方法的验证提供科学的建议。在现有的关于生物分析的规范性文件的基础上加入独特的性能验证。笔者建议采用实验和统计学的方法进行免疫分析的方法学验证。这些建议被视为最佳的例子，旨在促进整个医药行业形成一个更加统一的抗体检测方法。 1．简介： 生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸，一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达，比常规的小分子药物更大（一般大于1~3KD）。由于以上特性，生物制药产品引起免疫反应的潜力更大。生物制药的免疫原性与产品的内在因素（种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质和制剂）、外在因素（给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量）、患者因素（自身免疫性疾病、免疫抑制、和替代疗法）相关。 抗药抗体反应可能会导致严重的临床症状，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征（例如，药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能会使

药剂学实验指导思考题答案

实验1、混悬剂的制备 1、混悬剂的稳定性与哪些因素有关？ 答：混悬剂的稳定性问题主要是物理稳 定性，它主要与混悬粒子的沉降速度、 微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结 晶微粒的长大、分散相的浓度和温度等 这些因素有关。 2、将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生 的现象，分析原因，讨论如何使产品微 粒更细小？ 答：将樟脑醑加到水中时，会有白色晶体析出，这是因为樟脑易溶于乙醇而难溶于水所致。操作时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。可以用“加液研磨法”和“水飞法”使产品微粒更细小。 3、混悬剂的质量要求有哪些？ 答：药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 4、亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液 时有什么不同？ 答：亲水性药物：一般应先将药物粉碎到一定的细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；而疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液 体研磨混匀。 实验2、乳剂的制备 1、影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 答：有：乳化剂的性质；乳化剂的用量，一般控制在0.5%~10%；分散相的浓度，一般控制在50%左右；分散介质的黏度；乳化及贮藏时的温度；制备方法及乳化器械；微生物的污染等。 2、如何判断乳剂的类型，鱼肝油乳、液状石蜡乳及石灰搽剂各属于什么类型？ 答：可用染色镜检法和稀释法判断，镜检法：将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为 O/W型乳剂）。稀释法：取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各一滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇，翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。鱼肝油乳和液状石蜡乳均属于O/W型乳剂。而石灰搽剂属于W/O型乳剂。 2、分析鱼肝油乳或液状石蜡乳处方中各组 分的作用？ 答：鱼肝油、液状石蜡是主药；阿拉伯胶是乳化剂；西黄蓍胶是辅助乳化剂；糖精钠是矫味剂；尼泊金乙酯是防腐剂；蒸馏水是溶剂；挥发杏仁油是芳香剂。 实验3、注射剂的制备 1、维生素C注射液可能产生的质量问题是 什么？应如何控制工艺过程？ 答：将NaHCO3加入维生素C溶液中时速度要慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以防局部碱性过强造成维生素C破坏。维生素C容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属离子可加速这一反应过程，同时P H值对其稳定性影响也较大，在处方中加入抗氧剂，通入CO2加入金属离子络合剂，同时加入NaHCO3控制这些因素对维生素C 溶液稳定性的影响，在制备过程中还应避免与金属用具接触。 2、影响注射剂澄明度的因素有哪些？ 答：水系统、输液容器、胶塞与涤纶薄膜、净化系统与灌封、管道系统、原辅料、澄明度检查装量和检查人员的视觉能力、判断能力等其他因素都会影响大输液的澄明度。3、如何保证葡萄糖输液热源与色泽合格？答：配制前注意原辅料的质量、浓配、加热、加酸、加注射剂用碳吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶薄膜的处理等，都是消除注射液中小白点，提高澄明度、除去热源、霉菌等的有效措施；过滤除碳，要防止漏碳；制备中要严防污染；灭菌温度超过120℃，时间超过30min时溶液变黄，故应注意灭菌温度和时间；PH值要控制好。 4、注射剂制备过程中应注意哪些问题？答：ph值的调节，注射剂的器具清洁，原辅料的洁净度，药液的均匀度，配制环境要清

2019专本专临床药代动力学B和答案

专业：药学（专升本,专）适用年级：2017级科目：药物代动力学满分：100分 总页数：4页出题日期：2019-5-8 一、概念解释（每概念2分，共10概念，共20分） 1. 血脑屏障 2. 肝药酶抑制剂 3. 肝肠循环 4. 零级动力学消除 5. 生物利用度 6. 血浆半衰期 7. 稳态血药浓度 8. 易化扩散 9. 体过程 10. 药物的排泄

二、问答题（共2题，每题4-6分，共10分） 1、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？（4分） 2、举例说明药代动力学在药剂学中的应用。（6分） 三、选择题（共60题，每题1分，共60分） 1．大多数脂溶性药物跨膜转运是通过 A．易化扩散 B．简单扩散 C．膜孔滤过 D．主动转运 E．胞饮2．被动转运的特点是 A．从高浓度侧向低浓度侧转运 B．从低浓度侧向高浓度侧转运 C．需消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 3．下列关于主动转运的叙述中，错误的是 A．从低浓度侧向高浓度侧转运 B．需特异性载体 C．不消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 4．某弱酸药物的pka=3.4，在pH=7.4的血浆中其解离度为 A．90% B．99% C．99.9% D．99.99% E．10% 5.以下何种情况药物易通过简单扩散转运 A．解离型药物在酸性环境中 B. 解离型药物在碱性环境中 C. 弱碱性药物在酸性环境中 D. 弱酸性药物在碱性环境中 E. 弱酸性药物在酸性环境中 6．下列关于药物解离度的叙述中，错误的是（ C ） A．弱酸性药物在酸性环境中解离度小，易吸收 B．弱碱性药物在碱性环境中解离度小，易吸收 C．弱酸性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 D．弱酸性药物在碱性环境中解离度大，难吸收 E．弱碱性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 7. 下列关于易化扩散的叙述中错误的是（ B ）

群体药代动力学解读

发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因

天然药物化学实验指导

天然药物化学实验注意事项 天然药物化学试验的特点是实验周期长,所用溶剂和试剂品种多,而且用量较大。许多有机溶剂具有易燃、有毒、腐蚀性,刺激性和爆炸性等特点。在实验操作过程中又经常需要加热或减压等操作,学生将接触各种热源和电器。如果操作不慎,易引起中毒、触电、烧伤、烫伤、火灾、爆炸等事故。所以要求每个实验操作者,必须加强爱护国家财产和保障人民生命安全的责任心,严格遵守操作规程,树立严密的科学实验态度,提高警惕,消除隐患,预防事故的发生。 为了确保实验的安全进行,特作如下要求: 一、实验前要必须充分预习实验内容,明确实验原理、操作步骤及注意事项。实验开始前应检查仪器是否完整无损,装置是否正确,经检查合格后方可开始实验。 二、实验时要保持室内整齐、清洁、安静。不准做与实验无关的事情,不得擅自离开岗位。在实验过程中应密切观察实验进程是否正常,仪器又无漏气,破裂等现象。 三、倒取和存放易燃性有机溶剂时,要远离火源。不得随意将易燃性、易爆性的有机溶剂及药品倒入水槽或污水缸内。不得在烤箱内烘烤留有易燃性有机溶剂的仪器或物品。 四、使用精密仪器及电气设备时,应先了解其原理及操作规程,检查好电路,按操作规程进行。遇到不明了的问题应及时向老师请教,切忌自作主张,乱倒以仪器。电线及仪器不应放在潮湿处,不要用湿手接触电器。电器用完后,应立即清理,关好电源。 五、回流或蒸馏易燃性有机溶剂时,应检查冷凝水是否畅通,仪器装置是否漏气。不得用明火直接加热,应根据其沸点选用水浴、油浴或砂浴。蒸馏溶剂时要加入沸石,否则将发生爆沸。添加溶剂时要移开水浴,待溶剂冷却后再加,并应重新加沸石。 六、实验室中常用的苯、卤代苯、苯酚、苯胺、甲醇、二硫化碳、氰化物、汞和铅盐等化合物均为有毒或剧毒药品。人体中毒的途径一般为消化道、呼吸道或皮肤吸收。所以取用毒剧药时要注意切勿洒在容器外,不要接触皮肤或口腔。室内要通风良好,产生毒气的操作应在通风厨内进行。毒物及废液不得随意乱倒。实验室内严禁进食。 七、实验结束时,应将水、电、门窗关妥后,方能离开实验室。 八、实验时一旦不慎起火,应沉着冷静,积极灭火。首先立即切断实验室内所有电源及火源,搬走易燃易爆物品,同时针对起火点情况,选用适当灭火器材进行灭火。 九、急救常识。

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则【】HGPH 5-1指导原则编号: 化学药物质量控制分析方法验证 技术指导原则 二??四年十一月 目录 一、概 述 ..................................................................... ............................................ 1 二、方法验证的一般原 则 ..................................................................... ................ 2 三、方法验证涉及到的三个主要方 面 (2) ,一,需要验证的检测项 目 ..................................................................... . (2) ,二,分析方 法 ..................................................................... .. (3) ,三,验证内 容 ..................................................................... .......................... 3 四、方法验证的具体内 容 ..................................................................... . (3)

,一,专属 性 ..................................................................... (3) 1、鉴别反 应 ..................................................................... (3) 2、杂质检 查 ..................................................................... (4) 3、含量测 定 ..................................................................... (4) ,二,线 性 ..................................................................... . (5) ,三,范 围 ..................................................................... . (5) 1、含量测 定 ..................................................................... (5) 2、制剂含量均匀度...................................................................... (5)

药理学实验指导

药理学实验指导 （供自学助考班用） 实验一药理学实验基础知识与常用动物捉拿、给药 【目的】1、学习药理学实验基础知识； 2、掌握药理学实验常用动物捉拿、给药方法。 【器材】1ml、5ml、20ml注射器，大、小鼠灌胃针头，4号、6号注射针头，250ml烧杯、鼠笼(或铁丝笼)，天平秤、砝码。 【药品】0.9%生理盐水。 【动物】小白鼠、大鼠、家兔。 【内容】 一、实验动物的捉拿方法 1、蛙和蟾蜍左手握持蛙或蟾蜍，食指和中指夹住左前肢，拇指压住右前肢；右手将双下肢拉直，左手无名指及小指将其压住而固定。此法用于淋巴囊注射。毁脑和毁脊髓则用左手食指和中指夹持蛙或蟾蜍的头部，拇指和无名指小指握持双下肢，右手持刺针进行操作。 2、小白鼠可采取双手法和单手法两种形式。 双手法：右手提起鼠尾，放在鼠笼盖或其他粗糙面上，向后方轻拉，小白鼠则将前肢固定于粗糙面上。此时迅速用左手拇指和食指捏住小白鼠颈背部皮肤，并以小指与手掌尺侧夹持其尾根部，固定于手中。 单手法：小白鼠置于笼盖上，先用左手食指与拇指抓住鼠尾，手掌尺侧及小指夹住尾根部，然后用左手拇指与食指捏住颈部皮肤。 3、大白鼠大白鼠容易激怒咬人，捉持时左手应戴防护手套或用厚布盖住大鼠，先用右手抓住鼠尾，再用左手拇指和食指握住头部，其余手指与手掌握住背部和腹部。不要用力过大，切勿捏其颈部，以免窒息致死。 4、家兔用左手抓住颈背部皮肤(抓的面积越大，其吃重点越分散)。将兔提起，以左手托住其臀部，使兔呈坐位。 二、实验动物的给药途径与方法 1、小白鼠给药途径与方法 灌胃(ig)：左手固定小鼠，右手持灌胃器，灌胃针头自口角进入口腔，紧贴上腭插入食道。如遇阻力，将灌胃针头抽回重插，以防损伤。 常用灌胃量为0.1～0.2ml/10g。 皮下注射(ih)：可用腹部、背部、腹股沟的皮下，此处皮肤比较松弛，也可由助手协助。注药量一般为0.1～0.2ml/10g。 肌肉注射(im)：一人抓住小鼠头部皮肤和尾巴，另一人持连4号针头的注射器，将针头

临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析

发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容

究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组

有关物质分析方法验证技术指导原则

摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。 关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准 药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。 1．准确度 该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差

（RSD）。 该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 2．线性 线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。 可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。 3．精密度 1）重复性 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 2）中间精密度 配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。 4．专属性 可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完