_近5年全球抗肿瘤药物研发现状(Ⅰ)

近5年全球抗肿瘤药物研发现状（Ⅰ）

方

罗1，吴盈盈2，张

翀2，林能明1

(1.浙江省肿瘤医院，浙江杭州310022；2.浙江大学城市学院，浙江杭州310015)

摘要：近年来，随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，全球肿瘤药物研发活跃，新型细胞毒药物、内分泌治疗药物、免疫治疗药物、基因药物和分子靶向药物等各类抗肿瘤药物纷纷上市或进入临床研究。全文就近年上市或进入Ⅲ期临床的新型抗肿瘤药物作一综述。关键词：抗肿瘤药物；新药；临床研究中图分类号：R730.5文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2013）07-0562-08

doi:10.11735/j.issn1004-0242.2013.07.A011

Research Progress in Antitumor Agents in the World in Recent Five Years (Ⅰ)

FANG Luo 1，WU Ying -ying 2，ZHANG Chong 2，et al.

(1.Zhejiang Cancer Hospital ，Hangzhou 310022，China ；

2.City College Zhejiang University ，Hangzhou 310015，China)

Abstract ：Recently ，with the rapid development of cancer pharmacology and molecular pharmacology ，a number of anti -cancer agents including novel cytotoxic drugs ，endocrine drugs ，immunotherapy drugs ，genetic drugs and molecular targeted drugs have entered into clinical trials or being machan -dised into the market.In this paper ，the majority of these novel agents is reviewed.Key words:antitumor agents ；new drug ；clinical trial

收稿日期：2013-05-14

基金资助：浙江省卫生高层次创新人才培养工程项目［浙卫发〔2010〕

190号］

通讯作者：林能明，E -mail:lnm1013@https://www.sodocs.net/doc/e115186563.html,

肿瘤药物治疗开始于20世纪40年代［1］，经过

70年发展，目前全球临床应用的抗肿瘤药物约100种。进入21世纪，随着现代医学的发展、肿瘤分子机

制研究的深入、现代生物医药技术的成熟，全球抗肿瘤药物研发硕果累累。2009年至今，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）或欧洲药品审评署（European Medicines Agency ，EMEA ）正式批准上市的抗肿瘤药物有40种。据我们的不完全统计，目前全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤候选新药有450多种，共涉及2850余项临床研究，其中

Ⅲ期临床研究共223项，涉及新药80余种。本文就近5年通过FDA 或EMEA 等机构正式批准用于临

床、或正在评估有望被批准用于临床及部分正处于

Ⅲ期临床研究抗肿瘤新药作一简述，供医、药、护及

科研人员参考。

1细胞毒药物

细胞毒药物是经典的抗肿瘤药物，疗效肯定。细

胞毒化合物仍是目前化疗的基础药物。近年，通过将细胞毒药物与具有肿瘤靶向作用的生物大分子偶合，增强细胞毒药物的靶向作用，成为细胞毒抗肿瘤药物研发的新趋势。

1.1新细胞毒化合物

新型抗代谢药物，普拉曲沙（pralatrexate ，商品

名Folotyn ）是Allos Therapeutics 公司开发的甲氨喋呤衍生物。作为叶酸靶向制剂，该药不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶，还可竞争性抑制叶酰聚谷氨酰合成酶，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰DNA 合成，促使肿瘤细胞凋亡。

2009年9月24日，经FDA 批准为治疗复发性或化

疗耐受性的外周T 细胞淋巴瘤的孤儿药（orphan

drug ）。普拉曲沙治疗其他治疗无效的外周T 细胞淋

巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的有效率近27%（CR8%、PR18%），疗效平均持续时间为9.4个月［2］。剂量限制毒性为口炎和外周神经病变。给药时定期肌注维生素B12，口服叶酸可减轻治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。该药对霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌以及非小细胞肺癌（NSCLC）也均有疗效。

Elacytarabine（CP-4055）是Clavis公司以该公司特有的酯化载体技术构建的阿糖胞苷反油酸衍生物。Elacytarabine在体内具有长循环特征，能逆转阿糖胞苷的耐药性。Ⅱ期临床数据显示，Elacytarabine 治疗急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的半年生存率为43%，中位生存期为5.3个月，而对照组为1.5个月［3］。目前，该药治疗AML的Ⅲ期研究（CLAVELA试验）也已启动。

米铂（Miriplatin，商品名Miripla）是日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂类抗癌药。2009年10月16日获日本厚生劳动省批准治疗肝癌。由于米铂为脂溶性药物，与碘化油或脂肪酸乙酯碘等介入载体亲和性高，可克服其他铂类药物因脂溶性差难以介入使用的局限。2010年1月20日，米铂及其专用混悬液同时上市销售。该产品将米铂水合物混悬于4ml载体（脂肪酸乙酯碘）中，用于肝脏介入给药。临床研究显示，米铂介入治疗与对照组（Zinostatin stimalamer）相比疗效相当，2年和3年生存率分别为75.9%和70.3%，58.4%和48.7%；中位生存期分别为3.7年和2.8年，但介入相关的肝血管损伤显著性减少［4］。

雪兰诺公司的新型烷化剂TH-302是利用肿瘤部位普遍缺氧的特点设计的靶向细胞毒药物，该药物仅在严重缺氧的肿瘤部位被激活，释放出溴代异磷酰胺，与DNA链发生不可逆的交联，干扰DNA合成。据美国Threshold制药在2012年ESMO（Euro-pean Society for Medical Oncology）年会上发布的Ⅱb 期临床试验结果显示，与吉西他滨单药相比，TH-302与吉西他滨联合治疗胰腺癌可使疾病恶化的风险降低39%，提升患者的中位无进展生存期（5.6个月vs3.6个月，P=0.005）［5］。最常见副作用是皮肤黏膜毒性和骨髓抑制作用。

米托蒽醌衍生物匹杉琼（pixantrone，Cell Thera-peutics公司）是新开发的蒽环类抗肿瘤药物，降低了蒽环类药物相关的心脏毒性。其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，并抑制拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）产生细胞毒作用。该药单用和联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率分别为20%和59%［6］。该药耐受性良好，未见严重的心脏不良反应。EMEA已授予其治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。目前，该药已向FDA提交治疗复发性、侵袭性NHL的上市申请。

Vosaroxin是Sunesis公司开发的喹诺酮类衍生物，通过直接损伤DNA和抑制TopoⅡ产生双重细胞毒作用。与现有TopoⅡ抑制酶不同，Vosaroxin不是P糖蛋白的底物，不易产生耐药，对蒽环类耐药肿瘤仍有效。该药对铂类化合物耐药卵巢癌、复发和难治性白血病和老年AML患者的总有效率分别为11%、30%和35%［7］。目前正在进行Ⅲ期试验（VALOR试验），与阿糖胞苷合用治疗复发和难治性白血病。

卡巴他赛（Cabazitaxel，商品名Jevtana，赛诺菲安万特公司）是一种半合成紫杉烷类药物，对多西他赛耐药肿瘤仍有效。该药于2010年6月和2011年3月分别在美国和欧洲上市，用于治疗激素抵抗性的转移性前列腺癌，成为首个多西他赛治疗无效前列腺癌的化疗药物。在Ⅲ期试验（TROPIC试验）中，卡巴他赛组治疗前列腺癌总有效率为14.4%，米托蒽醌组总有效率为4.4%，中位生存期延长2.4个月（15.1个月vs12.7个月，Ρ<0.0001），中位无进展生存延长1倍（2.8个月vs1.4个月，Ρ<0.0001）［8］。

艾日布林（Eribulin，商品名Halaven，卫材公司）为软海绵素B的大环酮类衍生物，属微管动力抑制剂，其甲磺酸盐对蒽环类和紫杉烷类无效的顽固性晚期乳腺癌患者均有良好效果。与常规化疗相比，艾日布林能延长乳腺癌患者的中位无进展生存期（13.1个月vs10.6个月，P=0.041）。治疗NSCLC患者的总生存期为9.4个月，其中紫杉烷类敏感和耐受患者的总生存期分别为12.6个月和8.9个月［9］。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移的至少已接受过2种化疗药物的乳腺癌患者。

其他处于临床阶段的细胞毒类新化合物有三代喜树碱类药物AR-67（Ⅱ期；恶性胶质瘤；Arno公司）、DNA交联剂Brostallicin（Ⅱ期；NSCLC和头颈部肿瘤；Cell Therapeutics公司）、β-微管蛋白聚合抑制剂

AEZS-112（Ⅰ期；实体瘤；Aeterna Zentaris公司）、Topo Ⅰ抑制剂GZ402674（Ⅰ期；实体瘤；赛诺菲安万特公司）、吉西他滨前药（Ⅰ期；实体瘤；礼来公司）。

1.2具有靶向功能的细胞毒药物复合物

为了减少细胞毒药物的全身毒性并提高疗效，将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒—生物靶向偶联物。复合物经靶向介导入胞后，在胞内的化学或酶解作用下释放出细胞毒性药物，实现高效的药物递送，成为细胞毒药物开发的新策略。目前，以单克隆抗体—药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）的开发最为成熟。目前已有Adcetris和TDM1两个ADC药物获得FDA批准上市，Inotuzumab Ozogamicin、AEZS-108和Vintafolide 多个靶向—细胞毒药物进入Ⅲ期研究。

美国Seattle Genetics公司的Brentuximab ve-dotin（商品名Adcetris，SGN-35）是首个上市的ADC，分别于2011年8月和2012年10月在美国和欧洲上市。该药是单抗CAC10经缬氨酸-瓜氨酸肽偶联细胞毒药物MMAE（monomethyl auristatin E）形成的复合物。CAC10是靶向CD30的抗体，CD30只表达在霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等某些血液系统肿瘤表面。经Adcetris治疗后，95%HL 患者肿瘤缩小，总缓解率为75%，83%有淋巴瘤B症状的患者症状得到缓解；而治疗难治性/复发性AL-CL患者的总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）分别为87%、57%和30%。97%患者肿瘤体积变小，90%有淋巴瘤B症状的患者症状得到缓解［10］。

另一上市的ADC是基因泰克公司和日本中外制药株式会社联合开发的Trastuzumab emtansine （TDM1，2013年2月上市），将抗有丝分裂药物Maytansine的衍生物Emtansine（DM1）与由Her-2抗体曲妥珠单抗通过硫醚键结合而成，实现Her-2阳性肿瘤细胞靶向。由于TDM1具备Her-2抑制和细胞毒素的双重效应，该药治疗Her-2强阳性晚期乳腺癌Ⅲ期结果令人兴奋：与标准治疗（拉帕替尼+卡培他滨）相比，T-DM1有效率更高（43.6%vs30.8%，P<0.001），能延长无进展生存时间（9.6个月vs6.4个月，P<0.001）和总生存时间（30.9个月vs25.1个月，P<0.001）。该药能够有效减少腹泻、恶心和呕吐等细胞毒药物不良反应的发生，治疗中除血小板减少症和转氨酶升高之外的其他不良反应均较为温和［11］。

聚谷氨酸紫杉醇（OPAXIO TM，CT-2103；曾用名XYOTAX），是Cell Therapeutics公司开发的紫杉醇靶向制剂。该药将紫杉醇负载于聚谷氨酸载体，形成的复合物在循环和正常组织中稳定存在，到达肿瘤部位经组织蛋白酶B降解后释放出紫杉醇，实现瘤体靶向释药。Ⅲ期临床研究表明，与吉西他滨和长春瑞滨相比，该药虽未能延长NSCLC患者的生存（HR=0.65，P=0.069），但减少了3/4级中性粒细胞减少和贫血的发生［12］。同时经聚合后，紫杉醇溶解度显著性增加，无需添加氧乙烯蓖麻油等助溶剂，避免了相关的过敏反应，输注时间也可缩短至10~20min。2012年10月，经FDA批准为治疗多型性神经胶母细胞瘤的孤儿药。此外，该药针对卵巢癌的Ⅲ期研究也在进行中。

Inotuzumab Ozogamicin又称CMC-544，是CD22抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素（Calicheamicin）的偶联物。CD22受体表达于90%以上急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）细胞表面。该药治疗ALL的总有效率为57%，其中完全缓解率和骨髓完全缓解率分别为18%和39%。而ALL的二线治疗有效率通常为20%~30%。该药常见副作用有发烧、低血压和肝损伤［13］。

加拿大Aeterna Zentaris公司新药AEZS-108（AN-152），为多柔比星与促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂［D-Lys6］LHRH的共轭物，通过［D-Lys6］LHRH的靶向介导作用实现多柔比星对子宫内膜癌、结直肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等LHRH 受体高表达肿瘤的靶向递药。Ⅱ期临床试验显示，单药治疗LHRH阳性的晚期或复发性子宫内膜癌6个疗程后，临床获益良好，治疗总有效率为74.4%（CR5.1%，PR25.6%，SD43.6%），患者疾病进展时间和总生存期分别为7个月和14.3个月。治疗铂类耐药卵巢癌的有效率为38.1%（PR11.9%；CR26.2%），中位无进展生存和总生存时间分别为3.5个月和15.6个月。该药耐受性良好，不良反应主要为骨髓抑制、发热，未见明显的脑垂体和心脏毒性［14］。目前，LHRH受体阳性晚期子宫内膜癌的Ⅲ期临床研究正在进行中。

Endocyte公司的Vintafolide（EC145）是叶酸与去乙酰基长春碱单酰肼（DAVLBH）的共轭物，靶向

治疗卵巢癌和肺癌等叶酸受体高表达的恶性肿瘤。与聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体联合给药，能延长铂类耐药卵巢癌患者的无进展生存时间（21.7周vs 11.7周，P=0.031）。对于叶酸受体阳性患者，疗效更佳，无进展生存延长17.4周（24.0周vs6.6周，P=0.018）［15］。该药治疗铂类耐药卵巢癌的Ⅲ期研究（PROCEED 试验）和非小细胞肺癌的Ⅱ期研究（TARGET试验）均已进入患者招募阶段。该药的剂量限制性毒性为便秘，常见恶心、疲劳以及呕吐等不良反应。

除了以上已进入Ⅲ期研究的药物，BIND Bio-sciences公司的前列腺特异性膜抗原（PSMA）—多西他赛复合物也已进入Ⅱ期研究，治疗NSCLC、前列腺癌和膀胱癌。

2内分泌治疗药物

内分泌治疗是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等激素依赖性恶性肿瘤的重要治疗手段，具有给药方便、不良反应少、疗效持久等优点。2011年和2012年分别有阿比特龙（Cougar生物科技）和Enzalutamide（Xtandi 公司）内分泌新药上市。

阿比特龙（商品名Zytiga，Cougar生物科技）是CYP17A1酶抑制剂，可抑制睾丸、肾上腺和恶性肿瘤等部位雄激素的合成，降低体内前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)水平。该药治疗多西他赛或去势治疗失败的前列腺癌患者的有效率为27%，中位进展时间为169天［16］。2011年4月28日，该药通过FDA的快速审批程序，获批准与强的松联用治疗晚期转移性前列腺癌，用于先前接受过多西他赛化疗且去势治疗无效的前列腺癌患者。武田公司的同类产品，TAK-700（Orteronel）也进入了Ⅲ期临床研究，TAK-700是CYP17裂解酶17和20双重抑制剂，其抑制雄激素合成的作用更强大、选择性更高。给药3个月后，分别有86%和36%患者的PSA 下降了50%和90%以上［18］。

Medivation公司开发的Enzalutamide（MDV3100，商品名Xtandi）是最新上市的内分泌药物，于2012年8月上市用于治疗去势难治性前列腺癌。该药为非甾体类口服小分子雄激素受体（AR）拮抗剂，并不降低雄激素水平，通过竞争性抑制雄激素与受体的结合，阻断雄激素受体信号通路。Enzalutamide对于雄激素受体过表达或其他抗雄激素药物无效的患者仍有效，可与多西他赛、阿比特龙、卡巴他赛、镭-223以及免疫治疗联合或序贯治疗，相关研究均已在进行中。Enzalutamide在Ⅲ期试验（AFFIRM研究）中显示出强劲的生存优势：这项研究纳入了1199例前列腺癌患者，与安慰剂相比Enzalutamide可延长患者的中位生存期（18.4个月vs13.6个月，P<0.0001），主要不良反应为疲劳、腹泻和热潮红［17］。

3免疫治疗药物

肿瘤免疫学治疗是通过激发或调动机体免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。目前主要有免疫调节剂、肿瘤免疫单抗和抗肿瘤疫苗等类别的免疫治疗药物均已在临床应用。

3.1免疫调节剂

Pomalidomide（商品名Pomalyst）是Celgene公司继来那度胺和沙利度胺之后，开发的第三个免疫调节剂类药物。与前两药相比，Pomalidomide活性更强，因而给药剂量非常低，可降低周围神经病变和骨髓抑制等不良反应的风险。该药可用于治疗沙利度胺和来那度胺治疗无效的患者。临床研究显示Po-malidomide联合低剂量地塞米松可以明显延长患者生存，中位生存期为14.9个月，患者一年半生存率为44%［18］。该药已于2013年2月经FDA批准用于治疗复发的或难治性多发性骨髓瘤。

百时美施贵宝公司的免疫治疗性单克隆抗体Ipilimumab（商品名Yervoy）于2011年3月上市，是近13年来FDA批准的首个晚期黑色素瘤新药。该药可阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CT-LA4），特异解除CTLA4与共刺激分子B7结合后对机体的免疫抑制，激活T细胞，产生抗肿瘤作用。Ipilimumab单药治疗黑色素瘤中位生存期为10.1个月，是首个能延长黑色素瘤生存期的药物；合用氮烯咪胺用于化疗无效且无法手术的转移性黑色素瘤，客观有效率和中位生存时间分别为14.3%、14.3个月，1、2、3年生存率分别为62%、24%和20%［19］。

ABR-215050（Tasquinimod，CID54682876）是Ipsen 公司开发的小分子免疫治疗药物，通过抑制肿瘤生

长相关的免疫调节蛋白钙粒蛋白-B而发挥抗肿瘤作用。Ⅱ期临床试验数据显示，治疗转移性前列腺癌的中位无进展生存延长3个月（33.4个月vs30.4个月，P=0.039），伴骨转移患者的中位总生存期延长7.1个月（34.2个月vs25.6个月）［20］。该药的前列腺癌Ⅲ期临床研究现已启动。

BMS-936558是靶向T细胞表面程序性死亡-1（PD-1）受体的单克隆抗体，通过抑制PD-1通路减少T细胞消耗，增强患者免疫力。Ⅰ期试验数据显示，该药对多数实体瘤有效（黑素瘤、肾癌和非小细胞肺癌的有效率分别为28%、27%和18%）。部分患者疗效可持续12个月以上［21］。2012年，百时美施贵宝公司陆续开展了系列的Ⅲ期研究，评价BMS-936558治疗黑色素瘤和NSCLC的临床作用。

3.2肿瘤免疫单抗

CD20是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨膜蛋白，过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。葛兰素史克公司的Ofatumumab（商品名Arzerra，2009年上市）是最新上市的CD20靶向药物，用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的治疗。该药能够引导强效的补体依赖的细胞毒效应（complement dependent cytotoxicity，CDC效应）而产生抗肿瘤作用。该药治疗氟达拉滨和阿伦单抗耐药的CLL（FA组）和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的CLL（BF组）的有效率分别为58%和47%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.7、13.7个月（FA组）和5.9、15.4个月（BF组）［22］。

Mogamulizumab是日本麒麟鲲鹏公司基于该公司的POT ELLIGENT誖技术平台开发的去岩藻糖基化人源性单克隆抗体，拮抗CC趋化因子受体4（CCR4），可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，AD-CC）。POT ELLIGENT誖技术平台通过减少抗体寡头结构中的岩藻糖结构成分，增强抗体的作用。2012年3月30日，该药通过日本厚生劳动省的批准，用于复发或难治的CCR4阳性的成人T细胞白血病淋巴瘤的治疗。Ⅱ期试验结果显示，Mogamulizumab治疗的总缓解率和完全缓解率分别为50%和31%，中位无进展生存时间和总生存时间分别为5.2个月和13.7个月。常见不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少［23］。目前该药治疗复发性或难治性CTCL的Ⅲ期研究正在进行中。

Obinutuzumab（RG7159，GA101，曾用名Afutuzumab）是首个进入临床研究的人源化抗CD20单克隆抗体，对非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞的抑制作用强于利妥昔单抗。在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，该药治疗经利妥昔单抗治疗后复发的CD20阳性肿瘤的总有效率为43%，其中28.6%患者的有效持续时间长达7.5个月～17个月［24］。目前，尚有多项临床研究正在进行中，包括一项利妥昔单抗治疗失败的复发/难治性NHL患者的Ⅲ期临床研究。

Elotuzumab（BMS-901608，HuLuc63）是靶向作用于细胞表面糖蛋白CS1的人源化的IgGⅠ型单克隆抗体。由于CS1在95%以上多发性骨髓瘤细胞特异性高表达，Elotuzumab的靶向性非常强。Ⅱ期临床研究显示，该药与来那度胺和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤的有效率达82%［25］。目前该药针对多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.3抗肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的治疗方法。进入21世纪，HPV病毒疫苗Gar-dasil（默克公司，2006年）和Cervarix（葛兰素史克公司，2007年）先后上市用于宫颈癌的预防。2010年，前列腺癌疫苗Provenge经FDA批准上市，实现了治疗性肿瘤疫苗的突破。

Provenge（sipuleucel-T）是Dendrenon公司开发的前列腺癌疫苗，2010年4月29日经FDA正式批准用于治疗激素无效的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌。Provenge是一种自体源性树突细胞疫苗，将前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原融合于GM-CSF佐剂。当疫苗输回患者体内，被T细胞识别，接触后的T细胞能辨识并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。Ⅲ期临床试验证实，Provenge可降低患者的死亡风险，生存期平均延长4.1个月（25.8个月vs21.7个月，P＜0.05）。该疫苗耐受性好，主要不良反应为轻度或中度寒战、疲劳、发热、背痛、恶心、关节痛和头痛，Ⅲ级以上的严重不良反应发生率低于3.5％，主要包括急性输注反应、中风、出血性和局部缺血性中风等心血管事件［26］。

BLP25是雪兰诺公司与Oncothyreon公司合成

的人黏蛋白1（MUC-1）蛋白，具有很强的抗原性。MUC-1在多种腺癌中均有表达，具有高度表达、非MUC限制性活化细胞毒T淋巴细胞等免疫学特性，可作为超抗原与T细胞受体多价结合而活化T细胞。Stimuvax誖（L-BLP25）是BLP25的脂质体制剂，含有免疫佐剂单磷酸脂A，可促进疫苗的吸收，并引发非特异性免疫系统反应。Ⅱ期临床试验结果显示，L-BLP25对化疗后局限ⅢB期NSCLC患者的中位生存期有所延长（30.6个月vs13.3个月，P=0.16）［27］。

Talimogene laherparepvec（OncoVEX GM-CSF，安进公司）是一种新型的溶瘤细胞疫苗。该药可瘤内注射给药，溶解肿瘤或刺激全身性免疫反应从而发挥作用。Ⅱ期临床试验显示，该疫苗治疗ⅢB～Ⅳ期晚期黑色素瘤的总有效率为26%，其中20%的患者疗效持续时间在6个月以上，中位生存时间为16个月，1年总生存率为61%（Ⅳ期患者为58%，Ⅳ期（M1c）患者为48%）［28］。主要不良反应为流感样症状。

Rindopepimut（CDX-110，Celldex公司）是靶向EGFR突变体EGFRvⅢ的抗肿瘤疫苗。EGFRvⅢ仅在癌细胞中表达，与患者的预后直接相关。该药与替莫唑胺合用治疗成胶质瘤的中位无进展生存时间和总生存时间分别为15.2个月、23.6个月，均高于历史治疗水平。尤以MGMT甲基化的患者疗效更佳，中位无进展生存时间和总生存时间分别为17.5个月和32.3个月。该药安全性良好，主要不良反应为注射部位反应和过敏反应［29］。两个临床研究：ACT Ⅳ研究（新确诊EGFRvⅢ阳性成胶质细胞瘤患者的Ⅲ期研究）和ReACT研究（复发性EGFRvⅢ阳性成胶质细胞瘤患者的Ⅱ期研究）均进入患者招募阶段。

来自Immatics生物科技公司的多肽疫苗I-MA901，是首个进入Ⅲ期临床试验的肾癌疫苗。该疫苗由10种肿瘤相关多肽（tumor-associated peptides，TUMAPs）组成，靶向于肾细胞癌的多种相关抗体，激活CD8＋及CD4＋T细胞，诱发HLA-A抗原表达患者的免疫应答。Ⅱ期试验结果显示，该疫苗治疗肾细胞癌的中位生存期为604天，患者1年和1年半生存率分别为74%和63%。药物耐受性良好，主要为注射部位反应，其他不良反应发生率小于10%［30］。

ALT-801是Altor生物科技公司开发的p53特异性scTCR/人重组白介素-2（IL-2）融合蛋白，可激活NK和CD4+淋巴细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）。据2013年最新公布Ⅰ/Ⅱ期数据显示，该药与吉西他滨和顺铂联用治疗转移性泌尿道癌症的总有效率为80%，对初治患者有效率100%，联合治疗的主要严重不良反应为骨髓抑制反应［31］。

Apogenix GmbH公司的Apocept（APG101）可与CD95配体结合，抑制CD95通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。据Apogenix GmbH公司公布的Ⅱ期试验结果，APG101与化疗合用可延长患者的无进展生存时间（19.7周vs10.8周，P=0.0114）和6个月无进展生存率（20.7%vs3.8%，P=0.0485）。该药安全性良好，至今未观察到严重的不良反应［32］。2009年，该药便在欧洲和美国均获得了治疗胶质瘤的孤儿药资格。2013年初，又被FDA批准为骨髓增生异常增殖症的孤儿药。

黑色素瘤相关抗原-3（MAGE-3）是肿瘤特异性免疫治疗的理想靶分子，葛兰素史克公司研发的重组抗肿瘤融合蛋白疫苗Astuprotimut-R（GSK-249553，商品名Zumagev），系将MAGE-3表位融合到流感嗜血杆菌蛋白D抗原的部分序列中所制得，即MAGE-3重组蛋白。Ⅱ期研究显示，该药治疗MAGE-3阳性的转移性皮肤黑色素瘤的T细胞应答率可高达72%；对于肿瘤完全切除的MAGE-3阳性的ⅠB或Ⅱ期NSCLC患者，给药后98%患者产生了MAGE-3IgG，41%患者产生了CD4+T细胞应答，在28个月的随访时间内，患者复发率为67%。3级不良反应发生率为2.7%［33］。该药于2009年获得FDA的MAGE-3阳性的ⅡB～Ⅳ期恶性黑色素瘤或NSCLC的孤儿药资格。该药对治疗肿瘤全切除的MAGE-3阳性的NSCLC患者的复发、预防有作用。

Onco Therapy Science公司和日本大公司正在研制OCV-101［34］，一种针对VEGFR-1的血管生成抑制剂肽类疫苗，2012年2月在日本启动了该疫苗的Ⅲ期试验，评估该药用于标准治疗无效的胰腺癌患者的疗效。

4基因治疗药物

基因治疗是基于修饰活细胞遗传物质进行的医学治疗，是以改变人的遗传物质为基础的生物医学

治疗。2003年和2009年，随着载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（Rexin-g，美国）和米伐木肽注射剂（sitimagene ceradenovec，法国）的上市，癌症的基因治疗真正来到了患者身边。目前，OGX-011、Mogamulizumab和ADV-TK等基因治疗新药，陆续开始了Ⅲ期临床研究。

OGX-011是Oncogenex公司和梯瓦公司联合开发的反义寡脱氧核苷酸药物，靶向于细胞抗凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp，抑制聚集素表达水平，加速肿瘤细胞凋亡。该药联合多西他赛治疗乳腺癌的有效率达33%，中位无进展生存期为8个月，不良反应与单用多西他赛相似。OGX-011与化疗联用治疗进展期NSCLC也取得了良好的疗效，1年和2年生存率分别为54%和30%，中位总生存期和无进展生存期分别为14.1个月和4.3个月［35］。2009年10月该药获得FDA快速审核资格，针对前列腺癌和NSCLC的Ⅲ期研究仍在进行中。

重组腺病毒载体介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶基因制剂（ADV-TK）是新型的重组腺病毒基因制剂，含胸苷激酶自杀基因，属于肿瘤自杀基因治疗的范畴。AdV-TK可通过EUS或CT引导下介入将药物直接进行瘤内注射治疗晚期胰腺癌。临床研究显示，该药治疗胰腺癌的部分缓解率为16.7%，治疗3个月后患者血清CA199浓度分别降低32%～91%；该药安全性高，未发现剂量限制性或药物相关的严重毒性反应［36］。Ⅲ期临床试验正在招募进行中。

5小结

随着肿瘤生物学及相关学科的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号传导通路的改变，导致细胞无限增殖。抗肿瘤药物研发也从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的靶点的靶向新药方向发展，内分泌治疗、免疫治疗已成为部份恶性肿瘤的主要治疗方式。近几年全球抗肿瘤药物研发取得了长足进步，在抗肿瘤药物的研发领域异常活跃，“靶向”成为了抗肿瘤新药研发的核心。一方面，传统细胞毒药物的研发逐渐转向靶向方向，将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒—生物靶靶向偶联物，成为细胞毒药物开发的新策略。另一方面，分子靶向抗肿瘤药物的研发已占主导地位，多靶点作用药物成为研究的主要趋势之一。

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论文设计 题目抗癌药物的研究发展

摘要 Abstract 前 言 ?????????????????? 4 1、 概 述 ?????????????????? 5 2、 癌症的病因 3、抗癌药物按作用机制的分类，不良发应 ???? 6-8 3.1 、抗癌药物按作用机制的分类 ????????? 6-7 3.2 、抗癌药物的不良反应 ???????????? 8 4、抗癌药 ( Anticancer drugs ) ???????????? 8-9 5、其他抗癌药物 ???????????????? 9-10 6、 基因工程药物 ???????????????? 10 7、 纳米技术的应用 ??????????????? 11 8、 抗癌的辅助药物 ??????????????? 12 9、 结语 ???????????????????? 12 参考文献 ????????????????????? 12-14目录 5-6

摘要 癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情缓解，无法达到治愈的目的。虽然一些儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能，但大多数死亡率很高而又很常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的将来能有所突破。本文的主要内容有抗癌中西药的研究对比，抗癌药物的分类与作用机制及其不良发应，其他抗癌药物等，还有纳米技术的应用和抗癌的辅助药物。 关键词：抗癌药物；研究发展；中西药对比；其他抗癌药物；辅助用药

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

靶向抗肿瘤药物的研究进展_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)

新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05

一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)

五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8

抗癌药物的研究发展历程

抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者

抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2

新型铂类抗肿瘤药物综述

新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒

抗癌新药研发现状

三分之一以上的病人在被确诊时已经到了癌症晚期，病人5年存活的几率锐减至11%因此，当今年4月份一个用来治疗肾癌的革新产品获得批准时，Loran医生如释重负。Oncophage是个癌症疫苗，防止癌症复发的时间或可长达两年，由美国创业企业Antigenics 开发。 但是，美国人恐怕没有这么幸运。Loran在莫斯科行医，而俄罗斯目前是世界上惟一一个批准Oncophageh市的国家。有关Oncophag的试验数据还没能让美国食品药品监督管理局（FDA信服。为此，Antigenics公司必须实施另外一项临床试验，这项试验将花费8~10年的时间和5亿美元的费用，而这远远超出了Antigenics 公司所能。这个例子也从另一个侧面反映出目前抗癌药开发所面临的困境。 自美国总统尼克松在1971年向癌症宣战以来，美国政府已经为肿瘤学研究投入 了750多亿美元的资金，制药企业在这方面的投入规模更是惊人。然而，在过去30 年里，癌症的死亡率仅仅下降了7%左右，其中大部分进展是在最近几年中取得的。 现在，每天仍有1，500名美国人死于癌症，美国为此每年付出2，100亿美元的代价，并且这个数额还在继续攀升。预计在今后10年里，癌症将超越心脏病，成为美国的第一大杀手。 对于这种令人失望的结果，当然可以用许多似是而非的理由解释，例如癌症的复杂性。但是，越来越多的研究人员、制药公司以及病人却将其中的一个重要原因归咎于FDA他们抱怨说，在评价新一代抗癌药物上，FDAO然在使用陈旧和过于严 格的方法，而不是想尽一切可能的办法让病人用到疗效更好的药物。 自2005年以来，FDA比准了18个抗癌新药，其中许多新药属于突破性产品。但是, 在制药公司正在研发的抗癌药物中，有数百种将永远进不了市场，因为企业开发者无法（或者不愿意）投入必要的财力和精力招募病人开展试验，以获取可以让监管部门接受的研究数据。 塔夫茨大学的一项研究发现，只有8%勺实验性抗癌药物最终得到了FDA勺批准, 而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。 事实上，FDA也明白存在的问题。为此，FD/在2004年大张旗鼓地宣布了一项名为关键路径计划”（The Critical Path Ini tiative ，CP I）的行动，要让临床试验 变得更加有成效。但是，这项行动从一开始就没有得到多少资金的支撑，后来干脆杳无音讯。 在FDA外部，学术机构和制药行业的科研人员提出通过创新思路对药物开展常规评价，他们抱怨FDAi于保守，在采纳新方法上裹足不前。 FDA勺小心翼翼或许有着深思熟虑的成分，毕竟万络事件引发的铺天盖地的批评

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

近十年抗肿瘤药物进展研究

近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。 三、进展 近十年来在我国的抗癌药物研究领域没有特别有效的特效药，主要原因在于新药研究的成本加大和研究年限的增长。研究方向基本上对准对已有的药物进行改良、以及治疗手段的改进。在对药品改良方面，我国研究成果比较显著。[2]-[7]如改良多烯紫杉醇、物卡莫氟、盐酸吉西他滨、泰克地那林、达卡巴嗪、丙卡巴肼等的合成。在用药联合技术上也有进步，如进一步明确抑瘤宁体外抗肿瘤作用。还有治疗手段的改进以及新发现，如抑制端粒酶的活性、小分子靶向药物等。 紫杉醇是迄今为止人类发现唯一具有将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖的抗癌药物。它是从红豆杉提取分离而得，因其资源少，分离难度大，所以远远不能满足市场的需求。开发一条合成路线少，操作简单的方法，有广阔的发展空间。[8]南鹏娟、姜茹等人通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链。这个方法简单，易操作，能满足市场开发要求。有望将紫杉醇推向工业化方向发展，给癌症病人带来福音。 随着科研人员研究的不断深入，科学家们逐渐放宽视线。有抗癌药物单用到联合使用，最大限度的挖掘了药物的治疗价值。某些药物在两种或多种药物联用

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

新型铂类抗肿瘤药物综述

新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂

类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。

金属抗癌药物的应用和发展

金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：

顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用

华西药学杂志 W C J P S 　2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212　生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3　展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘　娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　 文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 　抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001

抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗