肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

肺癌靶向药物（靶点机制划分）

EGFR 突变

EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4和ALK两个基因分别位于人类 2号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK 是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK 抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和 alectinib。在一项 III 期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者，其 ORR（45%：74%）和 PFS （7 个月：10.9 个月）均有显著提高。在另一项 III 期研究中，克唑替尼用于经治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7 个月：3 个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变），ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib 治疗 ALK 阳性的初治患者，ORR 可达惊人的 93.5%。

ROS1染色体易位

ROS1全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。

BRAF基因突变

BRAF基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF 抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效。在 I/II 期研究中，达拉菲尼用于经治的 BRAF V600E 基因突变的 NSCLC 患者可以有 40% 的反应率和 60% 的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。

MET过表达

MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮- 间充质转化（EMT）等。大约 7% 的 NSCLC 患者可出现 MET 的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率。而对于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%。

KRAS基因突变

KRAS是 RAS 家族的一员。KRAS 的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有 KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前并没有治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS 的下游通路上，如 MEK。在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 个月：2.1 个月）、OS（9.4 个月：5.2 个月）均有了长足的进步。

HER-2基因突变

HER-2（又名 ErbB2）和 EGFR 一样，也是 ErbB 受体家族四大成员之一。HER-2 是一个增殖驱动，它在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC 中，HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20% 和 6%-35%，HER-2 突变占1%-2%。大部分出现 HER-2 基因突变的 NSCLC 患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中，HER-2 抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于 HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。

RET易位

RET基因可以与 CCDC6，KIF5B，NCOA4 和 TRIM33 等易位融合。这种现象可以在 1% 的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到 7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于 RET 阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和 lenvatinib 也是 RET 抑制剂。

NTRK1（神经营养酪氨酸激酶 1 型受体）基因融合

NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有 3% 的没有其他已知癌基因突变的NSCLC 患者肿瘤中可以发现 NTRK1 基因融合现象。NTRK1 抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470 和来他替尼（lestaurtinib）。

FGFR1（成纤维生长因子受体 1）扩增

FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过 MAPK 和 PI3K 通路介导肿瘤发生。13%-25% 的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史 FGFR1 突变的危险因素。FGFR1 突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用 BGJ398（一种广泛的 FGFR 抑制剂）来治疗 FGFR1 阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7%。

DDR2（盘状死亡受体 2）基因突变

DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它

能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5% 的肺鳞状细胞癌中可以出现 DDR2 突变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

PI3K信号通路异常

PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA 和 AKT1 基因功能的放大、PTEN 基因功能的丧失都会引起 PI3K 信号通路的改变。据报道，PI3KCA 扩增和突变分别占非小细胞肺癌的 37% 和 9%。PI3KCA 突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3KCA 抑制剂Buparlisib（BKM120）、GDC-0941治疗晚期转移性非小细胞癌症已进入II期临床试验。

重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体

贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体。它能与VEGF受体1和受体2特异性结合，阻碍VEGF生物活性形式产生，进而抑制肿瘤血管生成。其最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出血，最严重的不良反应是肿瘤相关性出血，如咯血和呕血。研究显示，鳞型细胞癌最易发生严重出血。

最近一项关于贝伐单抗联合化疗的大样本多中心Ⅲ期临床试验ECOG-E4599

结果已公布，878例晚期NSCLC（不含鳞癌）患者入组，在卡铂+紫杉醇治疗基础上联合贝伐单抗或安慰剂治疗组的中位生存期分别是12.5个月和10.2个月，缓解率分别为27%和10%（P值均<0.001）。最严重的不良事件是肺部致命性大出血，发生率为1.2%。本研究结果可能改变目前NSCLC一线治疗的标准方案，意义深远，因而引起广泛关注。

另一项Ⅱ期临床研究中，Herbst等报告了40例治疗后复发的NSCLC病人接受

厄洛替尼联合贝伐单抗的研究结果，8例（20%）部分缓解，26例（65%）疾病稳定，中位生存期12.6个月，无疾病进展生存期6.2个月。这项研究提示，贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC安全有效，但需更大样本的临床研究进一步证实。本研究也是两种靶向药物联合应用在肺癌中的首个成功报道。

雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用于治疗实体瘤。它是一种血管内皮生长因子2(VEGFR)的抑制剂，可特异性

地与受体结合并阻止受体活化。最初Ramucirumab被美国FDA批准用于治

疗胃癌，可单独或与紫杉醇联合应用。后来被扩大Ramucirumab(Cyramza,

礼来)的适应证，用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

一项大宗的国际多中心Ⅲ期临床研究(REVEL研究)，这项研究纳入了6大洲26个国家共1253例非鳞癌和鳞癌NSCLC患者。该研究对比Ramucirumab 联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛用于治疗既往经铂类为基础的化疗后疾病局部进展或远处转移的NSCLC患者的疗效。结果显示，Ramucirumab组OS较安慰剂组延长1.4个月。Ramucirumab组的中位OS和PFS均优于安慰剂组，中位OS分别为10.5个月 vs 9.1个月(HR=0.857, P=0.0235)，中位PFS分别为4.5个月vs 3.0个月(HR=0.762, P<0.0001)。Ramucirumab组的治疗总体反应率仍较高(23% vs 14%, P<0.0001)。根据研究的数据分析显示，Ramucirumab组较安慰剂组最常见的3级以上不良反应包括中性粒细胞下降(48.8% vs 39.8%)、粒缺性发热(15.9% vs 10.0%)、乏力(14.0% vs 10.5%)、白细胞下降(13.7% vs 12.5%)和高血压(5.6% vs 2.1%)。Ramucirumab组和安慰剂组5级不良事件相似(5.4% vs 5.8%)。Ramucirumab 组的患者较安慰剂组出现更多流血/出血事件(28.9% vs 15.2%)，但3级以上此类事件的发生率两组类似(2.4% vs 2.3%)。

肿瘤药物的分类及作用机制

肿瘤药物地分类及作用机制 烷化剂 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（）、异环磷酰胺（） 目前广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、对乳腺癌、肺癌有一定地疗效. 副作用：骨髓以致、脱发、消化道反应，可引起出血性膀胱癌，故使用此药时应鼓励患者多饮水. 抗代谢药物 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶又称（我科代表使用）. 不良反应：用药天出现消化道黏膜损伤.例如口腔溃疡、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，一周后引起骨髓抑制.个人收集整理勿做商业用途 临床上比如我科恶性葡萄胎、长时间连续点滴此类药物应做好患者地口腔护理，指导患者口腔清洁地方法，预防严重地口腔黏膜炎发生.个人收集整理勿做商业用途 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（） 一般用甲酰四氢叶酸（）解除地毒性. 不良反应：口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎甚至肠穿孔而死亡. 抗肿瘤抗生素 我科常用药物：放线菌素、博莱霉素、红霉素 红霉素：心脏毒性、骨髓抑制 此药外渗引起组织溃疡坏死.临床上使用时注意静脉地选择，加药时护士要守侯床旁，保证药物顺利输入，发现药物外渗时，及时拔针，给予局部封闭，金黄散中药外敷，预防组织坏死.个人收集整理勿做商业用途 放线菌素：用药注意事项同上. 博莱霉素：可引起皮肤反应，表现为色素沉着，皮炎、角化增厚、皮疹.还可引起肺组织地纤维化，用药期间应注意检查肺部.本药临床上可致高热，用药前一般前分钟口服消炎痛可缓解.个人收集整理勿做商业用途 抗肿瘤植物药 ． 长春新碱和紫杉醇 长春新碱：不良反应为血液毒性、消化道反应、恶心、呕吐、周围神经毒性，表现为之间麻木、四肢疼痛、肌肉震颤.个人收集整理勿做商业用途紫杉醇：过敏反应，用药前询问过敏史.用药时应预防过敏反应地发生，使用中慢滴小时，同时监测生命体征，发现过敏反应应立即停药，静脉输入紫杉醇应使用聚丙烯输液管，不可使用聚乙烯输液管.个人收集整理勿做商业用途铂类抗肿瘤药 顺铂，卡铂，奥沙利铂 . 顺铂：消化道反应，肾脏毒性，其次还有骨髓抑制、听毒性均与剂量无关，故用药前先检查肾功能及听力，并注意鼓励患者多饮水或输液强迫利尿.并做好患者地饮食宣教，以少食多餐，清淡饮食为主.个人收集整理勿做商业用途 . 卡铂：髓抑制较重，而且禁用生理盐水，应使用葡萄糖，否则会引起比顺铂更严重地肾脏毒性. 奥沙利铂：外周毒性表现为遇冷痉挛，所以患者在用药一周内禁冷，以防喉挛引起窒息.

肺癌分子靶向治疗

肺癌分子靶向治疗 一肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖

也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗

抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。

肺癌术后辅助治疗

肺癌术后辅助治疗 在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。 近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。 首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。（见下图）

目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来一一赘述： 含铂双药化疗 IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于

肺癌的靶向治疗进展

肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各

分子靶向药物分子量大小分类作用机制临床运用

福建医科大学基础临床 ——恶性肿瘤靶向分子治疗 3，分子靶向治疗药物按分子量大小可分为哪两类，以抗EGFR为例说明两类药物的作用机制,临床运用等方面的差别 第一种答案： 3.1 EGFR的单克隆抗体（mAbs）直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux IMC C225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABX EGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。 3．2 EGFR的小分子抑制物这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有： ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。 第二种答案：随着针对实体肿瘤治疗的分子靶点研究的深入，目前已经可以通过多种途径抑制这些靶点：一种是利用单克隆抗体等主要作用于胞外途径的大分子物质（相对分子质量为150000）与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶点的结合；另一种是利用小分子抑制物（相对分子质量通常为500）直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号的传递。 目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP 与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。 补充：临床 单克隆抗体的特点是：理化性状高度均一、生物活性单一、与抗原结合的特异性强，应用于医学很多领域。 1．检验医学诊断试剂

靶向治疗肺癌早期

靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013 版)

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013 版） 作者：中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK 和ROS-1 融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出：对于功能状态评分0~1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/ 紫杉醇或顺铂/ 吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA 批准）； 对于晚期NSCLC 患者可采用长春瑞滨/ 顺钼联合重组人血管内皮抑制素。 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的85% 以上，而且大部分就诊时已属晚期。 近年来在NSCLC 的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC 分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC 分子靶向治疗专家共识（2013 版）。 1. 驱动基因检测

1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变 大量研究结果表明，EGFR 基因突变状态是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC 最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19 外显子缺失及21 外显子L858R 点突变是最常见的对EGFR-TKI 治疗敏感的突变（EGFR 敏感突变）。 多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC 患者中，EGFR 总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%~70%，而鳞癌患者仍有约10% 的EGFR 敏感突变率[1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR 基因突变检测的意识。 肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR 基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200~400 个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR 基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制[2]。 目前EGFR 基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。 DNA 直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50% 以上，至少不

肺癌多种靶向药物临床数据对比

肺癌多种靶向药物临床数据对比 1. 吉非替尼：化疗失败后使用吉非替尼可延长总生存期半个月，对不吸烟的患者、亚洲的患者特别有效（延长总生存期3-4个月）。但吉非替尼联合常规化疗药物效果很差，总生存期甚至有所缩短，因此吉非替尼一般作为三线药物。 2. 厄洛替尼：如果不考虑人种差异，化疗失败后使用厄洛替尼的效果优于吉非替尼（HR: 0.70 vs 0.89），可延长总生存期2个月。厄洛替尼联合常规化疗药物效果不明显，但也不至于像吉非替尼一样呈劣效性。另外，厄洛替尼对于不吸烟、EGFR突变的患者效果非常好，总生存期延长10个月以上。 3. 埃克替尼：埃克替尼与厄洛替尼极其类似，治疗效果优于吉非替尼，但由于没有埃克替尼vs厄洛替尼对照试验数据，只能推测二者效果相当。但埃克替尼的半衰期很短，每天需要口服3次，总的来说逊色于厄洛替尼。 4. 阿法替尼：阿法替尼对于吉非替尼、厄洛替尼耐药型患者并不好，虽然无进展生存期显著延长，但总生存期是缩短的。有意思的是，该药对于EGFR的Del19突变、L858R 突变有奇效，无进展生存期延长一倍，而总生存期与常规化疗相当，因此作为一线药物获批。 5. 克唑替尼：克唑替尼是专门针对ALK阳性患者的药物，无进展生存期延长一倍。由于ALK阳性在肺癌中所占的比例在3-5%，市场虽不小但也不大。 参考临床试验： 吉非替尼vs安慰剂 1692例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成吉非替尼组（250mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为5.6个月、5.1个月（HR=0.89）。对于不吸烟的患者（n=375），中位总生存期分别为8.9个月、6.1个月（HR=0.67）；对于亚洲人，中位总生存期分别为9.5个月、5.5个月（HR=0.66）。 Ref: Lancet. 2005, 366（9496）， 1527-1537. 厄洛替尼vs安慰剂 731例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成厄洛替尼组（150mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为6.7个月、4.7个月（HR=0.70），无进展生存期分别为2.2个月、1.8个月（HR=0.61）。 Ref: N Engl J Med. 2005, 353（2）， 123-132. 克唑替尼vs培美曲塞/多西他赛 347例ALK阳性非小细胞癌患者分成克唑替尼组、常规化疗组，中位无进展生存期分

肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识解读

肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识解读 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （单选题）患者诊断非鳞非小细胞肺癌，使用培美曲塞+顺铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .培美曲塞主要不良反应是血液学毒性，患者不需要预处理； B .患者发生疼痛时谨慎给与布洛芬等非甾体抗炎药； C .培美曲塞常用剂量500mg/m2；每周一次，28天一个周期； D .培美曲塞是高致吐化疗药物。 2 . （单选题）非小细胞肺癌晚期患者，紫杉醇+顺铂/卡铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .为了降低不良反应，使用白蛋白结合型紫杉醇前需要给与患者地塞米松 B .用药顺序为需要先输注顺铂，之后输注紫杉醇 C .卡铂（AUC≥4）时为中致吐级别，不考虑患者是否需要预防止吐方案； D .紫杉醇通常在用药之前12及6h给予地塞米松20mg口服，用药之前30～60min 肌注苯海拉明50mg，静脉注射西咪替丁300mg 3 . （单选题）以下关于肺癌靶向药物治疗的处方审核，正确的是（） A .开具塞瑞替尼需进行EGFR检测

B .克唑替尼对患者QT间期没有影响 C .患者轻度抑郁，开具奥希替尼时可同时开具圣约翰草提取物 D .克唑替尼适用于ALK或ROS-1阳性的非小细胞肺癌 4 . （单选题）使用贝伐珠单抗，以下需要关注的要点中，正确的是（） A .如果患者需要手术，贝伐珠单抗停药7天是安全的 B .存在严重出血或近期曾有咯血的情形，应当禁用该药 C .当患者发生不良反应时，根据不良反应严重程度调整剂量 D .为了减少不良反应应缓慢输注，每次输注时间都不能低于90min。 5 . （单选题）小细胞肺癌患者需要使用依托泊苷+顺铂/卡铂进行治疗时，以下关于处方审核点，正确的为（） A .依托泊苷的剂量一般为80-120mg/m2，d1-3天给药 B .依托泊苷100mg可以使用生理盐水250ml溶解 C .依托泊苷是高致吐化疗方案，患者需要预防用药 D .该方案并无骨髓抑制作用，无需进行该方面的监测及处理 6 . （单选题）非小细胞肺癌患者使用吉西他滨+铂类方案，处方审核正确的是（） A .一般吉西他滨使用剂量为1000-1250mg/m2

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

抗癫痫药物的作用机制包括

肾上腺皮质激素 一、糖皮质激素 1、作用机制：脂溶性糖皮质激素透过细胞膜，与胞浆中糖皮质激素受体GR结合，移位进入细胞核，与特异性DNA位点—糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合，启动基因转录，增加或减少相关蛋白的表达水平，发挥生理或药理作用。 2、根据半衰期长短，糖皮质激素可分为： 短效型：氢化可的松、可的松； 中效型：泼尼松、泼尼松龙； 长效型：倍他米松、地塞米松。 3、药理作用： 1）对代谢的影响： - 糖代谢：升高血糖（促进糖异生，减少组织对葡糖糖的利用，减慢糖氧化）； - 脂质代谢：升高胆固醇，脂肪向心性分布（大剂量长期应用）； - 蛋白质代谢：促进分解，负氮平衡；抑制合成（大剂量）； - 水和电解质：盐皮质激素样作用，保钠排钾；钙离子排出增加。 2）抗炎作用： 急性抗炎作用： - 增加炎症抑制蛋白或酶，抑制NOS，COX2，增加脂皮素、血管内皮素等抗炎介质的生成，减少前列腺素、白三烯、NO等炎症介质的生成； - 抑制细胞因子的合成：TNFα, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8； - 抑制黏附因子的合成； - 诱导炎症细胞凋亡。 慢性抗炎作用：抑制成纤维细胞增生和胶原蛋白沉积，抑制瘢痕形成防止粘连 3）免疫抑制和抗过敏作用：诱导T淋巴细胞核B淋巴细胞凋亡和DNA降解，抑制DNA 和蛋白质合成；抑制转录因子NF- B；抑制肥大细胞（抗过敏） 4）允许作用：本身对某些组织细胞无作用，但可给其他激素的发挥作用创造有利条件，如儿茶酚胺的缩血管作用和胰高血糖素升高血糖的作用。 5）抗休克：特别是中毒性休克、过敏性休克等：抑制炎症反应，提高机体对内毒素耐受力，改善微循环，稳定溶酶体膜，兴奋心脏。 6）其他作用：解热作用；刺激骨髓造血；增加中枢神经系统兴奋性；促进消化；骨质疏松；增强应激能力。 4、临床应用 1）自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性反应； 2）严重急性感染或预防炎症后遗症； 3）抗休克治疗：及早、短时、大剂量使用； 4）血液病：儿童急性淋巴细胞性白血病、再障、血小板减少症、过敏性紫癜等； 5）替代疗法：原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症； 6）局部应用：皮肤病、封闭、滴鼻； 7）恶性肿瘤：晚期或转移性乳腺癌、前列腺癌。 5、不良反应和注意事项： 1）医源性肾上腺皮质功能亢进； 2）诱发和加重感染； 3）高血压、动脉粥样硬化、脑卒中；

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。

常见药物的药理作用特点与机制

第一重点：药物的药理作用（特点）与机制 1. 毛果芸香碱：M样作用，M受体激动药（用阿托品拮抗）。缩瞳、调节眼内压和调节痉挛。用于青光眼。 2. 新斯的明：胆碱脂酶抑制剂。用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留，阵发性室上性心动过速，肌松药的解毒。禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻，尿路阻塞。M样作用可用阿托品拮抗。 3. 碘解磷定：胆碱脂酶复活药，有机磷酸酯类中毒的常用解救药。应临时配置，静脉注射。 4. 阿托品：M受体阻滞药。竞争性拮抗Ach或拟胆碱药对M胆碱受体的激动作用。用于解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，虹膜睫状体炎，眼底检查，验光，抗感染中毒性休克，抗心律失常，解救有机磷酸酯类中毒。禁用于青光眼及前列腺肥大患者禁用。用镇静药和抗惊厥药对抗阿托品的中枢兴奋症状，同时用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗“阿托品化”。同类药物莨菪碱。合成代用品：扩瞳药：后马托品。解痉药：丙胺太林。抑制胃酸药：哌纶西平。溃疡药：溴化甲基阿托品。 5. 东莨菪碱山莨菪碱作用特点：东莨菪碱中枢镇静及抑制腺体分泌作用强于阿托品。还有防晕止吐作用，可治疗帕金森氏病。山莨菪碱可改善微循环。主要用于各种感染中毒性休克，也用于治疗内脏平滑肌绞痛，急性胰腺炎。 6. 筒箭毒碱：肌松作用，全麻辅助药。呼吸肌麻痹用新斯的明解救。 7. 琥珀胆碱：速效短效肌松药，插管时作为全麻辅助药。禁用于胆碱酯酶缺乏症病人，与氟烷合用体温巨升的遗传病人，青光眼，高血钾患者（持续去极化，释放K过多）如偏瘫、烧伤病人，以免引起心脏意外。使用抗胆碱脂酶药患者禁用。 8. 去甲肾上腺素：α受体激动药。用于休克，上消化道出血。不良反应有局部组织坏死，急性肾功能衰竭，停药后的血压下降。禁用于高血压、动脉粥样硬化，器质性心脏病，无尿病人与孕妇。主要机理为收缩外周血管。 9. 去氧肾上腺素（苯肾上腺素）：α1受体激动药，防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。速效短效扩瞳药。 10. 可乐定：α2受体激动药。用于降血压。中枢性降压药。降压快而强，使用于中度高血压。尚可用于偏头痛以及开角型青光眼的治疗，也用于吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。（见后） 11. 肾上腺素：α、β受体激动药。用于心脏停搏，过敏性休克，支气管哮喘，减少局麻药的吸收，局部止血。不良反应：剂量过大可发生心律失常，脑溢血，心室颤动。禁用于器质性心脏病，高血压，冠状动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进及糖尿病。主要机理为兴奋心脏，兴奋血管，舒张支气管平滑肌。 12. 多巴胺：α、β受体激动药。作用特点：主要激动多巴胺受体，也能激动α和β1受体，用于抗休克。可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。（对肾脏的特色是直接激动肾脏的多巴胺受体，增加肾脏血流量，排钠利尿，注意补充血容量，纠正酸中毒）。可用于抗慢性心功能不全。 13. 间羟胺作用特点：激动α受体，作用弱而持久，用于各种休克早期。 14. 麻黄碱：α、β受体激动药，较肾上腺素弱而持久。特点是有中枢作用。可产生快速耐药性，停药一定时间后可恢复。用于防止低血压，治疗鼻塞，过敏，缓解支气管哮喘。大量长期应用可引起失眠、不安、头痛、心悸。

(完整word版)Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)

Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版) 中国医师协会肿瘤医师分会 原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病 率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。 国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库（SEER）显示，在初诊时约57％的肺癌患者已经发生了远处转移。 因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来 肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于 遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。 近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD1）和程序性死亡受体-配体1（protrammed cell death-linand 1,PD-LI）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得令人瞩目的成果。 为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国 Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会在《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年）》的基础上，组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》。 一、临床表现 Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、

第二章 第二节 药物作用机制

第二节药物作用机制 一、非特异性药物作用机制 非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1．渗透压作用硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用 2．脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用 3．影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4．络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒 5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌 二、特异性药物作用机制 特异性药物的作用与化学结构密切相关。如： 1．干扰或参与代谢过程 影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶；碘解磷定复活胆碱酯酶。2．影响生物膜的功能 抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。 多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。3．影响体内活性物质 乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4．影响递质释放或激素分泌 麻黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放递质。 格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。

5．影响受体功能 受体：（receptor） 是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。 受点（receptor-site） 受体上与配体立体特异性结合的部位。 配体：（ligand） 内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质 外源性配体：药物 D + R ===== DR →??????→E 【受体类型】 根据分布部位 1．细胞膜受体 2．胞浆受体 3．胞核受体 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点 1．含离子通道的受体 2．G蛋白偶联受体 3．具有酪氨酸激酶活性的受体 4．调节基因表达的受体 【受体命名】 药物受体和受体亚型，目前兼用药理学和分子生物学的命名方法。【受体学说】 （一）占领学说 （二）备用受体学说 （三）速率学说 （四）变构学说 （五）能动受体学说

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐