化学药物制剂研究技术指导原则

指导原则编号：

【H】G C L 2-1

化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则

二○○五年三月

目 录

一、概述 (1)

二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)

三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)

四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)

（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)

（二）实验设计与操作 (11)

（三）数据处理及统计分析 (17)

（四）结果的评价 (20)

（五）临床报告内容 (21)

五、特殊制剂 (22)

（一）口服缓控释制剂 (22)

（二）特殊活性成分制剂 (24)

（三）复方制剂 (25)

六、结语 (25)

七、名词解释 (25)

八、参考文献 (26)

九、著者 (28)

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性

研究技术指导原则

一、概述

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。

BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念，应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。

本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的BA和BE研究，也适用于其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。

二、BA和BE基本概念及应用

1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量，

2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。

了解以下几个概念将有助于理解BA和BE：

原创药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。

药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生

产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。

治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。

基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。

BA和BE均是评价制剂质量的重要指标，BA强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。

BA和BE研究在药品研发的不同阶段有不同作用：

在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟

上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，通过与原剂型比较的BA研究来确定新剂型的给药剂量，也可通过BE研究来证实新剂型与原剂型是否等效；在临床试验过程中，可通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。

在仿制生产已有国家标准药品时，可通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否具有生物等效性，是否可与原创药替换使用。

药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的变更时，研究者需要根据产品变化的程度来确定是否进行BE研究，以考察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需要进行BA研究，了解变更前后生物利用度的变化。

三、研究方法

BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立等效性，BA研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的不同，导致在某些设计和评价上有一些不同，故在这部分主要阐述BE 研究方法，该方法同样适合于BA研究，建议研究者根据产品研究目的来进行适当调整。

目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下：

药代动力学研究

即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物

样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Time curve,C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据，得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。药效动力学研究在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。

临床比较试验

当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药代动力学研究方法。通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服以上局限。

体外研究

一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶

性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。

四、BA和BE研究具体要求

以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价四个方面内容。

（一）生物样本分析方法的建立和确证

生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体的差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。

1. 常用分析方法

目前常用的几种分析方法有：

（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。

生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方法。

2. 方法学确证（Method Validation）

建立可靠的和可重现的定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。为了保证分析方法可靠，必须进行充分的方法确证，一般应进行以下

几方面的考察：

2.1 特异性(Specificity)

特异性是指样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。必须提供证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物，生物样品所含内源性物质和相应代谢物、降解产物不得干扰对样品的测定，如果有几个分析物，应保证每一个分析物都不被干扰。应确定保证分析方法特异性的最佳检测条件。对于色谱法至少要考察6个来自不同个体的空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图反映分析方法的特异性。对于以软电离质谱为基础的检测法（LC－MS、LC-MS-MS）应注意考察分析过程中的介质效应，如离子抑制等。

2.2 标准曲线和定量范围（Calibration Curve）

标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。应提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

配制标准样品应使用与待测样品相同生物介质，不同生物样品应制备各自的标准曲线，用于建立标准曲线的标准浓度个数取决于分析物可能的浓度范围和分析物/响应值关系的性质。必须至少用6个浓度建立标准曲线，对于非线性相关可能需要更多浓度点。定量范围要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围，不得用定量范围外推的方法求算未知样品的浓度。建立标

准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不包括该点，仅用于评价干扰。标准曲线各浓度点的实测值与标示值之间的偏差*在可接受的范围之内时，可判定标准曲线合格。可接受范围一般规定为最低浓度点的偏差在±20%以内，其余浓度点的偏差在±15%以内。只有合格的标准曲线才能对临床待测样品进行定量计算。当线性范围较宽的时候，推荐采用加权的方法对标准曲线进行计算，以使低浓度点计算得比较准确。

2.3 定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ）

定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LLOQ应能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1／10～1／20时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差(RSD)应小于20%。应至少由5个标准样品测试结果证明。

2.4 精密度与准确度(Prcision and Accuracy)

精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间RSD来考察方法的精确度。一般RSD应小于15％，在LLOQ附近RSD应小于20％。

准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差)，重复测定已知浓度分析物样品可获得准确度。一般应85％～115％范围内，在LLOQ附近应在80％～120％范围内。

一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度*：偏差=【（实测值－标示值）/标示值】X100%

和准确度考察。低浓度选择在LLOQ的3倍以内，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定5个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3个合格的分析批(Analytical run/Analytical batch)，至少45个样品。

2.5 样品稳定性(Stability)

根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

2.6 提取回收率

从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的提取回收率。也可以说是将供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。

2.7 微生物学和免疫学方法确证

上述分析方法确证主要针对色谱法，很多参数和原则也适用于微生物学或免疫学分析，但在方法确证中应考虑到它们的一些特殊之处。微生物学或免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的，所以应尽可能采用比化学分析更多的浓度点来建立标准曲线。结果的准确度是关键的因素，如果重复测定能够改善准确度，则应在方法确证和未知样品测定中采用同样的步骤。

3. 方法学质控

只有在生物样本分析方法确证完成之后才能开始测定未知样品。在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。推荐由独立的人员配制不同浓度的质控样品对分析方法进行考核。

每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。生物等效性试验中，来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许1/3的质控样品结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要求，则该分析批样品测试结果作废。

浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，在达到Cmax 以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量（Not detectable, ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响。

4 分析数据的记录与保存

分析方法的有效性应通过实验证明。在临床报告中，应提供完成这些实验工作的相关的详细资料。建立一般性和特殊性标准操作规程、保存完整的实验记录是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中产生的数据和质控样品测试结果应全部记录并妥善保存，并提供足够的可供评价

的方法学建立和样品分析的数据。

至少应当提供的数据包括：

4.1 方法建立的数据

分析方法的详细描述；仪器设备、分析条件；该方法所用对照品（被测药物、代谢物、内标物）的纯度和来源；描述测定特异性、准确度、精密度、回收率、定量限、标准曲线的实验并给出获得的主要数据列表；列出批内批间精密度和准确度的详细结果；描述稳定性考察及相关数据；根据具体情况提供代表性的色谱图或质谱图并加以说明。

4.2 样品分析的数据

样品处理和保存的情况；分析样品时标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；各分析批质控样品测定结果综合列表并计算批内和批间精密度、准确度；各分析批包括的未知样品浓度计算结果。

提供20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件。

注明缺失样品的原因，重复测试的结果。对舍弃任何分析数据和选择所报告的数据说明理由。

4.3 其他相关信息

项目编号、分析方法编号、分析方法类型、分析方法确证进行简化的理由、以及相应的项目计划编号、标题等。

（二）实验设计与操作

1. 交叉设计

交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物吸收和清除在个

体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计。把受试对象随机分为几组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期（Wash-out Period）。这样，对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。

根据试验制剂数量不同一般采用2×2交叉、3×3交叉等设计。如果是两种制剂比较，双处理、双周期，两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括3个制剂（受试制剂2个和参比制剂1个）时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。各周期间也应有足够的清洗期。

设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7个消除半衰期。

但有些药物或其活性代谢物半衰期很长时则难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要考虑按平行组设计进行，但样本量可能要增加。

而对于某些高变异性药物（Highly Variable Drug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。

2. 受试者的选择

2.1 受试者入选条件：

受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间

的差异。试验方案中应明确入选和剔除条件。

一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性。如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。

年龄:一般18～40周岁，同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。

体重：正常受试者的体重一般不应低于50kg。按体质指数(Body Mass Index , BMI)＝体重（kg）／身高2（m2）计算，一般应在标准体重范围内。同一批受试者体重（kg）不宜悬殊过大，因为受试者服用的药物剂量是相同的。

受试者应经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常，避免药物体内过程受到疾病干扰。根据药物类别和安全性情况，还应在试验前、试验期间、试验后进行特殊项目检查，如降糖药应检查血糖水平。

为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物。实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料，或某些可能影响代谢的果汁等，以免干扰药物体内代谢。受试者应无烟、酒嗜好。如有吸烟史，在讨论结果时应考虑可能的影响。

如已知药物存在遗传多态性导致代谢差异，应考虑受试者由于慢代谢可能出现的安全性等问题。

2.2 受试者例数

受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法,18-24例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。

一个临床试验的例数多少是由三个基本因素决定的：（1）显著性水平：即α值的大小，通常取0.05或5%；（2）把握度：即1-β值的大小，一般定为不小于80%，其中β是犯第Ⅱ类错误的概率，也就是把实际有效误判为无效的概率；（3）变异性（CV%）和差别（θ）：两药等效性检验中检测指标的变异性和差别越大所需例数越多。在试验前并不知道θ和CV%，只能根据已有的参比制剂的上述参数来估算或进行预试验。另外，当一个生物利用度试验完成后，可以根据θ、CV%和把握度等参数来求N值，并与试验所选择例数进行对比，检验试验所采用例数是否合适。

2.3 受试者分组

必须采用随机方法分组，各组间应具有可比性。

3. 受试制剂和参比制剂(Test Product and Reference Product ,T and R )

参比制剂的质量直接影响生物等效性试验结果的可靠性，一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且质量合格的产品。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。

对于受试制剂，应为符合临床应用质量标准的中试/生产规模的产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告

等，供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。

参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。

试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准上市以备查。

4. 给药剂量

进行药物制剂生物利用度和生物等效性研究时，给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量，需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。

一般情况下普通制剂仅进行单剂量给药研究即可,但在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（1）受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（3）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（4）缓控释制剂。进行多次给药研究应按临床推荐的给药方案给药，至少连续3次测定谷浓度确定血药浓度达稳态后选择一个给药间隔取样进行测定，并据此计算生物利用度。

5. 取样

取样点的设计对保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。通常应有预试验或参考国内外的药代文献，为合理设计采样点提供依据。应用血药浓度测定法时，一般应兼顾到吸收相、

平衡相（峰浓度）和消除相。在药物浓度—时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使浓度—时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2-3个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3-5个点。尽量避免第一个点即为Cmax，预试验将有助于避免这个问题。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1／10～1／20,AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程，因为末端消除项对该类制剂吸收过程的评价影响不大。多次给药研究中，对于一些已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，则应该连续24小时取样。

当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定，以尿样中药物的累积排泄量来反映药物摄入量。试验药品和试验方案应当符合生物利用度测定要求。尿样的收集采用分段收集法,其采集频度、间隔时间应满足估算受试药原形药或活性代谢物经尿的排泄程度。但该方法不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用。

某些药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。

6. 药代动力学参数计算

一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究报告中注

明所用软件。在生物等效性研究中，其主要测量参数Cmax和Tmax均以实测值表示。AUC0→t以梯形法计算，故受数据处理程序影响不大。

7. 研究过程标准化

整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异减少到最小，包括受试者的饮食、活动都应控制。试验工作应在I期临床试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，必要时停止试验。

（三）数据处理及统计分析

1. 数据表达

BA和BE研究必须提供所有受试者各个时间点受试制剂和参比制剂的药物浓度测定数据、每一时间点的平均浓度（Mean）及其标准差（SD）和相对标准差（RSD），提供每个受试者的浓度—时间曲线（C-T曲线）和平均C-T曲线以及C-T曲线各个时间点的标准差。不能随意剔除任何数据。脱落者的数据一般不可用其他数据替代。

2. 药代动力学参数

2.1 单次给药的BA和BE研究，提供所有受试者服用受试制剂和参比制剂的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、 F等参数及其平均值和标准差。

Cmax和Tmax均以实测值表示。AUC0→t以梯形法计算；AUC0→∞按公式计算：AUC0→∞＝AUC0→t＋C t/λz（t为最后一次可实测血药浓度的采样时间；C t为末次可测定样本药物浓度；λz系对数浓度-时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求

得；t1/2用公式t1/2＝0.693／λz计算。

以各个受试者受试制剂（T）和参比制剂（R）的AUC0→t按下式分别计算其相对生物利用度（F）值：

当受试制剂和参比制剂剂量相同时：F＝AUC T／AUC R×100％

受试制剂和参比制剂剂量不同时，若受试药物具备线性药代动力学特征，可按下式以剂量予以校正：F＝【AUC T×D R／AUC R×D T】 ×100％（AUC T、AUC R分别为T和R的AUC；D R、D T分别为T和R的剂量）.

3.2.2 对于多次给药的 BA和BE研究，提供受试制剂和参比制剂的三次谷浓度数据（Cmin），达稳态后的AUC ss C ss-max、C ss-min 、T ss-max、t1/2、F、DF等参数。当受试制剂与参比制剂剂量相等时，F值按下式计算：

F＝AUC ss T／AUC ss R×100％（式中AUC ss T和AUC ss R分别为T和R稳态条件下的AUC）

3. 统计分析

3.1 对数转换

评价BE的药代动力学参数AUC0→t和Cmax在进行等效性检验前必须作对数转换。当数据有偏倚时经对数转换可校正其对称性。此外,统计中数据对比宜用比值法而不用差值法,通过对数转换,可实现将均值之比置信区间转换为对数形式的均值之差的计算。

3.2 等效判断标准

当前普遍采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。

药物化学实验指导

磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag ）的合成 一、目的要求： 了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。 二、实验原理 磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag ）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn ），化学结构式分别为： NH 2 SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N 磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。 合成路线如下： NH 3.H 2O H 2O ++SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 SO 2N N N NH 4 NH 2 NH 2SO 2N N N NH 2 SO 2N N N NH 2SO 2N Zn N N

三、实验方法 （一）磺胺嘧啶银的制备 取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备 取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。 （三）结构确证 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释： 合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题： 1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月

目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)

一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有

泵基础设计规定

泵基础设计规定 1.设计机泵类设备基础时，应取得下列资料： 1.1机泵类设备的型号、转速、功率、规格及轮廓尺寸图等； 1.2机器自重及重心位置或压缩机、电动机及辅助设备的质量分布图； 1.3基础模板图、基础顶面的设计标高、二次灌浆层厚度、地脚螺栓（或地脚螺栓孔） 的位置、规格（或尺寸）； 1.4设备基础在生产装置中的坐标位置； 1.5建设场地的工程地质和水文地质勘察资料。 2.对地基的要求： 2.1基础应坐在老土层上； 2.2功率小于100KW的机泵类设备基础，当对沉降无特殊要求时，可设置在经分层夯 实的回填土地基土，其压实系数不应小于0.93 ； 2.3基础顶面高出地面不宜小于200mm其埋深不宜小于0.8m，且不小于冻结深 度，南方地区埋置深度应在耕土层以下即0.5m； 2.4设备基础的地基容许变形值： 3.对基础的要求： 3.1基础底板尺寸宜由以下三个条件确定： ⑴基础质量应大于机器质量的3~5倍； ⑵ P ＜（0.5~0.7 ）f 式中P —基础底面处的平均静压力设计植，kpa； f —地基承载力设计值，kpa； ⑶基组总重心与基础底面形心应位于同一铅垂线上，其相对偏心不应超过3% 3.2基础的混凝土等级用C20,垫层用C10; 3.3基础的混凝土体积小于20吊时，可不配置表面构造钢筋；混凝土体积为20~40用 时，应在基础顶面配置直径为10mm间距为200mn t勺钢筋网；混凝土体积大于40用时，尚应在基础四周和顶、底面配置直径为10~14mm间距为200~300mn的

钢筋网；基础底板悬臂部分应按强度计算配置上、下侧钢筋， 当底板悬臂长度小于地板厚度时，可不必配筋； 3.4 基础顶面的二次浇灌层，厚度宜为30~50mm材料应采用细石混凝土，其强度等 级应比基础的混凝土强度等级高一级，当厚度小于30mm寸可采用1：2水泥砂浆； 基础外露部分用1: 2水泥砂浆抹面； 3.5自制地脚螺栓宜采用直钩式，直钩段长度不得小于4d(d为地脚螺栓直径)；埋置 深度L不得小于20倍直径，对于带锚板的地脚螺栓，应不小于15倍直径，构造螺栓不受此限，且不得小于300mm 埋置方法宜采用预留孔，地脚螺栓预留孔底至基础底面的距离，不得小于 100mm地脚螺栓底端至预留孔底的距离，不得小于50mm预留孔边至基础 边缘的距离，不得小于100mm当预埋螺栓时：当?w 20时，不小于100mm, 当? >20时，不小于150mm当不满足时，宜配置直径为6~8mm间距为100~150mn 的钢筋网；预留孔内，应采用混凝土强度等级C25细石混凝土浇灌或高一级基础混凝土强度等级； 3.6当矩形基础边长、环行基础周长大于40m时，应设后浇带，带宽50cm,钢筋不切 断，待底板浇注后一个月用比原基础高一等级掺微膨胀剂的混凝土浇注； 3.7基础的混凝土宜一次浇灌完毕，不留施工缝。当施工要求必须留施工缝时，应严 格遵守施工缝的构造、操作要求。当混凝土强度达到70鸠上时，方可 安装设备。 4.离心泵的动力计算： 4.1当地基承载力标准值不小于80kPa电机功率不大于560kw且离心泵基础的质量不 小于机器质量三倍时，可不作动力计算； 4.2当基础需作动力计算时，基础的允许振幅，应符合下表规定 基础的允许振幅［A］ (当n>1000r/min时，允许振幅［A］可根据制造厂要求确定，或取0.1mm) 4.3离心泵的扰力值，按下式计算： Pn=mew 2 其中：Pn—离心泵的扰力值(N); e —离心泵偏心距(m); w —机器扰力的圆频率(1/s) ，w=0.105n;

国家标准化学药品研究技术指导原则

已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)

五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。

本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，

化学药物制剂研究基本技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日

目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)

一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：

设备基础计算手册(3.17)

设备基础计算书 1.计算依据 《动力机器基础设计规范》(GB50040-96) 《建筑地基基础设计规范》(GB50007-2002) 《混凝土结构设计规范》(GB50010-2010) 《重载地面、轨道及特殊楼地面》(06J305) 2. 采用 300mm 3. 3.1 3.2 ( 根据()计算可得 基础底面计算配筋面积As1=565mm2 基础顶面计算配筋面积As2=258mm2 根据(GB50010-2010)取最小配筋率ρmin=0.2％ 最小配筋面积为Asmin=0.2%*1000*250=500mm2 基础顶部和底部可配12200(As=565mm2) 3.3地脚螺栓抗倾覆验算(每个设备基础共四个地脚螺栓孔) 取每个地脚的上拔力设计值 q1=0.1*1.35*（G1+G2）*A=0.1*1.35*106.25*2.585*1.9=70.45kN

倾覆力矩MS=q1*1.655=116.6kN.m 有设备基础的大小可知抗倾覆力矩 MR=1.35*（G1+G2）*0.5*2.585=185.4kN.m>MS 由此可知抗倾覆满足要求 3.4地基承载力验算(根据GB50040-96中3.2.1) pk=G1+G2=1.0*105+25*1000*0.25=106.25kPa<0.8fa=144kPa pkmax=G1+G2+M/W pkmin=G1+G2-M/W 每个地脚的上拔力标准值 q1k=0.1*（G1+G2）*A=0.1*106.25*2.585*1.9=52.2kN |Mxk|=q1k*1.655=52.2*1.655=86.4kN.m 取 4. 5.

化学药物制剂研究基本技术指导原则

化学药物制剂研究基本技术指导原则 (第二稿) 二ΟΟ四年三月十八日 目录 一、概述 二、制剂研究的基本内容 三、剂型的选择 四、处方研究 (一)、原料药 （二）、辅料 （三)、处方设计 (四）、处方筛选和优化 （五)、处方的确定 五、制备工艺研究 (一）、工艺设计 (二)、工艺研究 (三)、工艺放大 六、药品包装材料的选择 七、质量研究和稳定性研究

【附录】 【参考文献】 【起草说明】 【著者】 一、概述药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响,甚至影响到产品疗效及安全性。因此,制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律,结合国内药物研发实际状况,并考虑到目前制剂研究中容易被忽 视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂,且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述,药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。二、制剂研究的基本内容制剂的剂型种类繁多,生产工艺也有着各自的特点,研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面： 1、剂型的选择药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察，根据临床治疗和应用的需要,选择适宜的剂型。２、处方研究根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化,初步确定处方。 3、制备工艺研究根据剂型的特点,结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺研究及优化,初步确定实验室规模样品的生产工艺,并建立相应的过程控制指标。为实现制剂工业化生产,保证生产中药品质量稳定,需要进行工艺放大研究,必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。 4、药品包装材料的选择主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研,或通过制剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。 5、质量研究和稳定性研究质量研究和稳定性研究已分别制订相应的指导原则，涉及此部分工作可参照有关指导原

设备基础设计(精品范文).doc

【最新整理，下载后即可编辑】 设备基础设计 基础类型 （1）独立基础----当地基较好时，配合钢砼柱用得较多，也较经济。 （2）条形基础----当地基较好时，配合承重墙用得较多，也较经济。 （3）筏式基础----当地基不很好，或建筑物较高时，采用整片或大片底板作的基础。如“竹筏”而名。 （4）箱形基础----由地下一层或几层的墙和搂板、底板构成的整片基础。如“箱”而名。常在高层建筑中采用。 （5）桩基础----按受力性能可分：摩擦桩、端承桩、摩擦端承桩；按施工方式可分：灌注桩、予制桩、搅拌桩、打入桩、静压桩等；按材料可分：钢砼桩、钢桩、木桩等。 （6）其它----如：沉井、锚杆、加筋土等。 设备基础设计是否按筏形基础设计，要看设备荷载、基础厚度和其平面的长宽比等情况而定。倘设备荷载不是很大，或是基础厚度完全保证抗冲切的话（一般的设备基础，由于要锚固或安装地脚螺栓，厚度较大），只按构造在基础上下皮配双向钢筋就行了，太厚的要考虑设计成钢筋笼状。 但如果基础较薄，且基础的长宽比小于2：1，是可以按筏形基础设计的。应该注意的是，按双向板设计时，要分析设备在基础上的置放方式是否符合双向板的受力条件，也就是基础版的支点状况（因此时是按地基反力是板的均布荷载，设备与基础板接触的地方就是板的支座计算的），如果设备和基础是面接触或起码有三边是线形接触，可以考虑按双向板设计。如果设备集中在板的某一局部，或设备是与基础是几个点的接触，按双向板设计就不合适了，要按柱下独立基础板（可能还是偏心的）或无梁板考虑了。

设备基础构造规定 1．当二次浇灌层厚度大于或等于50mm时，应采用细石混凝土，其强度等级应比基础混凝土强度等级高一级；当二次浇灌层厚度小于50mm时，应采用1：2水泥砂浆；当有条件时，应优先采用无收缩水泥砂浆或灌浆料或无收缩细石混凝土。 2．地脚螺栓分为死螺栓和活螺栓两大类，死螺栓的锚固有下列三种形式，可根据不同需要进行选择：一次埋入法、预留孔法、钻孔锚固法，死螺栓中以直钩和锚板螺栓最为常用，施工方便，性能可靠。活螺栓的构造是螺杆穿过埋设于基础中的套管，下端以T形头、固定板或螺帽固定，在套管上端200mm范围内，填塞浸油麻丝予以覆盖保护。 地脚螺栓的常用直径及埋设深度

天然药物化学实验指导书

药用植物学实验指导 适用专业：（本科）药学、药物制剂 （专科）药物制剂技术 郑州华信学院医学院药学系 药学教研室

目录 实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 (2) 实验二植物细胞后含物——淀粉粒、草酸钙结晶体 (5) 实验三保护组织和分泌组织 (7) 实验四机械组织和输导组织 (9) 实验五根的显微构造 (11) 实验六单子叶植物地上茎和地下茎观察 (13) 实验七双子叶植物茎的初生构造和次生构造 (14) 实验八大黄、甘草、人参的鉴定 (16)

实验一显微镜的构造、使用和保护以及植物细胞的构造 一、实验目的： 1.了解显微镜的基本构造并掌握显微镜的正确使用方法和保养。 2.掌握撕取表皮的制片方法。 3.掌握植物细胞的基本构造。 二、实验仪器与材料 1.仪器：生物显微镜。 2.用具：镊子、刀片、解剖针、载玻片、盖玻片、玻璃皿、吸水纸、擦镜纸、棉布块。 3.材料：洋葱鳞茎的磷叶或大葱磷叶。 4.试液：蒸馏水、稀碘液、10%硝酸钾溶液。 三、实验内容： （一）显微镜的构造 1.机械部分次部分是显微镜的骨架，是安装光学部分的基座。 包括：镜座、镜柱、镜臂、镜筒、物镜转换器、载物台、调焦装臵等。 （1）基座是显微镜的底座，支持整个镜体，使显微镜放臵平稳。 （2）基柱镜座上面直立的短柱，支持镜体上部的各部分。 （3）镜臂弯曲如臂，下连镜柱，上连镜筒，为取放镜体时手握的部分。直筒显微镜的镜臂下端与镜柱连接处有一活动关节，可使镜体在一定范围内后倾，便于观察。 （4）镜筒上端臵目镜，下端与物镜转化器相连。 （5）物镜转换器连接于镜筒下端的圆盘，可自由转动，盘子有3－4个安装物镜的螺旋孔。当旋转转换器时，物镜即可固定在使用的位臵上，保证物镜与目镜的光线合轴。 （6）载物台放臵玻片标本的平台，中央有一通光孔，两侧有压片夹或机械移动器，既可固定玻片标本，也可以前后左右各方向移动。 （7）调焦装臵调节物镜和标本之间的距离，得到清晰的物像。在镜臂两侧有粗细调焦螺旋各1对，旋转时可使镜筒上升或下降，大的一对为粗调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动2mm左右。小的一对为细调焦螺旋，旋转一圈可使镜筒移动0.1mm。 （8）聚光器调节螺旋镜柱一侧，旋转它时可使聚光器上下移动，借以调节光线德鄂强弱。 2.光学部分包括：物镜、目镜、反光镜、聚光器 （1）物镜安装在镜筒前端物镜转化器上的透镜。利用光线使被检标本第一次

冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理

2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

药剂学实验指导思考题答案

实验1、混悬剂的制备 1、混悬剂的稳定性与哪些因素有关？ 答：混悬剂的稳定性问题主要是物理稳 定性，它主要与混悬粒子的沉降速度、 微粒的荷电与水化、絮凝与反絮凝、结 晶微粒的长大、分散相的浓度和温度等 这些因素有关。 2、将樟脑醑加到水中时，注意观察所发生 的现象，分析原因，讨论如何使产品微 粒更细小？ 答：将樟脑醑加到水中时，会有白色晶体析出，这是因为樟脑易溶于乙醇而难溶于水所致。操作时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。可以用“加液研磨法”和“水飞法”使产品微粒更细小。 3、混悬剂的质量要求有哪些？ 答：药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同的要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 4、亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液 时有什么不同？ 答：亲水性药物：一般应先将药物粉碎到一定的细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；而疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液 体研磨混匀。 实验2、乳剂的制备 1、影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 答：有：乳化剂的性质；乳化剂的用量，一般控制在0.5%~10%；分散相的浓度，一般控制在50%左右；分散介质的黏度；乳化及贮藏时的温度；制备方法及乳化器械；微生物的污染等。 2、如何判断乳剂的类型，鱼肝油乳、液状石蜡乳及石灰搽剂各属于什么类型？ 答：可用染色镜检法和稀释法判断，镜检法：将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上，用苏丹红溶液（油溶性染料）和亚甲蓝溶液（水溶性染料）各染色一次，在显微镜下观察并判断乳剂所属类型（苏丹红均匀分散者为W/O型乳剂，亚甲蓝均匀分散者为 O/W型乳剂）。稀释法：取试管2支，分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各一滴，再加入蒸馏水约5ml，振摇，翻转数次，观察混合情况，并判断乳剂所属类型（能与水均匀混合者为O/W型乳剂，反之则为W/O型乳剂）。鱼肝油乳和液状石蜡乳均属于O/W型乳剂。而石灰搽剂属于W/O型乳剂。 2、分析鱼肝油乳或液状石蜡乳处方中各组 分的作用？ 答：鱼肝油、液状石蜡是主药；阿拉伯胶是乳化剂；西黄蓍胶是辅助乳化剂；糖精钠是矫味剂；尼泊金乙酯是防腐剂；蒸馏水是溶剂；挥发杏仁油是芳香剂。 实验3、注射剂的制备 1、维生素C注射液可能产生的质量问题是 什么？应如何控制工艺过程？ 答：将NaHCO3加入维生素C溶液中时速度要慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以防局部碱性过强造成维生素C破坏。维生素C容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属离子可加速这一反应过程，同时P H值对其稳定性影响也较大，在处方中加入抗氧剂，通入CO2加入金属离子络合剂，同时加入NaHCO3控制这些因素对维生素C 溶液稳定性的影响，在制备过程中还应避免与金属用具接触。 2、影响注射剂澄明度的因素有哪些？ 答：水系统、输液容器、胶塞与涤纶薄膜、净化系统与灌封、管道系统、原辅料、澄明度检查装量和检查人员的视觉能力、判断能力等其他因素都会影响大输液的澄明度。3、如何保证葡萄糖输液热源与色泽合格？答：配制前注意原辅料的质量、浓配、加热、加酸、加注射剂用碳吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶薄膜的处理等，都是消除注射液中小白点，提高澄明度、除去热源、霉菌等的有效措施；过滤除碳，要防止漏碳；制备中要严防污染；灭菌温度超过120℃，时间超过30min时溶液变黄，故应注意灭菌温度和时间；PH值要控制好。 4、注射剂制备过程中应注意哪些问题？答：ph值的调节，注射剂的器具清洁，原辅料的洁净度，药液的均匀度，配制环境要清

化学药物制剂研究基本技术指导原则

化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日 目录 一、概述 二、制剂研究的基本内容 三、剂型的选择 四、处方研究 （一）、原料药 （二）、辅料 （三）、处方设计 （四）、处方筛选和优化 （五）、处方的确定 五、制备工艺研究 （一）、工艺设计 （二）、工艺研究 （三）、工艺放大 六、药品包装材料的选择 七、质量研究和稳定性研究

【附录】 【参考文献】 【起草说明】 【著者】 一、概述药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。二、制剂研究的基本内容制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面： 1、剂型的选择药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 2、处方研究根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。 3、制备工艺研究根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺研究及优化，初步确定实验室规模样品的生产工艺，并建立相应的过程控制指标。为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究，必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。 4、药品包装材料的选择主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，或通过制剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。 5、质量研究和稳定性研究质量研究和稳定性研究已分别制订相应的指导原则，涉及此部分工作可参照有关

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

仿制药的晶型研究技术指导原则

仿制药的晶型研究技术指导原则

目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................

制剂研究的基本内容和注意事项

问题：请简述化学药物制剂研究的基本内容及注意事项。 化学药物制剂研究的基本内容： (一)剂型的选择。药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临宋治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 (二)处方研究。根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。 (三)制剂工艺研究。根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。 (四)药品包装材料(容器)的选择。主要侧重于药品内包装材料(容器)的考察。可通过文献调研，或制剂与包装材料相容性研究等实验，初步选择内包装材料(容器)，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。 注意事项： 一.剂型的选择。剂型的选择和设计至少应考虑以下四个方面: (一)药物的理化性质和生物学特性。药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的首要依据。例如，对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物(如某些头孢类抗生素)，尤其那些在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面问题的药物，不适宜开发注射液、输液等。 (二)临床治疗的需要。剂型的选择要考虑临床治疗的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型;心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂。 (三)临床用药的顺应性。开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性；对于老年人、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优势。 (四)生产成本。生产成本包括生产线建设的投资成本，以及药物原料的耗用成本。对于一些价格昂贵的原料药，采用注射剂、气雾剂和吸人剂等可以大幅降低药物原料成本，进而降低药品价格，提升药品的市场竞争力。

注册申报资料技术指导原则

流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。