欧洲药典附录3.1.3.

3.1.3. 聚烯烃

定义

聚烯烃是通过乙烯或丙烯的聚合而成，或是通过这些不超过25%的高同系物的物质或羧酸或酯的共聚作用获得。某些材料可能是聚烯烃的混合物。

成品

添加一定数量的添加剂到聚合物中是为了优化它们的化学性质，物理性质和机械性能，为了使它们适用于预定用途。所有的这些添加剂都是选自附件列表，并指出了每一种产品中的最大允许含量。产品中最多包含有三种抗氧化剂，一种或几种润滑剂或抗粘连剂以及当材料必须提供光照保护时，还要添加二氧化钛作为遮光剂。

–二叔丁基对甲酚（增塑剂07）：限量：0.125%

–四钛季戊四醇松香酸酯[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯]（增塑剂09）：限量：0.3% –1,3,5-三羟甲基氨基甲烷(3,5-二叔丁基-4-邻羟苄基 )- 三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮, (增塑剂 13): 限量： 0.3%

–二乙烯[3,3-二[3-(1,1-dimethylethyl)-4-羟苯基]丁酸甲酯] (增塑剂08)：限量：0.3% –二（十八烷基）二硫化物（增塑剂15）限量：0.3%

4,4′,4″-(2,4,6-三甲基苯-1,3,5-triyltrismethylene)

–三羟甲基氨基甲烷[2,6-二(1,1-dimethylethyl)苯酚]（增塑剂10）限量：0.3%

2,2′-二(octadecyloxy)-5,5′-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane](增塑剂 14): 限量：0.3 %;

–didodecyl 3,3′-硫代二丙酸（增塑剂16): 限量： 0.3 %;

–dioctadecyl3,3′-硫代二丙酸(增塑剂 17): 限量：0.3 %;

–三羟甲基氨基甲烷[2,4-二(1,1-dimethylethyl)苯基] 亚磷酸盐 (增塑剂 12): 限量：0.3 %;

–增塑剂 18: 限量： 0.1%;

–琥珀酸二甲酯和 (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)乙醇的共聚物 (增塑剂 22): 限量：0.3%

上面列出的抗氧化添加剂总含量不超过0.3%。

–铝碳酸镁：限量：0.5%；

–烷基酰胺：限量：0.5%；

–烯烃酰胺：限量：0.5%；

–硅铝酸钠：限量：0.5%；

–二氧化硅: 限量：0.5%；

–苯甲酸钠: 限量：0.5%；

–脂肪酸酯及其盐类: 限量：0.5%；

–磷酸三钠: 限量：0.5%；

–液态石蜡: 限量：0.5%；

–氧化锌: 限量：0.5%；

–滑石: 限量：0.5%；

–氧化镁: 限量：0.5%；

–硬脂酸钠或硬脂酸锌或两者的混合物:限量：0.5%；

–二氧化钛: 限量：4%；

材料提供者须能证明样品组成的数量和质量都符合要求。

特性

外观：粉末，珠子，颗粒或在转换后，不同厚度的片材或容器。

溶解性：

几乎不溶于水，溶于热的芳香烃，几乎不溶于乙醇，乙烷和甲醇。

它们的软化温度在65 °C和165 °C之间，它们燃烧时都会有蓝色火焰。

鉴定：

如果有必要，将实验用的材料样品裁剪成边长最大尺寸不超过1CM的片状。

A.红外吸收分光光度法（2.2.24）

准备：在0.25g样品中加入10ml的甲苯R并在回流冷凝器下加热约15分钟；放置几滴从氯化钠滑落获得的溶剂，然后在80°C的烘箱上将溶剂烘干。

最大吸收值：2920 cm? 1, 2850 cm? 1, 1475 cm? 1,1465 cm? 1, 1380 cm? 1, 1170 cm ? 1, 735 cm? 1 和 720 cm? 1.

所得出的光谱和材料选出的标准样品的光谱是一样的。如果材料以表格的形式进行检查，鉴定应该直接决定裁剪成合适大小的片状。

B.它符合相应的现场添加剂的补充测试。

C.在一个铂钳锅内，用1g硫酸氢钾R混合20mg，然后加热直到完全熔化。允许对其进行冷却

并加入20ml的稀硫酸。轻轻地进行加热。过滤掉产生的溶剂。在滤液中添加1ml的磷酸和1ml的强过氧化氢溶液R。如果该物质是不透明的钛白色，那么将会变成橙黄色。

试验：

如果有必要，将实验用的材料样品裁剪成边长最大尺寸不超过1CM的片状。

S1试液.使用S1试液需要4小时的准备。称取25g材料，置于带磨砂口的硼硅玻璃烧瓶中，加入500ml的注射用水R，然后加热回流约5个小时。冷却并转移到烧杯中。保留部分提取液用于测试S1试液的外观，然后用烧结玻璃过滤器过滤剩余溶液。

S2试液.精密称取2.0g材料，置于带磨砂口的圆底硼硅玻璃烧瓶中。加入80ml的甲苯R然后加热搅拌回流约90分钟。冷却至60°C然后加入120ml的甲醇R并持续搅拌。用烧结玻璃过滤器将溶液进行过滤。取25ml由40ml的甲苯R和60ml的甲醇R混合的溶液来冲洗烧瓶和过滤器，合并洗液和滤液，并用相同的混合溶剂稀释至250ml。同法制备空白溶液。

S3试液.称取100g的材料，置于带磨砂口的圆底硼硅玻璃烧瓶中。加入250ml的0.1M盐酸，加热搅拌回流1个小时。冷却并收集溶液。

S1试液的外观。清晰无色。

酸度或碱度。量取100ml的S1试液，加入0.15ml的BRP指示剂R。加入约1.5ml的0.01M氢氧化钠溶液，直到溶液颜色蓝色。量取100ml的S1试液，加入0.2ml的甲基橙溶液R，加入约1ml的0.01M 盐酸，直到溶液变为黄色再变为橙色。

吸光率：S1试液在波长范围220nm-340nm之间的吸光率最大值不超过0.2。

还原性物质。量取20ml的S2试液，加入1ml的稀盐酸R和20ml的0.002M高锰酸钾。加热回流3分钟然后直接冷却。加入1g碘化钾R然后直接用0.01M硫代硫酸钠进行滴定测量法测量，用0.25ml的淀粉溶液R作为指示液。同法空白滴定。滴定体积的区别小于3.0ml。

可溶于己烷的物质。称取10g材料，置于250ml带磨砂口的的圆锥形硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入100ml的己烷然后加热搅拌回流4个小时。在冰水中冷却然后用烧结玻璃过滤器迅速过滤（过滤时间必须少于5分钟；如有必要可将溶液加压来加速过滤）并让溶液保持在0°C左右。量取20ml的滤液，放在恒重过的硼硅酸盐玻璃皿上，在水浴中蒸发。将滤渣放在100-105°C的烘箱上进行干燥一小时。所得滤渣不得大于标准样品的10%，而且不超过5%。

可提取出的铝：限量：1ppm。

电感耦合等离子原子发射光谱法。

测试溶液：S3试液。

标准溶液。用铝标准溶液（200ppm Al）R加0.1M的盐酸稀释成标准溶液。

波长：铝发射的波长为396.15nm，光谱采用396.25nm。

确定所用的盐酸中没有铝。

可提取出的钛：限量：1ppm。

电感耦合等离子原子发射光谱法。

测试溶液：S3试液。

标准溶液。用钛标准溶液（100ppm Ti）R加0.1M的盐酸稀释成标准溶液。

波长：钛发射的波长为336.12nm，光谱采用336.12nm。

确定所用的盐酸中没有钛。

可提取出的锌：限量：1ppm。

原子吸收光谱测定法。

测试溶液：S3试液。

标准溶液。用锌标准溶液（10ppm Zn）R加0.1M的盐酸稀释成标准溶液。

来源：锌空心阴极电子管。

波长：213.9nm

雾化装置：空气乙炔火焰

确定所用的盐酸中没有锌。

可提取出的重金属：限量：2.5ppm

将50ml的溶液S3在水浴中蒸发至5ml然后加水R稀释成20.0ml。取12ml溶液按照测试A进行。用2.5ml的铅标准溶液（10ppm Pb）准备标准溶液。

硫酸灰分：限量：1.0%，称取5.0g试验。此限制不适用于被二氧化钛处理过的材料。

补充测试

只有在材料定期检查时，这些测试可全部或部分进行实施。

酚类抗氧化剂。液相色谱法。

溶剂混合：氰化甲烷R，四氢呋喃R（50:50 V/V）

S21试液。精密量取50ml的S2试液，在45°C真空蒸干后，使残渣溶于5.0ml的混合溶剂中。用S2试液的空白溶液同法制备空白样品。

S22试液。精密量取50ml的S2试液，在45°C真空蒸干后，将残渣溶于5.0ml的二氯甲烷中。用S2试液的空白溶液同法制备空白样品。

S23试液.精密量取50ml的S2试液，在45°C真空蒸干后，将残渣溶于5.0ml的相同量的氰化甲烷R和10g/l的四氢呋喃R里的叔丁基化过氧氢溶液的混合剂。封上烧瓶静置1小时。准备一个空白溶液。

仅在有必要对规定的所检查的物质组成进行酚类抗氧化剂分析时准备以下标准溶液。

标准溶液（a）。溶解25.0mg的二叔丁基对甲酚CRS（增塑剂07）和60.0mg的增塑剂08CRS于10.0ml 的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的该溶液稀释成50.0ml。

标准溶液（b）。溶解60.0mg的增塑剂09CRS和60.0mg的增塑剂10CRS于10.0ml的混合溶剂中。

用混合溶剂将2.0ml的此溶液稀释成50.0ml。

标准溶液(c)。溶解60.0mg的增塑剂11CRS和60.0mg的增塑剂12CRS于10.0ml的二氯甲烷R中。用二氯甲烷R将2.0ml的此溶液稀释成50.0ml。

标准溶液（d）。溶解25.0mg的增塑剂07CRS于10.0ml的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的此溶液稀释到50.0ml。

标准溶液（e）。溶解60.0mg的增塑剂08CRS于10.0ml的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的此溶液稀释到50.0ml。

标准溶液（f）。溶解60.0mg的增塑剂13CRS于10.0ml的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的此溶液稀释至50.0ml。

标准溶液（g）。溶解60.0mg的增塑剂09CRS于10.0ml的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的此溶液稀释至50.0ml。

标准溶液（h）。溶解60.0mg的增塑剂10CRS于10.0ml的混合溶剂中。用混合溶剂将2.0ml的此溶剂稀释至50.0ml。

标准溶液（i）。溶解60.0mg的增塑剂11CRS于10.0ml的二氯甲烷R中。用二氯甲烷R将2.0ml的此溶液稀释成50.0ml。

标准溶剂（j）。溶解60.0mg的增塑剂12CRS于10.0ml的二氯甲烷R中。用二氯甲烷R将2.0ml的此溶液稀释成50.0ml。

标准溶液(k)。溶解20.0mg的增塑剂18CRS于10.0ml的同等量的氰化甲烷R和10g/l的四氢呋喃R 里的叔丁基化过氧氢溶液的混合剂。允许放在密封容器内静置一个小时。用混合溶剂将2.0ml 的此溶液稀释至50.0ml。

A.如果该物质检查出含有增塑剂07和/或增塑剂08，请实施以下测试：

-尺寸：l = 0.25 m, O = 4.6mm;

-固定相：十八烷基甲硅烷基硅胶的气相色谱R (5 μm).

移动相：水R,氰化甲烷R

流量：2 mL/min

检测方法：分光光度计，280nm

注入：20μL的 S21试液，相应的空白溶液，标准溶液（a），和要么标准溶液（d）要么标准溶液（e）要么标准溶液（d）和（e）。

运行时间：30分钟

系统适用性：

-分离度：标准溶液（a）中增塑剂07和08的分离度不得小于为8.0

-由于规定成分的抗氧化剂和较小峰值也出现在和空白溶液相应的图谱上，从S21试液得出的图谱仅仅显示峰值。

限量：由S21试液所得出的图谱上的峰面积比从标准溶液（d）和/或（e）得出的图谱相应的峰面积要小。

B.如果检查物质中含有以下一种或多种抗氧化剂：

-增塑剂09；

-增塑剂10；

-增塑剂11；

-增塑剂12；

-增塑剂13；

请用以上描述的方法和以下的修改进行检测。

移动相：水R，四氢呋喃R，氰化甲烷R(10:30:60 V/V/V).

流量: 1.5mL/min.

注入:20μL的 S21试液，相应的空白溶液，标准溶液（b），和在成分中规定的以上列出的抗氧化剂的标准溶液。

系统适用性：

-分离度：标准溶液（b）中增塑剂09和增塑剂10的分离度不得小于2.0

-由于规定成分中的抗氧化剂和较小峰值也出现在和空白溶液相应的图谱上，从S21试液得出的图谱仅仅显示峰值。

限度：由S21试液所得出的图谱上的峰面积比从成分中规定的以上列出的抗氧化剂的标准溶液所得到的标准图谱上的峰面积要小。

C.如果检查物质中含有增塑剂11和/或增塑剂12，按照用于增塑剂07和/或增塑剂08所描述的测试和以下修改进行检测。

移动相：水R，2-异丙醇R，甲醇R(5:45:50 V/V/V).

流量: 1.5 mL/min.

注入：20μL的S22试液，相应的空白溶液，标准溶液（c），和要么标准溶液（i）要么（j）（i）和（j）。

系统适用性：

-分离度：标准溶液（c）中增塑剂11和增塑剂12的分离度不得小于2.0

-由于成分中规定的抗氧化剂和较小峰值也出现在和空白溶液相应的图谱中，用测试溶液S22得出的图谱仅仅显示峰值

限度：用S22试液得出的图谱上的峰面积比用标准溶液（i）和/或（j）得出的图谱上的相应峰面积更小。

D.如果检查的物质中含有增塑剂18，请进行用于增塑剂07和/或增塑剂08所描述的测试以及以下修改进行检测。

移动相：四氢呋喃R，氯化甲烷R(20:80 V/V).

流量: 1.5 mL/min

检测方法：分光光度计在270nm

注入：20μL的S23试液，相应的空白溶液和标准溶液（k）

系统适用性：

-分离度：用标准溶液（k）中2个主要峰值间的分离度不得小于6.0（近似保留时间为3.5和3.8）-由于成分中规定的抗氧化剂和较小峰值也出现在空白溶液相应的图谱上，用测试溶液S23得出的色谱只显示峰值

限度：从S23试液得出的图谱中的峰面积比从标准溶液（k）中得出的图谱上的相应的峰面积要小。

非酚类抗氧化剂。薄层色谱法。

S24试液.精密量取100ml的S2试液，在45°C真空蒸干，将残渣溶于2ml的算话二氯甲烷R中。标准溶液（l）溶解60mg的增塑剂14CRS于10ml的二氯甲烷R中。用酸化二氯甲烷R将2ml的此溶液稀释至10ml。

标准溶液（m）溶解60mg的增塑剂15CRS于10ml的二氯甲烷R中。用酸化二氯甲烷R将2ml的此溶液稀释至10ml。

标准溶液（n）。溶解60mg的增塑剂16CRS于10ml的二氯甲烷中。用酸化二氯甲烷将2ml的此溶液稀释至10ml。

标准溶液（o）。溶解60mg的增塑剂17CRS于10ml的二氯甲烷R中。用酸化二氯甲烷将2ml的此溶液稀释至10ml。

标准溶液（p）。溶解60mg的增塑剂16CRS和60mg的增塑剂17CRS于10ml的二氯甲烷R中。用酸化二氯甲烷将2ml的此溶液稀释至10ml。

板：薄层色谱硅胶GF254板 R.

移动相A：己烷R

移动相B：二氯甲烷R

应用：20μL测试溶液S24，标准溶液（p）和跟在要检查的材料的样品成分中提到的所有酚类抗氧化剂和无酚类抗氧化剂相应的参考溶液。

A：用流动相A路径为18cm

干燥A：在空气中

B：用流动相B路径为17cm

干燥B：在空气中

检测方法：用紫外光检测为254nm；喷洒含酒精的碘溶液R后，在10-15分钟后再用紫外光检查为254nm。

系统适用性：

标准溶液（p）：色谱图显示出两个明显分离的点

限度：用测试溶液S24得出的色谱图上的任一点都不会比用标准溶液得出的色谱图上的相应位置的点更强烈。

增塑剂22。液相色谱法

测试溶液：精密量取25ml的S2试液，在45°C真空蒸干，将残渣溶解于10ml的甲苯R和10ml取自10g/l的四丁基氢氧化铵溶液于35的甲苯R和65的无水乙醇的混合剂中。加热回流约3个小时。有必要时进行冷却并过滤。

标准溶液：溶解30mg的增塑剂22CRS于50ml的甲苯中。添加1ml的此溶液至25ml的S2空白溶液中，在45°C真空蒸干，将残渣溶于10mlk的甲苯R和10ml的取自10g/l的四丁基氢氧化铵溶液于35的甲苯R和65的无水乙醇的混合剂中。加热回流约3个小时。有必要时进行冷却并过滤。柱：

尺寸：l = 0.25 m, O = 4.6 mm;

固定相：aminopropylsilyl silica gel for chromatography R (5 μm).氨丙基甲硅烷基色谱

移动相：无水乙醇R，甲苯R

流量: 2 mL/min.

检测方法: 分光光度计 227 nm.

注入: 20 μL.

运行时间: 10 min.

系统适用性：

-分离度：由于“二醇”成分和标准溶液的稀释液，分离度不得小于7

限度：从测试溶液中得出的色谱图上由于增塑剂22中的“二醇”成分得出的峰值区域比用标准溶液得出的色谱图上相应的峰值更小。

酰胺和硬脂酸盐。薄层色谱法

测试溶液：使用测试中描述的用于非酚类抗氧化剂的S24试液

标准溶液（q）。溶解20mg硬脂酸（增塑剂19CRS）于10ml的二氯甲烷R中。

标准溶液（r）。溶解40mg的油酰胺（增塑剂20CRS）于20ml的二氯甲烷R中。

标准溶液（s）。溶解40mg的芥酸酰胺（增塑剂21CRS）于20ml的二氯甲烷R中。

板：薄层色谱硅胶GF254板 R

A．移动相：无水乙醇R，三甲基戊烷R

应用：10μL的S24试液和标准溶液（q）

发展：路径为10cm

干燥：在空气中

检测方法：喷洒2g/l的二氯酚靛酚，氯化钠于无水乙醇中，在烘箱中加热至120°C，加热几分钟至点状强烈。

限度：从S24试液得出的色谱图上与增塑剂19相应的任一点都与从标准溶液（q）得出的色谱图上的点位置一样但是没有那么强烈。

B.移动相A：甲苯R

移动相B：甲醇R，二氯甲烷R

应用：10μL测试溶液S24和标准溶液（r）和（s）

A：用移动相A路径为13cm

干燥A：在空气中

B：用移动相B路径为10cm

干燥B：在空气中

检测方法：喷洒40g/l的磷钼酸R溶液于无水乙醇中。在烘箱上加热至120°C直到点状显现限度：用S4试液得出的色谱图上与增塑剂20或21相应的任一点都与用标准溶液（r）和（s）得出的色谱图上的相应的点的位置一样但是没有那么强烈。

欧洲药典 10.0 EP 10.0 长春西汀 中文翻译

01/2008:2139 修订：7.3 长春西汀 Vinpocetine 欧洲药典10.0 Ph.Eur. 10.0 EP 10.0 C22H26N2O2Mr 350.5 [42971-09-5] 定义 乙基(13as,13bs)13α-乙基-2, 3 ,5 ,6-13α 13b六氢-1H-吲哚3, 2, 1-d吡啶3, 2, 1-ij,l, 5-二痰杂萘-12-羧酸。（Ethyl (13aS,13bS)-13a-ethyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro- 1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-carboxylate.） 含量：98.5%- 101.5%（干品）。 特征 外观：白色或微黄色结晶性粉末。 溶解性：几乎不溶于水，可溶于二氯甲烷，微溶于无水乙醇。 鉴别 A.比旋度（见检测项）。 B.红外吸收光谱（2.2.24）。 对比：长春西汀CRS。

检测 比旋光度(2.2.7):+127到+134（干品）。 取0.25 g溶于二甲基甲酰胺R，并用相同的溶剂稀释至25.0 ml。 有关物质。液相色谱（2.2.29）. 供试溶液。取50.0mg供试品溶于流动相并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(a).取1.0ml 供试品溶液用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(b).取5.0mg 长春西汀杂质B CRS，6.0mg长春西汀杂质A CRS，5.0mg 长春西汀杂质C CRS 5.0mg长春西汀杂质D CRS，溶于流动相，并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(c).取1.0ml 对照溶液(a)和1.0 ml对照溶液(b)用流动相稀释至20.0ml。 色谱柱: －尺寸：l = 0.25m, ? = 4.6mm －固定相：色谱用末端封尾的十八烷基硅烷键和硅胶R(5μm)。 流动相：15.4g/l 的醋酸铵R溶液，乙腈R（45:55 V/V）。 流速：1.0ml/min。 检测器：分光光度计，280nm。 进样量：15 μl 运行时间：长春西汀保留时间的3倍。 相对保留时间，以长春西汀（保留时间=约16min）为参照：杂质A= 约0.4；杂质D=约0.68；杂质B= 约0.75；杂质C=约0.83。 系统适应性：对照品溶液(c): －分离度：杂质Ｂ和Ｄ之间的分离度不得少于为2.0。 限度： －杂质A：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.6%）； －杂质B, D：每种杂质不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.5%）； －杂质C：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积的0.6倍（0.3%）；

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3.1.3. 聚烯烃 定义 聚烯烃是通过乙烯或丙烯的聚合而成，或是通过这些不超过25%的高同系物的物质或羧酸或酯的共聚作用获得。某些材料可能是聚烯烃的混合物。 成品 添加一定数量的添加剂到聚合物中是为了优化它们的化学性质，物理性质和机械性能，为了使它们适用于预定用途。所有的这些添加剂都是选自附件列表，并指出了每一种产品中的最大允许含量。产品中最多包含有三种抗氧化剂，一种或几种润滑剂或抗粘连剂以及当材料必须提供光照保护时，还要添加二氧化钛作为遮光剂。 – 二叔丁基对甲酚（增塑剂07）：限量：0.125% –四钛季戊四醇松香酸酯[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯]（增塑剂09）：限量：0.3%–1,3,5-三羟甲基氨基甲烷(3,5-二叔丁基-4-邻羟苄基)- 三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮, (增塑剂 13): 限量： 0.3% – 二乙烯[3,3-二[3-(1,1-dimethylethyl)-4-羟苯基]丁酸甲酯] (增塑剂08)：限量：0.3%– 二（十八烷基）二硫化物（增塑剂15）限量：0.3% 4,4′,4″-(2,4,6-三甲基苯-1,3,5-triyltrismethylene) –三羟甲基氨基甲烷[2,6-二(1,1-dimethylethyl)苯酚]（增塑剂10）限量：0.3% 2,2′-二(octadecyloxy)-5,5′-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane](增塑剂 14): 限量：0.3 %; – didodecyl 3,3′-硫代二丙酸（增塑剂16): 限量： 0.3 %; – dioctadecyl3,3′-硫代二丙酸(增塑剂 17): 限量：0.3 %; – 三羟甲基氨基甲烷[2,4-二(1,1-dimethylethyl)苯基] 亚磷酸盐 (增塑剂 12): 限量：0.3 %; – 增塑剂 18: 限量： 0.1%; –琥珀酸二甲酯和 (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)乙醇的共聚物 (增塑剂 22): 限量：0.3% 上面列出的抗氧化添加剂总含量不超过0.3%。 –铝碳酸镁：限量：0.5%； –烷基酰胺：限量：0.5%； –烯烃酰胺：限量：0.5%； –硅铝酸钠：限量：0.5%；

ICH领域专业术语-欧盟GMP附录术语-FDA有关术语

ICH领域专业术语表（质量、安全性） 序号英文中文 1 absorption 吸收 2 acceptable daily intake 可接受的日摄入量 3 accelerated test 加速试验 4 acceptance criteia 认可标准 5 accuracy 准确性 6 accelerated/stress stability studies 加速/强力破坏稳定性研究 7 action limits 内控限值 8 active ingredient 活性组分 9 active metabolite 活性代谢产物 10 additional test 附加实验 11 additions 添加剂 12 adduct 加合物 13 adequate exposure 充分暴露 14 adjuvant 佐剂 15 administration period 给药期 16 adventitious agents 外源性因子 17 adventitious contaminants 外来污染物 18 adventitious viruses 外源病毒 19 adverse reaction 不良反应 20 aerobic microorganisms 需氧微生物 21 affinity 亲和力 22 affinity chromatography 亲和层析 23 affinity column 亲和柱 24 agar and broth 琼脂和肉汤 25 aggregation 聚集 26 altered growth 生长改变 27 ambient condition 自然条件 28 amino acid sequence 氨基酸顺序 29 amino acids 氨基酸 30 amino sugars 氨基糖 31 analytical method 分析方法 32 antibiotics 抗生素 33 antibody 抗体 34 antibody production tests 抗体产生试验 35 antigenic specificity 抗原特异性 36 applicant 申报者 37 art and ethical standards 技术和伦理标准 38 assessment of genotoxicity 遗传毒性评价 39 attainment of full sexual function 达到性成熟 40 avidity 亲和性 41 background 背景 42 bacteria 细菌 43 base pairs 碱基对

欧洲药典附录

欧洲药典附录 Prepared on 22 November 2020

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B 9 ，则可判定溶液A为无色。 方法I 用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl 3﹒6H 2 O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl 3﹒6H 2 O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl 2﹒6H 2 O。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入红色液，5ml稀过氧化氢溶液和10ml 300g/l的氢氧化钠溶液，缓慢煮沸10分钟，冷却后，加60ml稀硫酸和2g碘化钾，塞上瓶塞，缓慢摇动锥形瓶，使沉淀溶解完全。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加入淀粉试液作为指示剂。溶液变成粉红色时到达滴定终点。 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 CoCl 2﹒6H 2 O。 蓝色液称取63克硫酸铜加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使蓝色液每毫升含 CuSO 4﹒5H 2 O。

欧洲药典附录译文

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 (2) 附录2 溶液颜色检查 (3) 附录3 旋光度 (6) 附录4 铵盐检查法 (8) 附录5 氯化物检查法 (9) 附录6 硫酸盐灰分 (10) 附录7 铁 (11) 附录8 重金属 (12) 附录9 干燥失重 (15) 附录10 硫酸盐检查法 (16) 附录11 红外吸收分光光度法 (17) 附录12 pH测定 (20) 附录13 滴定 (22) 附录14 氯化物鉴别反应 (23) 附录15 指示剂颜色与溶液pH 的关系 (24)

在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取1.0g硫酸肼溶于水，加水稀释至100.0ml，静臵4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以25.0ml水溶解2.5g乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加25.0ml的硫酸肼溶液。混合，静臵24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。

欧洲药典附录

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液?：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B 9 ，则可判定溶液A为无色。 方法I 用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml 水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl 3﹒6H 2 O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml 浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl 3﹒6H 2 O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml 水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl 2﹒6H 2 O。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入红色液，5ml稀过氧化氢溶液和10ml 300g/l的氢氧化钠溶液，缓慢煮沸10分钟，冷却后，加60ml稀硫酸和2g碘化钾，塞上瓶塞，缓慢摇动锥形瓶，使沉淀溶解完全。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加入淀粉试液作为指示剂。溶液变成粉红色时到达滴定终点。

EN 868-5中文翻译版

EN 868-5：1999 待灭菌医疗器械包装材料和系统 第5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷要求和试验方法 引言 本系列欧洲标准的第1部分规定了预期用作医疗器械包装的包装材料和系统的通用要求和试验方法。这些医疗器械最终在其包装内灭菌。 1 范围 EN 868的本部分规定了用符合EN 868-3规定的纸和符合本部分第4章规定的塑料膜制造的热封和自封袋的专用要求和试验方法。 4.2至4.7中的专用要求可用以证实符合第1部分的一项或多项要求，但不是其全部要求。 本标准规定的热封和自封袋和卷适用于包装最终灭菌的医疗器械。热封和自封袋和卷用作初包装能使使用者用前方便地无菌观察内装物，这一点非常重要。 2 规范性引用文件 EN 285 灭菌蒸汽灭菌大型灭菌器 EN 867-2 灭菌器中使用的非生物学系统第2部分：过程批示物（A级） EN 868-1待灭菌医疗器械包装材料和系统第1部分：通用要求和试验方法 EN 868-3待灭菌医疗器械包装材料和系统第3部分：袋（EN868-4所规定的）袋和卷（EN868-5所规定的）生产用纸要求和试验方法 EN 1422 医用灭菌器环氧乙烷灭菌器要求和试验方法 EN 28601数据元和交换格式信息交换日期和时间表示法（ISO 8601：1988和技术修改单1：1991） GB/T 7408-1994数据元和交换格式信息交换日期和时间表示法EQV ISO 8601-88 EQV ISO 8601-88 ASTM D 882：1995 塑料膜抗张性能试验方法 3定义 EN868-1的定义适用于本部分。 4 要求 4.1 总则 EN868-1的要求适用。 注：下列专用要求和试验方法可用于证实EN868-1的一项或多项要求，但不是全部要求。 4.2 材料 4.2.1 纸 纸应符合EN 868-3的要求。 4.2.2 塑料膜 4.4.2.1 塑料膜应是由两层或多层复合而成。按附录A试验时，塑料结合层（interplybond）应不发生分离或发白。 4.4.2.2 塑料膜和粘合区，都不应有已知足以引起健康危害的有毒物质释出。 在相应的欧洲标准或国际标准发布前，可执行相关的国家法规。 4.2.2.3 按附录B试验时，塑料膜应无针孔。 4.2.2.4在发射光下（日光或良好的人工照明）用正常视力或矫正视力检验时，塑料膜应无

欧洲药典附录中文版

欧洲药典附录中文版

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 (3) 附录2 溶液颜色检查 (4) 附录3 旋光度 (9) 附录4 铵盐检查法 (11) 附录5 氯化物检查法 (13) 附录6 硫酸盐灰分 (14) 附录7 铁 (16) 附录8 重金属 (18) 附录9 干燥失重 (23) 附录10 硫酸盐检查法 (24) 附录11 红外吸收分光光度法 (26) 附录12 pH测定 (31) 附录13 滴定 (37) 附录14 氯化物鉴别反应 (40) 附录15 指示剂颜色与溶液pH 的关系 (41)

附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取1.0g硫酸肼溶于水，加水稀释至100.0ml，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以25.0ml水溶解2.5g乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加25.0ml的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

ICH残留溶剂指南(中文翻译)

5．4残留溶剂在活性物质、赋形剂和药品中残留溶剂的级别限度 International Conference on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)已采用了关于残留溶剂的杂质指南，它规定了生产后允许残留在活性物质、赋形剂和药品中溶剂的含量限度。本指南（文本复制见下文）不包括已上市的产品。然而欧洲药典应用了存在的活性物质、赋形剂和药品指南中同样的原理，无论它们是否药典专论主题。所有物质和产品都需要测定可能存在于物质或产品中的残留溶剂的含量。 如果异类溶剂的使用已被证明其合理性也已授权，那么它会在各个专论的测试部分受限定。 通常，药典专论不包括单一二类溶剂的测试限度，因为该类溶剂随生产商的不同变化很大。因而生产工艺中使用该类溶剂时应通知主管当局。这个通知也应随用于证明欧洲药典的实用型的档案一同提交，并在证明中提及。 当生产工艺中只使用了三类溶剂，可应用干燥失重测试，该测试应在单一专论中叙述。如果三类溶剂的限度大于0.5%，并已经证明合理性和授权，那么还要求有该溶剂的指定的检测方法。在这种情况下，限度在单一专论中给出，因为定义指的是无水和无溶剂的物质。在所有情况下，应巴使用的溶剂通知主管当局。至于二类溶剂，该通知已在适用性证明中提及。 当使用了一类残留溶剂或二类残留溶剂（或三类残留溶剂超过0.5%），应尽可能使用在一般方法（2.4.24）中叙述的方法学。否则应使用经适当验证的方法。 _______________________

杂质：残留溶剂指南 （CPMP/ICH/283/95） 1.引言 2.指南的范围 3.一般原则 3.1.危险评估对溶剂的分类 3.2.规定暴露限度的方法 3.3.二类溶剂的限度叙述的选择 3.4.分析规程 3.5.残留溶剂的报告水平 4.残留溶剂的限度 4.1.避免使用的溶剂 4.2.规定限度的溶剂 4.3.低毒性潜能的溶剂 4.4.未发现充分毒性数据的溶剂 词汇表 附录1. 溶剂列表包括指南 附录2. 附加背景资料 附录2.1: 有机挥发性溶剂的环境规程 附录2.2: 药物中的残留溶剂 附录3. 规定暴露限度的方法 _______________________

欧洲药典中文翻译

附录1溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B9，则可判定溶液A为无色。 方法I

用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl3﹒6H2O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl3﹒6H2O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl2﹒6H2O。

氯化钾《欧洲药典》9.0中英对照

氯化钾欧洲药典9.0中英对照 Potassium chloride 氯化钾（KCl） KCl, 74.5 SPECIFICATIONS标准

Appearance 外观 White or almost white, crystalline powder or colourless crystals. 白色或进白色晶体粉末或无色晶体 IDENTIFICATION 鉴别 A.It gives the reactions of chlorides (2.3.1). 和氯化物反应 B.Solution S (see Tests) gives the reactions of potassium. 溶液和钾反应 TESTS检测 Solution S. Dissolve 10.0g in carbon dioxide-free water R prepared from water R and dilute to 100 ml with the same solvent. 溶液S. 将10.0g 溶于脱二氧化碳水并稀释至100ml。 Appearance of solution. Solution S is clear (2.2.1) and colourless (2.2.2, Method Ⅱ). 溶液外观：溶液呈无色澄清 Acidity or alkalinity.To 50 ml of solution S add 0.1 ml of bromothymol blue solution R1. Not more than 0.5 ml of 0.01 M hydrochloric acid or 0.01 M sodium hydroxide is required to change the colour of the indicator. 酸碱性：取50ml溶液S加入0.1ml酚蓝溶液，不超过0.5ml 0.01M盐酸或0.01M氢氧化钠使指示剂变色。 Bromides: maximum 0.1 percent. Dilute 1.0 ml of solution S to 50 ml with water R. To 5.0 ml of the solution add 2.0 ml of phenol red solution R2 and 1.0 ml of chloramine solution R1 and mix immediately. After exactly 2 min add 0.15 ml of 0.1 M sodium thiosulphate, mix and dilute to 10.0 ml with water R. The absorbance (2.2.25) of the solution measured at 590 nm, using water R as the compensation liquid, is not greater than that of a standard prepared at the same time and in the same manner using 5 ml of a 3.0 mg/l solution of potassium bromide R. 溴化物：取1.0ml溶液S用水稀释至50ml，取5.0ml该溶液加入2.0ml酚红溶液和1.0ml氯胺溶液并立即混合。2min后加入0.15ml 0.1M硫代硫酸钠混合并用水稀释至10.0ml。溶液在

欧洲药典CEP证书修订更新规定指南中英对照版

Date of implementation: 1 March 2010 Introduction: The holder of a Certificate of suitability shall inform the EDQM of any change to the information in the certification dossier by sending an application form and all necessary documents demonstrating that the conditions laid down in the present guideline are met. Classification of changes The changes have been classified in three categories (notification/minor/major) depending on the potential impact of the change on the quality of the final substance. These three categories are based on those (IA-IAIN/IB/II) of the Commission Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products. Any change not classified as a notification or a major change should be classified as a minor change except in the following cases where a new application should be submitted: - addition of a new route of synthesis and/or a new manufacturing site where the specifications of the final substance are different from the one already approved - transfer to a new holder that is not the same legal entity as the approved one, where the transfer does not occur because of a merger or because the company is sold, and where the manufacturer does not take out the Certificate of suitability in their own name. The changes related to Ph. Eur. monograph revisions or any other regulatory requirements are treated separately and generally initiated by the EDQM. 执行日期：2010年3月1日 介绍： 欧洲药典适用性证书持有人必须向EDQM报告所有与申报文件有关的变更，申报时应填写申请表格和所有必要的资料，证明变更符合现行指南的规定。 变更分类 根据变更对最终产品可能产生的影响程度，变更分为三类（通知/微小/重大）。 分类原则是根据EC法规1234/2008 (IA-IAIN/IB/II)：EC成员国审核人用和兽用制剂销售许可证变更规定 所有未划为通知或者重大变更的变更都是微小变更，但以下情形必须按新证书申请办理： - 增加新合成途径或新生产场地，而且成品质量标准发生变化。 - 持有人转让，新持有人与现行法人不同，这种转让不是公司合并、出售的结果，生产厂也没有以自己名义获取原有证书。

EP中文附录

熔点 2.2.14 另有规定除外，取少量供试品，于1.5-2.5kpa压力下，用无水硅胶作干燥剂，干燥24小时。取足量上述供试品置于毛细管中，使其紧凑，高度4-6mm。将温度升至比假定熔点低10℃加热，将升温率调至每分钟1℃。当温度升至比假定熔点低5℃时，调整温度计的高度，使其沉浸端与液面齐平。将毛细管插入液体中，使毛细管下端位于温度计球状的中心位置。样品最后的固体颗粒转变为液体的温度为此物质的熔点。 澄清度2.2.1 使用特定的平底测试管，其内径为15-25mm，并且无色、透明，由中性玻璃制成。将待测液移入管中并选择合适的临用新制的浊度对照，测试管内液体高度为40mm即可。浊度对照准备好的5min 之后，在伞棚灯下黑色背景上，有自上而下观察待测液与对照液的区别。 浊度标准液—将1.0g硫酸肼溶于适量水中配成100ml溶液，静置4-6小时。取25ml 上述溶液，加至25ml10%的乌洛托品溶液中，混匀，静置24小时。经证实，此浊度标准液用玻璃瓶避光储藏可在两个月内保持稳定，用前摇匀。制备浊度标准液时，取15ml 上述储备液，用水稀释成1000ml，24小时之内用完。 浊度对照—浊度对照液1至 5级按下表配制。每种对照都需用前摇匀。 1 2 3 4 浊度标准液（ml） 5.0 10.0 30.0 50.0 水（ml） 95.0 90.0 70.0 50.0 澄清度的表示和浊度级别 按上述条件测定，如供试品溶液与水或所用溶剂澄清度一致或未超过1号浊度标准，则认为此溶液澄清。 溶液颜色2.2.2 溶液的棕—黄—红颜色范围由以下两种方法确定。供试品无色是指其颜色相同于水或所用溶剂，或不深于B 9 号标准管。 方法一 用相同的、无色透明的、中性玻璃制成的外径为12mm的玻管为测定管。测定时，在伞棚灯下白色背景上，比较供试液与水或所用溶剂或标准对照液的颜色。 方法二 用相同的、无色透明的、中性玻璃制成的内径为15-25mm的平底玻管为测定管。将供试品溶液（40mm高）与等量的水或所用溶剂或规定的标准比色液分别置于测定管中，同置伞棚灯下白色背景上，自上而下透视，比较二者颜色。 比色用黄色基准液 取氯化铁46g用900ml稀盐酸溶液（25ml盐酸加975ml水）溶解并稀释至1000ml。 取该溶液10ml，置于碘量瓶中，加水15 ml，盐酸15 ml和碘化钾4g，密闭，暗处静置15min，加水100 ml。用硫代硫酸钠溶液（0.1M）滴定，至近终点时，加淀粉溶液0.5 ml作指示剂。每ml硫代硫酸钠溶液（0.1M）相当于27.03mg的 FeCl 3.6H 2 O。据上述测定结果，在剩余原溶液中加适量上述盐酸溶液，使每1 ml溶 液中适含45mg的FeCl 3.6H 2 O，即得。避光保存。 比色用红色基准液

ICH Q4B Annex 4C (R1) 中文版

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 Q4B 附录4C(R1) 现行第四阶段版本 2010年9月27日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

Q4B 附录4C(R1) 文件历史 现行第四阶段版本

关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 ICH三方协调指导原则 2008年11月12日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 (2010年9月27日，对该附录进行修订-R1-增加了加拿大卫生部的可互换性声明) 目录 1. 前言 (4) 2. Q4B 成果 (4) 3. 附录的实施时间 (4) 4. 对实施附录的考虑 (4) 4.1 总体考虑 (4) 4.2 美国食品药品监督管理局（FDA）的考虑 (4) 4.3 欧盟（EU）的考虑 (4) 4.4 日本厚生劳动省（MHLW）的考虑 (5) 4.5 加拿大卫生部的考虑 (5) 5. 用于Q4B评价的参考文献 (5)

关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 1. 前言 本附录是Q4B对药典附录非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准协调后的成果。 在ICH各区域内，该药典文本为非强制标准，仅提供参考。 本文件由药典协调组（PDG）提出。 2. Q4B 成果 经Q4B专家工作组（EWG）审核，ICH指导委员会建议，欧州药典附录5.1.4（非无菌原料药及其制剂的微生物特性）、日本药典一般信息12（非无菌产品的微生物特性）以及美国药典附录<1111>（非无菌产品的微生物特性）中各自规定的分析方法,在ICH区域中具有同等效力。 3. 附录的实施时间 当本附录在某一地区实施时（进入ICH第五阶段的管理进程），即可在该地区使用。各地区的实施时间可以不同。 4. 对实施附录的考虑 4.1 总体考虑 当申请者或生产企业将其现有方法变更为经Q4B审核并已实施的药典方法时（参见本附录第2节），应按照当地有关备案型变更的有关规定，处理相关的变更说明、变更和/或事先的审批程序。 4.2 美国食品药品监督管理局（FDA）的考虑 基于上述建议，并结合本附录的相关规定，可认为本附录第2节中相关药典文本具有同等效力。但是，不论该方法源自何处，FDA都可能会要求企业证明其所选方法的合理性并适用于某一特定的物料或产品的质量控制。 4.3 欧盟（EU）的考虑 在欧盟，欧洲药典是强制执行的药品质量标准。基于上述互认声明，当符合本附录规定的条件时，在上市许可申请、再注册或变更申请中，欧盟药品管理当局允许申请者采用附录第2

欧洲药典7.0附录炽灼残渣 熔点 干燥失重 重金属

熔点： 毛细管法测定的熔点是由原来的固体颗粒紧列物质转变为液态时的温度。 专注规定，该装置和方法，用于测定其他因素，如液面凹陷或熔化范围，来描述物质的熔化过程。 装置。该装置由： -一个合适的玻璃容器含有液体浴（例如，水，液体石蜡或硅油）和安装一个合适的加热装置， -一个合适的手段，搅拌，保证了温度的均匀性的浴室内， -一个合适的温度计毕业不超过0.5摄氏°间隔设有浸泡标记。一系列的温度不超过100摄氏°， -无碱硬玻璃毛细管内径0.9毫米到1.1毫米与0.10毫米至0.15毫米，壁厚和一端封闭 除非另有规定，干燥的细粉状物质在真空和无水硅胶为24小时介绍了足够数量的毛细管管给紧凑型柱4毫米到6毫米的高度。提高浴的温度约10摄氏°以下的假定的熔点和调整加热速度约1°℃/分钟。当温度为5℃以下的假定°熔点，正确地介绍了毛细管管插入仪器。对上述设备，使毛细管管，封闭端附近的中心温度计的灯泡，浸泡标记，是一级液体表面。记录温度在过去的粒子进入液相校准装置。该仪器可以校准使用熔点参考物质如世界卫生组织或其他适当的物质。 干燥失重 干燥失重质量损失表示质量分数的方法。将一定量的待测物质在干燥至恒重的称量瓶中检测。干燥待测物质至恒重或按下列步骤干燥，浮动范围为±2°C。 A, 在干燥器中：常温常压下，以五氧化二磷干燥。 B，真空干燥：室温下，在压强为1.5千帕～2.5千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 C，要求温度范围内真空干燥：在专论规定的温度范围内，压强为1.5千帕～2.5千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 D，在要求温度范围内的干燥箱内干燥：在专论规定的温度范围内干燥 E，高真空干燥：在专论规定的温度范围内，压力不超过0.1千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 如有其它要求的条件，根据专论中的具体规定操作。 干燥失重可按下列公式计算： B-C 干燥失重（%）= × 100 B-A A 称量瓶重量（g） B 干燥前称量瓶与样品的重量（g） C 干燥后称量瓶与样品的重量（g） 重金属 方法A 供试溶液：12ml待测水溶液，2ml pH为3.5的缓冲溶液，混合后加1.2ml 的硫代乙酰胺试液，立即混合。 对照溶液：10ml标准铅溶液（1ppm或2ppm Pb），2ml pH为3.5的缓冲溶液，

欧洲药典翻译一部分

5.4 残留溶剂 在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平 ICH采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医药产品中的溶剂浓度限定。指导原则排除了已存在的市场产品。EP采用了和这项指导原则同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。所有的物质和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。 其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为EP专论的合格证而递交的卷宗，在证书中也提及。 其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。如果采用了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度0.5%，溶剂的具体测定是需要的。 当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度0.5%）时，用在一般方法中描述的方法，否则采用经证实的合适的方法。 当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥检验。 杂质：残留溶剂的指导原则 1.前言 该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。该指导原则建议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。 在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料的制造或医药产品的制剂中使用的或产生的有机挥发性物质。这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物，但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。 由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。为了防止病人的副作用，一些低严重毒性的溶剂应该被限制。理论上，在生产中不应该使用有毒溶剂，所有在该指导原则中出现的溶剂列表在附录1中，该列表并不是详尽无漏的，其他溶剂可以使用可加到表中，其中第一类和第二类的限度或者溶剂的分类也可以随着新的安全数据而改变，含有新溶剂的新产品在市场上许可的安全数据的支持是以这个指导原则中的杂质限度概念为基础的。 2.指导原则的范围 活性物质、辅料和医药产品中的残留溶剂都在该范围内，因此当知道生产或纯化过程会导致这些溶剂的出现时，必须进行检测，只须检测在活性物质、辅料和医药产品生产纯化中的残留溶剂。虽然制造商会选择检测医药产品，但也可以从生产医药产品的组分水平用一种累积方法来计算医药产品中的残留溶剂水平。如果计算结果等于或小于该指导原则中规定的，就不需要考虑医药产品的检测了，但是如果高于这个水平，就需要检测医药产品来确定合成过程中是否要减少相关溶剂的水平到可允许的量，如果在制造中使用了一种溶剂医药产品也应检测。