EGFR_TKI在非小细胞肺癌二线治疗与一线治疗中的疗效比较

编者按:2011年7月22-24日,第11届全军呼吸内科专业委员会年会暨华东地区呼吸热点问题会议在上海胜利召开。会议围绕慢性气道疾病及呼吸衰竭、呼吸系统感染、胸部肿瘤、介入肺脏病等4个议题进行了广泛而深入的探讨。本刊特邀四位专家针对大会热点进行述评:解放军总医院陈良安教授就表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在非小细胞肺癌治疗中的时机选择、在不同人群中的疗效比较进行了精彩分析;南京军区总医院施毅教授主要介绍了不动杆菌肺部感染的临床特点、诊疗和预防;第二军医大学长海医院李强教授回顾了中国介入肺脏病学的发展史,对未来的发展方向进行了展望;沈阳军区总医院马壮教授介绍了支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病所致呼吸衰竭的机械通气治疗,尤其是针对通气方式选择、如何确定最佳通气时机以及通气模式选择和参数设定等棘手的临床问题分享了自己的临床经验。p

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EG FR-TKI在非小细胞肺癌二线治疗与一线治疗中的疗效比较

陈良安

[摘要]　含铂两药联合化疗方案目前仍是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗方案,分子靶向药物为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。临床研究证实,在晚期NSCLC患者的二线治疗中,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK I

)与标准化疗相比具有明确的非劣效性。然而,肿瘤组织标本检测显示EGFR基因突变阳性的NSCLC患者使用EGFR-TKI作为一线治疗的疗效更优。目前对于分子靶向药物用于NSCLC的一线治疗还是二线治疗尚存争议。本文对多项临床研究进行分析,以探讨EGF R-T KI用于NSCLC患者的治疗时机问题。

[关键词]　表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂;癌,非小细胞肺;一线治疗;二线治疗 [中图分类号]　R734.2 [文献标志码]　A

[文章编号]　0577-7402(2011)08-0783-05

C om parison of t herapeutic effects betw een EGF R-TKI in first-line and second-line therapy in non-sm all cell lung canc er(NS C LC)patients

CHEN Liang-an.Department of Respiratory Diseases,General Hospital of PLA,Beijing100853,China

[Abstra ct]　Platinum-based chemotherapy is still the standard first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).M olecular targeted agents provide a new option for NSCLC patients.Clinical trial had shown that survival rate with epidermal g row th factor recepto r tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TK I) treatment was not inferior compared with platinum-based chemotherapy in second line NSCLC therapy.However,for the patients with EGF R gene mutation,a better outcome has been achieved with the use of EGF R-T KI as first-l ine treatment.Currently, controversy still exists in the use of EGF R-T KI for treatment of NSCLC as first-line o r second-line therapy.In present paper,the optimal time to use EGFR-TK I fo r treatment of NSCLC has been discussed based on the analy sis of a series of clinical trials.

陈良安,教授,主任

医师,博士研究生导师,

享受政府和军队特殊津

贴。现任解放军总医院

呼吸内科主任,兼任中

国医师协会呼吸医师分

会副主任委员、中华医

学会肠内肠外营养学分

会常务委员、中国临床药理学会副秘书长、国家卫生部呼吸内镜专家委员会主席、美国胸科医师学会(ACCP)资深会员兼国际董事、中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长、全军呼吸专业委员会副主任委员、全军性病防治专家组副组长、中华医学会医疗事故技术鉴定专家等学术职务,并任《中华医学杂志》、《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、Chest(中文版)、《解放军医学杂志》、《中国肺癌杂志》等数十种医学杂志的编委。在呼吸危重症、肺癌的基础和临床研究,肺部疾病的介入治疗等方面进行了大量富有成效的工作。先后承担多项国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划(973计划)分课题、国家高技术研究发展计划(863计划)分课题、美国国立卫生研究院(NIH)资助课题、军队“九五”和“十五”攻关课题、军队“十一五”杰出人才课题等。已发表论文70余篇,主编专著1部,参编专著10余部。曾作为主要完成人获国家科技进步二等奖2项、军队科技进步二等奖3项、军队科技进步三等奖1项、解放军总医院医疗成果三等奖4项。2002年荣立三等功,2003年被评为“全军抗非典先进个人”并荣立二等功。

[Key words]　epidermal g row th factor receptor tyrosine kinase inhibitor;carcinoma,non-small-cell lung;first-l ine therapy;second-line therapy

近年来肺癌的发病率和死亡率一直呈现上升趋势。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%～85%,以铂类为基础的两药联合标准化疗方案使晚期NSCLC患者的生存率得到很大程度改善,但5年生存率仍<15%。分子靶向药物的出现为NSCLC患者带来了新的希望。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是一种可逆性小分子靶向治疗药物,可通过抑制表皮生长因子(E GFR)的激活发挥抑制肿瘤生长的作用。目前临床常用的EGFR-TKI 包括吉非替尼和厄洛替尼。我国自行研制的埃克替尼目前也正在进行Ⅲ期临床试验。

[作者单位]　100853　北京　解放军总医院呼吸内科(陈良安)

1　EGF R-TKI在N SC LC二线治疗中的疗效评估

早期结束的BR.21研究[1]对EGFR-TKI药物厄洛替尼与安慰剂在NSCLC中二、三线治疗的疗效进行了比较,结果显示:与安慰剂相比,厄洛替尼可显著延长患者的中位生存期和无进展生存期(PFS),同时可显著缓解咳嗽、呼吸困难、胸痛等晚期癌症症状。此项研究结果首次证实EGFR-TKI治疗可延长晚期NSCLC患者生存期,同时亚组分析显示厄洛替尼治疗对各亚组患者均有显著疗效,对既往治疗效果不佳的男性、鳞癌、非亚裔以及吸烟患者亦有良好疗效。因此,厄洛替尼得以在欧美上市用于晚期NSCLC的二、三线治疗。

NSCLC治疗指南推荐的晚期NSCLC二线化疗药物为多西他赛或培美曲赛,其1年生存率为29%～32%。一项旨在比较EGFR-TKI与标准化疗疗效的研究[2]证实:EGFR-TKI(吉非替尼)用于二线治疗进展期NSCLC有效,与标准化疗药物多西他赛相比具有非劣效性。患者按1∶1随机分为吉非替尼组和多西他赛组,结果表明,吉非替尼与多西他赛相比无论在总生存期(主要终点)方面,还是PFS、客观有效率(ORR)(次要终点)方面均无明显差异,但在生活质量改善和患者耐受性方面,吉非替尼组优于多西他赛组。INTEREST研究[2]奠定了E GFR-TKI在NSCLC二线治疗中的地位。TITAN试验[3]是另外一项在晚期NSCLC患者二线治疗中EGFR-TKI(厄洛替尼)与标准化疗(培美曲赛或多西紫杉醇)临床疗效的比较研究,其结果显示厄洛替尼组在总体生存率、无进展生存期方面与化疗组比较无显著差异,说明厄洛替尼组与化疗组相比疗效相当,再次证实厄洛替尼用于二线治疗NSCLC患者具有非劣效性。美国国家癌症综合网(NCCN)指南中也推荐分子靶向治疗药物(厄洛替尼/吉非替尼)可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗。

2　EGF R-TKI在N SC LC一线治疗中的疗效评估

晚期NSCLC的标准一线治疗方案为含铂两药化疗方案,但此方案对患者一般体力状况要求高,副作用大。一部分患者尤其是老年患者因体力状况差,或不能耐受化疗引起的骨髓抑制等毒性反应而被迫停药。EGFR-TKI药物具有口服有效、安全性高、患者耐受性好等特点,在临床上已逐渐应用于一般体力状况评分较低、不能耐受化疗的晚期NSCLC患者的一线治疗中。

TOPICAL研究[4]中肺癌患者的纳入标准为:根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分2～3分、不能耐受化疗以及ECOG PS评分1分但不宜接受铂类联合化疗。此研究旨在探讨采用厄洛替尼一线治疗与安慰剂的疗效差异。来自全球78个研究中心的结果显示,在晚期NSCLC患者中一线采用厄洛替尼+最佳支持治疗虽不能延长患者的总生存期(OS),但可以延长患者的PFS。亚组分析显示,在女性患者中,厄洛替尼一线治疗可以明显延长患者的总生存期与PFS,说明EGFR-TKI药物可能更适合于具有特定临床特征的肺癌患者的一线治疗。

随机开放Ⅲ期临床研究———IPASS研究[5]旨在对比一线接受EGFR-TKI药物(吉非替尼)与标准化疗药物(卡铂+紫杉醇)在肺腺癌患者中的疗效,目标人群来自亚洲多个国家,所有肺腺癌患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,PS评分0～2分,主要研究终点为PFS。结果显示,吉非替尼治疗组的PFS为5.7个月,化疗组的PFS 为5.8个月,两组的生存曲线相互重叠,无明显差异。但在生活质量提高方面,吉非替尼治疗组显著优于对照组。此项研究证实了在亚洲人群中一线使用吉非替尼治疗获得的PFS与卡铂+紫杉醇治疗组相比达到非劣效性。

3　EGF R-TKI在N SC LC一线与二线治疗的疗效比较

E GFR-TKI药物目前已逐渐应用于晚期NSCLC的一、二、三线治疗中,但此类药物价格昂贵,而且前期研究显示并不能使所有患者受益,故如何准确选择治疗时机及受益人群仍是目前研究的重点。

3.1　非选择人群　TORCH研究[6]采用交叉试验设计比较了一线厄洛替尼/二线吉西他滨+顺铂方案(试验组)与一线吉西他滨+顺铂/二线厄洛替尼方案(标准治疗组)的疗效,对比E GFR-TKI(厄洛替尼)用于一线与二线治疗的疗效差异。该研究的主要终点为总生存期,共入组760例诊断晚期NSCLC的患者,两组各380例,基线特征均衡可比,其中只有3.2%的患者为亚裔。试验组和标准治疗组的中位生存期分别为7.7个月和10.8个月。试验组的死亡风险比(HR)为1.40(95%可信区间1.13～1.73,P=0.002)。亚组分析提示,各亚组一线采用厄洛替尼治疗均无生存获益。该研究结果提示,在非选择人群中,一线厄洛替尼/二线吉西他滨+顺铂方案的生存期差于一线吉西他滨+顺铂/二线厄洛替尼方案。INTEREST研究[2]结果表明,在未经选择的晚期NSCLC患者中,二线治疗选择EGFR-TKI(吉非替尼)和多西他赛化疗疗效相当,但在安全性和患者生活质量改善方面EGFR-TKI治疗优于标准化疗。TOPICAL研究[4]则显示与安慰剂相比,在非选择患者中一线使用厄洛替尼并不能使患者受益。故在非选择患者中使用E GFR-TKI进行二线治疗可能是一个合理的选择。

3.2　选择人群　前期临床研究显示,具有特定临床特征的患者(如女性、不吸烟、腺癌、亚裔)可能从EGFR-TKI治疗中获益更多。IPASS研究[5]对比分析了根据临床特征选择的患者一线使用吉非替尼治疗与卡铂+紫杉醇化疗的疗效。随机分组后,609例肺癌患者接受吉非替尼250mg/d治疗,608例肺癌接受卡铂(AUC=5～6)+紫杉醇(200mg/m2)治疗。结果显示,吉非替尼治疗组的平均治疗时间是6.4个月,卡铂+紫杉醇治疗组的平均治疗时间是3.4个月,两组PFS分别为5.7个月和5.8个月,吉非替尼组12个月的无进展生存率为2

4.9%,化疗组为6.7%。从生存曲线上看,化疗组前6个月患者无疾病进展的可能性高于吉非替尼治疗组,而后16个月吉非替尼治疗组无疾病进展的可能性更高。在生活质量提高方面,吉非替尼治疗组显著高于对照组。此项研究结果表明,在亚洲人群中,吉非替尼治疗与卡铂+紫杉醇治疗对延长患者PFS无明显差异,但接受吉非替尼治疗患者的疾病进展或死亡风险更低(P<0.001)。吉非替尼组最常见的不良反应是皮疹或腹泻,卡铂+紫杉醇治疗组最常见的不良反应是神经毒性、中性粒细胞减少症和脱发。研究者得出结论,在亚裔、非吸烟或既往轻度吸烟、肺腺癌患者中吉非替尼用于一线治疗优于卡铂+紫杉醇化疗。

在选择患者中,使用EGFR-TKI进行二线治疗,与标准化疗相比得到了与一线治疗相似的临床结果。在来自日本的V-15-32研究[7]中,489例患者随机接受二线吉非替尼治疗与多西他赛治疗,结果提示:两个治疗组的总生存期(P=0.330)和PFS(P=0.335)上无统计学差异,但二线吉非替尼治疗可明显改善患者的客观缓解率(吉非替尼组22.5%,多西他赛组12.8%,P=0.009)及生活质量,而且3-4度不良反应发生率更低(吉非替尼组40.6%,多西他赛组81.6%)。来自韩国的ISTANA研究[8]亦得出相似结果,在总体生存期和PFS方面吉非替尼治疗与多西他赛治疗相似,但在客观有效率方面,吉非替尼治疗组优于多西他赛组。

上述研究结果显示,E GFR-TKI药物用于选择的NSCLC患者,无论是一线治疗还是二线治疗,与标准化疗相比在总生存期方面无明显差异,但E GFR-TKI药物由于具有服用方便、副作用小的特点,可能更适合于老年、不宜接受标准化疗的患者。

3.3　E GFR突变人群　进一步研究发现,EGFR基因特定位点突变可导致E GFR受体的自激活,且EGFR基因特定位点突变与EGFR-TKI药物的疗效高度相关。对EGFR基因进行全长测序发现,与EGFR-TKI药物相关的EGFR基因突变几乎全部位于18～21外显子,其中19号外显子746～750位缺失突变(45%)与21外显子L858R 替代突变(35%～40%)更为常见。

IPASS研究同时对入组患者的生物标志物与吉非替尼疗效之间的关系进行了分析[9]。入组1217例患者中,得到683例组织样本,其中437例检测到E GFR突变状态。261例患者为EGFR突变阳性,与卡铂+紫杉醇化疗组(129例)相比,吉非替尼组(132例)中位无进展生存期显著延长(吉非替尼组9.5个月,卡铂+紫杉醇化疗组6.3个月,P<0.0001),客观有效率也显著增加(吉非替尼组71.2%,卡铂+紫杉醇化疗组47.3%,P<0.001)。而在EG-FR突变阴性患者中,吉非替尼组的中位无进展生存期(吉非替尼组1.5个月,卡铂+紫杉醇化疗组5.5个月,P< 0.0001)及客观有效率(吉非替尼组1.1%,卡铂+紫杉醇化疗组23.5%,P=0.0013)均不如化疗组。EGFR突变中140例检测到19外显子缺失突变,111例检测到21外显子替换突变(L858R),11例为20外显子突变(T790M)。在携带有EGFR第19外显子缺失突变的患者中,与化疗组相比,吉非替尼治疗的客观有效率显著提高(吉非替尼组84.8%,卡铂+紫杉醇化疗组43.2%)。而携带有21外显子L858R突变的患者中,两组的缓解率则无明显差异。可见携带有EGFR基因突变的患者亦具有异质性,一线接受EGFR-TKI的获益程度也不尽相同。研究者认为,对经选择的患者,EGFR突变状态可作为强有力的预测PFS的生物标志物,用于筛选吉非替尼一线治疗的最大获益人群。

OPTIMAL研究[10]对我国患者能否从EGFR-TKI一线治疗中获益进行了研究,共入组165例经检测EGFR 突变阳性、未经化疗、组织学确诊的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,随机分组接受厄洛替尼(83例)或吉西他滨+卡铂化疗(82例),主要研究终点为PFS。结果显示,中位随访期15.6个月,厄洛替尼组PFS13.1个月,显著优于化疗组(4.6个月)。厄洛替尼组客观缓解率为83%,化疗组为36%。亚组分析显示,无论分期、性别、年龄、PS评分、吸烟状态、组织学类型如何,厄洛替尼治疗组的PFS均优于标准化疗组。安全性方面,患者对一线厄洛替尼治疗耐受良好,血液学毒性及严重不良事件发生率较低,皮疹和腹泻程度多≤2级。生物标志物研究结果显示,无论患者EGFR基因突变类型如何,厄洛替尼治疗均可使患者获益;与携带EGFR基因21外显子L858R突变者相比,携带19外显子缺失突变的患者接受厄洛替尼治疗的无进展生存期更长,但两组间无显著差异(P=0.0567)。在日本进行的NEJ 002研究[11]与WJTOG3405研究[12]也对比了吉非替尼与一线化疗治疗EGFR突变的晚期NSCLC的疗效,结果显示,与化疗组相比,吉非替尼治疗组患者的PFS显著延长,但在总生存期方面两组无明显差异[13]。

在INTEREST研究中,接受EGFR-TKI药物(吉非替尼)治疗的E GFR突变阳性患者与接受多西他赛治疗的

患者比较,无进展生存期显著延长(P=0.001),客观有效率显著提高(P=0.04),但两组患者的总生存期相似,无统计学差异。

SLCG研究[14]是一项在西班牙完成的评价晚期NSCLC患者中厄洛替尼治疗有效性及E GFR突变检测可行性的研究。入组研究对象为欧洲人群,在2507例患者中检出358例携带有EGFR突变,217例患者入组本研究, 112例给予厄洛替尼一线治疗,其余患者给予厄洛替尼二线治疗。研究结果显示厄洛替尼治疗总有效率为70.6%、疾病进展时间14.0个月、中位总体生存期27个月。进一步分析显示女性、携带有EGFR基因19外显子突变及出现客观缓解患者的总体生存期显著延长。此项研究表明EGFR基因突变患者接受厄洛替尼治疗可显著受益,但接受一线治疗还是二线治疗在生存期上无显著差异。

从目前的研究结果分析,携带有E GFR基因突变的患者无论接受EGFR-TKI一线治疗还是二线治疗均能够获得更好的疗效,但EGFR-TKI药物究竟优先用于一线治疗还是二线治疗目前尚无定论。2011版NCCN指南推荐,对于非鳞癌NSCLC患者首先检测标本中E GFR基因突变状态,对于EGFR突变阳性患者可一线选择EGFR-TKI药物治疗。

4　总结与展望

肺癌发生率在我国呈持续上升的趋势,含铂两药标准治疗方案的有效率目前已达平台期,近10年来逐渐应用于临床的EGFR-TKI药物为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的希望。EGFR-TKI这类小分子靶向治疗药物具有口服有效、安全性高、患者耐受性好的特点。在NSCLC患者二线治疗中,EGFR-TKI的治疗与标准化疗方案相比表现出明确的非劣效性,而多数来自于亚洲国家的临床研究则提示EGFR-TKI治疗有效率更高,患者的PFS更长。与E GFR-TKI药物治疗相关的生物标志物检测目前也已较为广泛地应用于临床。携带有E GFR基因19外显子缺失突变与21外显子替换突变的NSCLC患者一线接受EGFR-TKI治疗有效率显著高于接受标准化疗患者及EGFR突变阴性患者。NCCN也已将推荐一线接受EGFR-TKI治疗患者检测E GFR基因突变写入NSCLC治疗指南中。对于NSCLC患者,尤其是携带有EGFR基因突变的NSCLC患者,接受E GFR-TKI药物一线治疗或二线治疗均可获得良好的临床疗效,但在NSCLC患者中优先选择EGFR-TKI药物进行一线治疗还是二线治疗目前仍无明确结论,需要进一步的随机对照临床研究对此问题做出解释。

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(收稿日期:2011-06-04;修回日期:2011-06-23)

(责任编辑:沈宁)·信 息·

The2011NC RI Canc er Confe renc e

P rogram me ove rview

This year delegates will be offered a very rich programme,with11high-quality plenary talks,8symposia,more than20parallel sessions,commerc ial and educational workshops,and the highly successful Clinical Trials Show c ase, which will include many of the latest trial results.

Plenary talks

One of the highlights of the2011programme is the plenary talk by Harald zur Hausen.Prof.zur Hausen won the Nobel Prize in Medic ine in2008for his work linking human papilloma viruses(HPV)and cervical canc er,which has had a great impact on public health policy.His talk will be complemented by a parallel session on infection and cancer,hosted by Chris Boshoff,later on the same day.

Another very special highlight is the plenary talk by Hans Clevers.He will give an overview of his group's exciting new research on the biology of Wnt signalling and adult stem cells in both intestinal self-renewal and in cancer,using a novel marker(Lgr5).We would strongly recommend that delegates plan their travel to Liverpool in order not to miss his lecture on Sunday afternoon.On the conferenc e's first day we will also have a talk by this year's rec ipient of the Cancer Research UK Lifetime Achievement Prize,as well as the announcement of the winners in the other tw o categories of the prize('Translational Research'and'Future Leaders').

This year will also see extensive discussion of the role of genomics in cancer research.This is a very fast moving field and Michael Stratton's plenary talk on Wednesday will provide further insight on the cancer genome to understand the causes,treatment and prevention of cancer.

S ym posia

In addition,we have an exciting list of symposia topics,from stratified medic ine,metabolism and cancer, screening and prevention,to epigenetics,models and the tumour microenvironment.These symposia will discuss the themes in a broad,multi-perspective w ay.

P arallel sessions

Parallel sessions provide more focussed discussions;this year we will present the latest developments on research of several types of site-spec ific cancers:breast,lung,colorectal and liver,brain and lymphoma.We will cover cutting-edge issues of basic research,such as drug discovery and resistance,biomarkers,phosphoinositol signalling, early diagnosis,and immunology.We will also have discussions on areas that are rarely addressed at other cancer conferenc es,such as palliative care,education and how to treat cancer patients in the home.Adam Glaser's session will address the relevant issues of the late effects of canc er therapy on young adults that were treated for cancer as children.

W orkshops

Workshops will be interactive sessions,where delegates c an really learn and discuss some specific,varied themes,including how clinical trials are conducted and analysed,radiotherapy,biobanking,careers in industry or even learning how dogs affected with cancer can help drug discovery!

We hope that delegates enjoy this year's prog ramme and w e look forw ard to welcoming all of you at the BT Convention Centre in Liverpool in November!

See http://w https://www.sodocs.net/doc/0f15836597.html,/ncriconference/for further details

非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4

非小细胞肺癌治疗现状及进展

非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。

非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识

非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NCT）又称诱导化疗或术前化疗，指恶性肿瘤在局部治疗(手术或放疗)前给予全身化疗。非小细胞肺癌的治疗问题是一个多学科综合治疗的问题。肺癌是个全身性疾病，即使在Ⅰ期肺癌仍存在微转移灶的可能。手术时因挤压出血可促使癌细胞在局部种植或经血循环、淋巴循环转移，而手术后患者抵抗力下降，又可促进癌的转移，因而如何设计和合理安排手术前后的综合治疗，减少肿瘤的复发和转移成为了其中的一个重要议题。由此出现了一系列的有关术前化疗或放疗的研究。本文旨在对目前非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识做一扼要叙述，希望对临床起一定的指导作用。 一、新辅助化疗的意义 （一）新辅助化疗的优点 1、通过术前化疗，可以缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，增加手术全切除的机会，尽量把不能手术的肺癌转变为可切除的肺癌，延长患者生存期[1-2]。 2、术前化疗由于肺癌血供保持完整，因而药物可以更多的运送到癌变部位，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。 3、术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，更能客观的评价肿瘤对药物的反应情况，从而为以后的化疗确定更有效的方案。 4、有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。 5、术前化疗可以消灭大多数对化疗敏感的癌细胞，剩下的耐药细胞可以通过之后的手术治疗消灭，减少抗药性的产生。 6、对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。 （二）新辅助化疗存在的问题 1、在行新辅助化疗的一些NSCLC患者中, 有一小部分仅可通过手术即可治愈, 若术前化疗无效而肿瘤进展, 会延误治疗, 增加手术难度。 2、其次，术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。 3、术前放化疗增加了手术风险性，术中和术后并发症的发生率较高[3]。但以上的研究是针对术前放化疗，很多研究小组都对这一研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。Gaisset等[4]回顾了183例接受全肺切除的肺癌患者，其中接受新辅助放化疗的有46例，137例只接受手术治疗。接受新辅助放化疗后手术的病死率为 4.3%(2/46)，只接受手术治疗的病死率为6.6% (9/137)，两者之间无统计学差异(P = 0.73)。Evans等[5]回顾了5376接受手术治疗（包括肺叶切除和全肺切除）的肺癌患者，其中接受新辅助治疗的患者有525例，发现接受新辅助治疗的患者与单纯手术治疗的患者在病死率，住院日延长及主要并发症方面都无明显差异。国内也有许多相关报道，周清华等[6]报道的303例新辅助化疗后施行各式肺切除或扩大切除患者的手术死亡率和手术并发症，与未行术前新辅助化疗的310例患者比较，除切口感染率高于对照组外，肺部感染、肺水肿、呼吸衰竭、心律紊乱等并发症，两组间比较均无显著性差异(P>0.05)，手术失血量、手术死亡率比较亦

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/0f15836597.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.sodocs.net/doc/0f15836597.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

培美曲塞在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的应用

作者单位：210048南京市，东南大学附属南京江北人民医院肿瘤科·论著· 培美曲塞在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的应用 胡萍高金锋张海封革 【摘要】目的探讨培美曲塞单药或联合顺铂作为二线治疗方案治疗晚期复发或进展的非小细胞肺癌患者的疗效及毒副反应。方法回顾性总结接受培美曲塞二线治疗的50例晚期非小细胞肺癌患者，按照用药情况分为单药治疗组22例及联合铂类治疗组28例。评价2组近期疗效及不良反应。结果50例患者均可评价疗效。2组均无CR病例。单药治疗组PR2例，SD10例，PD10例，有效率（CR+PR）9.1%，疾病控制率（CR+PR+SD）54.5%，中位无进展生存期3．8个月；联合治疗组PR3例，SD13例，PD8例，有效率7.1%，疾病控制率71.4%，中位无进展生存期4．8个月。2组比较，有效率及中位无进展生存期差异无统计学意义（P均＞0.05），联合铂类治疗组疾病控制率较高（P＜0.05）。与药物相关的不良反应主要为I/II度骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹，与联合铂类治疗组比较，单药治疗组的副作用（红细胞减少、消化道反应）较低（P＜0.05）。结论晚期非小细胞肺癌的二线治疗方案可选择培美曲塞单药或联合顺铂，安全性相对较好，但是两药联合治疗方案毒副反应略有增加。 【关键词】培美曲塞；顺铂；晚期非小细胞肺癌；二线治疗 中图分类号：R734.2R979.1文献标识码：A文章编号：1674－8182（2011）12－1079－03 Application of pemetrexed in the second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer HU Ping，GAO Jin-feng，ZHANG Hai，FENG Ge．Department of Oncology，Nanjing Jiangbei People's Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing210048，China 【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and adverse effect of pemetrexed single-agent or pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of advanced recurrent or pro- gressive non-small cell lung cancer（NSCLC）．Methods Fifty advanced NSCLC patients failed to previous general 2．3丹参注射液对缺血再灌注大鼠血清MDA、SOD 的影响模型组较假手术组血清MDA水平升高（P＜0.05），SOD水平降低（P＜0.05）。丹参注射液中、高剂量组血清MDA水平明显低于模型组（P均＜0.05），SOD水平明显高于模型组（P均＜0.05）。见表3。丹参低剂量组血清MDA水平显著高于尼莫同组（P＜0.05），血清SOD水平显著低于尼莫同组（P＜0.05）；丹参中剂量血清SOD水平显著低于尼莫同组（P＜0.05）。 3讨论 脑卒中是当今严重危害人类健康的一种常见病，其中缺血性脑卒中约占70%。目前在基础研究中脑缺血动物模型有许多种，其中线栓法制作的局灶性脑缺血模型具有不开颅、梗死部位确定、缺血时间可控、可用于脑缺血再灌注的研究等优点，在国内外得到了广泛应用。 中医学认为缺血性中风是因各种致病因素作用下发生的“脑络瘀阻”，其病理因素有“风、火（热）、痰（饮）、瘀、毒”5种，病理关键是“瘀血”。大量基础和临床研究证实，活血化瘀是缺血性中风十分有效而常规的治疗方法。 SOD是人体内天然的抗氧化酶，是内源性氧自由基清除剂，其可通过催化氧自由基的自身氧化还原反应有效地清除自由基，维持体内自由基的动态平衡。MDA水平代表了自由基的活性，反映了机体脂质过氧化的速度和程度〔5－7〕。 丹参注射液具有活血化瘀、理气止痛等功效，本实验证明丹参注射液可提高急性脑缺血大鼠神经功能缺损评分，缩小脑梗死面积，降低模型大鼠血清MDA含量，升高SOD含量，对线栓法制作的局灶性脑缺血－再灌注损伤大鼠模型有一定的治疗作用，其疗效不亚于尼莫同。 参考文献 ［1］王军，左其龙，徐汉荣，等．大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤时SB202190的保护作用〔J〕．南京医科大学学报，2009，29（6）： 840－844． ［2］孔卫国，吴晓牧，张昆南，等．大鼠局灶性脑缺血/再灌注模型的制作及经验体会〔J〕．实用临床医学（江西），2010，11（3）：1－3．［3］李琴，郭云良，李震，等．胡黄连苷Ⅱ对大鼠脑缺血/再灌注损伤Caspase-3和PARP表达的影响〔J〕．中国药理学通报，2010，26 （3）：342－345． ［4］冯新红，沈霞，袁伟，等．栓线法制作局灶性大鼠脑缺血再灌注模型的改进及效果〔J〕．徐州医学院学报，2003，23（6）：483－485．［5］Yamakura F，Matsumoto T，Fujimura T，et al．Modification of a sin-gle tryptophan residue in human Cu，Zn-superoxide dismutase by peroxynitrite in the presemce of bicarbonate〔J〕．Biochim Biophys Acta，2001，1548（1）：38－46． ［6］Maksimenko AV．Experimental antioxidant biotherapy for protection of the vascular wall by modified forms of superoxide dismutase and catalase〔J〕．Curr Pharm Des，2005，11（16）：2007－2016． ［7］Van Hove C，Carreer-Bruhwyler F，Géczy J，et al．Long-term treat-ment with the NO-donor molsidomine reduces circulating ICAM-1 levels in patients with stable angina〔J〕．Atherosclerosis，2005，180 （2）：399－405． 收稿日期：2011－09－18 9701 中国临床研究2011年12月第24卷第12期Chinese Journal of Clinical Research，December2011，Vo1.24，No.12

局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗.

肺癌居中国癌症死亡的首位，局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC) 约占非小细胞肺癌的40%，其中80%以上由于局部肿瘤进展而无法手术切除，综合治疗是LA-NSCLC 治疗的基本原则[1]。同步放化疗是近年发展起来的肿瘤综合治疗的一种新模式，对LA-NSCLC取得了令人瞩目的疗效。本文拟在复习以往的文献基础上对LA-NSCLC同步放化疗做一综述。 1 同步放化疗的生物学基础 在过去胸部放疗是不能手术治疗的非小细胞肺癌标准治疗方法，但5年生存率仅为5%左右。局部复发及远处转移是治疗失败的主要原因，局部放射治疗结束的患者，大约80%出现微小转移病灶[2-3]。化疗可以根除微小转移病灶，增加放射敏感性;放疗可控制局部病灶，由此产生了联合放化疗的新模式。放化疗联合应用疗效优于单纯放疗或单纯化疗，同步放化疗优于序贯放化疗，这已被临床实践所证实。究其根本原因是由于同步放化疗具有以下的生物学基础：①空间协同作用：放疗和化疗分别作用于不同的解剖部位和身体的不同空间位置，放疗作用于局部和区域病变，而化疗的作用是预防远处转移，二者具有相互协同的作用。②时相协同作用：当两种治疗手段同时给予，对所治疗的病变将起到联合作用。③作用于不同细胞周期时相：细胞周期处于G2/M期时对放射线最敏感，处于S期时对放射线最抗拒，而一些化疗药物对S期细胞具有特异性细胞毒作用，因此二者联合对肿瘤细胞具有互补性杀伤作用。④选择性作用于乏氧细胞：很多肿瘤中存在着乏氧细胞，乏氧细胞对放射线抗拒，而某些化疗药物对乏氧细胞具有选择性细胞毒作用。⑤细胞动力学协同作用：因处于细胞周期不同时相对放射线的敏感性不同，G2/M期时对放射线最敏感，而某些化疗药如紫杉类能将细胞周期阻断在G2/M期，从而提高放射敏感性。⑥再氧和：化疗能缩小肿瘤体积，改善瘤内血供，从而改善细胞的乏氧状态。⑦对DNA损伤和修复的影响：一些化疗药物能抑制细胞对放射损伤的修复，而增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，如DDP能增加DNA的损伤，拓扑异构酶能抑制放射损伤的修复。 2 同步放化疗是LA-NSCLC标准治疗方案 Gillman等完成并发表的美国癌症和白血病研究B组的CALGB8433试验[4]，最早证实了联合化放疗在不能手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的疗效。该试验共收治了155例非小细胞肺癌患者，随机分为对照组(给予总剂量为60 Gy的根治性外放射治疗)和试验组(完成以顺铂+长春花碱为基础的化疗后给予同样剂量的外放射治疗)。结果显示化放疗联合应用相比于单纯放疗疗效提高，中位生存时间由单纯放疗的96个月提高到137个月。化放疗联合组的5年生存率达17%，而单独放疗组为6%。1995年Marrino等对收集的14篇1 887例NSCLC进行了荟萃分析[5],结果显示化放疗联合应用相比于单独放疗生存率提高，从此化放疗联合应用成为了这部分患者新的治疗方法。 化放疗联合应用有两种形式：同步放化疗和序贯放化疗。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RTOG9410试验[7]，将入组的610例无法手术的第Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分组并分别给予同步放化疗或序贯化放疗。结果显示接受同步

非小细胞肺癌治疗进展综述

非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除

非小细胞肺癌的化疗药物及化疗方案

非小细胞肺癌占了肺癌的大多数，和小细胞癌相比其特点是癌细胞生长分裂速度较慢，扩散转移相对较晚。因化疗是临床治疗非小细胞肺癌的一线方案，也是绝大多数非小细胞肺癌患者治疗方案的必然选择，所以药代邮重点将非小细胞肺癌的化疗药物及治疗方案详细介绍一下。 非小细胞癌的化疗药物 一、传统肺小细胞癌化疗药物 （1）顺铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺等药物单药有效率在15%左右， （2）阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、足叶噻吩甙、长春新碱、长春花碱、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物，单药有效率均小于10%， 上述药物与顺铂联合化疗方案的有效率为30%左右，中数生存期约6个月，1年生存率20%到30%。由于顺铂（DDP）为主的化疗有改善生存期的疗效，故至今顺铂仍为晚期非小细胞肺癌首选药物之一。 二、新上市的非小细胞癌化疗药物 泰素、泰素帝、去甲长春花碱、健择、拓扑替康及依立替康的单药有效率约20%。且毒副反应相对较低。 这些新药的上市改变了人们对非小细胞肺癌是化疗不敏感肿瘤的观念。如多组临床报道健择的单药治疗与顺铂加足叶乙甙联合方案相比有效率、缓解率及生存期均无差别，但毒副作用远远低于顺铂联合足叶乙甙。 顺铂仍是最有效的治疗晚期非小细胞肺癌药物 由于顺铂仍为最有效的治疗晚期非小细胞肺癌的一线药物，顺铂与上述新药均有协同作用，临床上以顺铂为基础联合上述一种新药的联合治疗方案有效率约为40%，一年生存率为30%到40%，已成为目前一线治疗的标准方案，明显改变了非小细胞肺癌的化疗状况。 非小细胞癌化疗药用药共识 针对非小细胞肺癌晚期的一线治疗，对于化疗药的选择，目前已达成以下共识： （1）两药含铂方案治疗体力评分佳的非小细胞肺癌晚期，能够延长患者生存期，改善其生活质量。 （2）第三代新药方案相较老药方案为佳。 （3）具有较佳PS评分的老年非小细胞肺癌晚期患者接受化疗是安全的。 （4）化疗的临床效益在PS2的非小细胞肺癌晚期患者中中尚不明确。 特别注意：多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究和荟萃分析均表明，新药两药含铂方案一线治疗非小细胞肺癌晚期的治疗效果相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。 合理用药更为关键 肺癌化疗新药共同的缺点是价格过于昂贵，给相当一部分患者带来了沉重的经济负担。因此对其合理使用越显重要。另外，患者亦不必超出自己经济承受能力而过于追求使用这些昂贵的新药，因为一些老药组成的方案有成熟的经验，仍可为病人带来良好的效果。如顺铂、足叶乙甙或异环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等的联合方案仍是目前有效的常用治疗方案。

中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/0f15836597.html,/journal/tcm https://https://www.sodocs.net/doc/0f15836597.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。