(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
人用药品注册技术标准国际协调会：ICH
欧盟GMP附录1
无菌药品的生产
注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。
原则
为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则
1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：
A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。
C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。
洁净区和洁净空气设施的级别
4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。
5.为了确定A区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子为 ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。EN/ISO 14544-1 规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。
6.在测定级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，因为在远程采样系统长的采样管中，≥5.0μm尘粒的沉降速度相对比较高。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。
7.可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。EN ISO 14644-2 提供了证明洁净度连续达标的有关测试信息。
洁净区和洁净空气设施级别的监测
8.应根据正式的风险分析确定的监控点位置，根据确定洁净区/洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。
9.对于A级区，在关键工艺（包括设备的组装）的全过程中，应当对尘粒进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机体和放射性物质会损坏粒子计数器或带来危害。在此情况下，应当在出现风险因素之前，在常规测试设备的调试阶段就进行测试。在模拟运行阶段也应当进行监测。A级区的监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时启动报警。在灌装时，由于产品本身可以产生尘粒或细小的雾滴，证明≥5.0μm的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受的。
10.建议在B级区采用相似的监测系统，尽管采样频率可以降低。尘埃粒子监测系统的重要性取决于A级区和相邻B级区之间隔离的有效性。B级区的监测频率和采样量应能检出所有的干扰、瞬时事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时进行报警。
11.悬浮尘粒的监测系统可以由独立的尘埃计数器组成；用一个粒子计数器和汇流排相接，构成多点有程采样网；或用两台设备连接成一个网络。所选的系统必须适合于需测试尘粒的粒径。若采用遥控采样系统，应考虑到采样管的长度和管路中任何弯管的半径与尘粒丢失的关系。监测系统的选择还应考虑到生产操作所用物料带来的任何风险，例如物料中有活的有机体或放射性药物质等。
12.自动化监测系统采集样量通常是所用系统采样速率的函数。监控的采样量没有必要与洁净区和洁净区设施级别正式确认时的空气采样量相同。
13.在A级区和B级区，由于≥5.0μm尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段，因此尘粒的监测十分重要。电子噪声、光散射及偶发因素等的影响，可能会偶尔导致≥5.0μm尘粒的虚假计数。然而连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，应对此进行调查。这类事件可早期指示HVAC系统的故障、灌装设备的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。
14.表中“静态”的尘粒限度，应在擦作完成，人员撤离条件下，经大约15-20分钟（指导值）“自净”后达到。
15.应按照质量风险管理原则，对C和D级区进行动态监测。应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/纠偏措施限度，但应能达到建议的“自净期”。
16.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
17.下表列出了各级区内示例性生产操作（可参见第28至第35条）：
18.当实施无菌操作时，应经常地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净去造成不良影响。在成品批档案中审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除生产操作之外，还需进行其他的微生物监控，例如在系统验证、清洁和消毒等操作后。
19.洁净去微生物监控的动态参考标准如下：
20.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。
隔离操作技术
21.采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响。并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
22.将物品放入隔离操作器或从中取出最容易产生污染。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有单向流，然而，高污染风险操作一般在隔离器中完成。
23.隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
24.隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。25.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。
吹/灌/封技术
26.吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中。
27.因为此项技术有其特殊性，应特别注意以下几个方面：
·设备设计及设备的验证；
·在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性；
·设备所处的洁净区环境；
·操作人员的培训和着装；
·设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。
28.原料和大多数产品的准备/配制至少应在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并与过滤及灭菌操作的要求相适应。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。
29.最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。
30.当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒后方可压塞的产品，必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。
无菌配制
31.清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。
32.在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。
33.无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。
34.部分密封的容器（如冻干剂生产中所采用半压塞类容器）有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部A级的条件下进行；或将其装入密封的传送车内在B级环境中传递。
35.处于暴露状态而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳剂，必须在B级区内局部A级的条件下配制和灌装。
人员
36.无菌操作洁净区内的人数应严格控制，这点极为重要。可能条件下，检查和监督应在洁净区外进行。
37.凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期给予操作方面的纪律教育，以使无菌产品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。没有受过这类培训的外部人员（如按合同施工的建筑工人或维修人员）需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。
38.从事动物组织加工处理的人员或者从事与现生产无关的微生物培养的工作人员不应进入无菌产品工作区，除非他们严格遵循进入上述操作区相关的标准操作规程。
39.高标准的个人卫生要求及清洁是至关重要的。应当教育从事无菌药品生产的员工，使他们及时报告可能会造成污染的程度或污染的类型发生变化的异常情况；应定期进行健康检查，对那些可能导致微生物污染风险增大的员工，应由指定的称职人员负责采取适当的措施。
40.在洁净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹化装品。
41.更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少这类活动对洁净区的污染。
42.工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。
43.各洁净区的着装要求说明如下：
·D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免洁净区外的污染引入本区。
·C级区：必须将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。这类服装应不脱落纤维或微粒。
·A/B级区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。
44.人员的便服不得带进通向B及C级区的更衣室。对于在A/B级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌（经灭菌或充分消毒）防护服，或一天至少更换一次（但必须由监测结果证明这种方法的可行性）。操作期间应经常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。
45.洁净区所用工作服的清洗和处理应确保其不沾带污染物，并由此导致洁净区的污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，这类工作服最好设置单独的洗衣间。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。
厂房
46.为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和消毒剂的重复使用，清洁区内所有外露表面都必须光滑平整、无渗漏性或有裂缝。
清洁，不得使用移门。
48.吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染。
49.管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能密封的敞口和难以清洁的表面。
50.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流。
51.更衣室应设计成缓冲室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能降低工作服遭受微生物和微粒污染的风险。更衣室应有足够的换气次数。更衣间后段静态的级别应与其相应洁净去的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室的第一阶段。
52.缓冲室的两扇门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统来防止两扇门同时打开的情况发生。
53.洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。特别要注意对高风险区域的保护，即重点保护产品以及经过清洁并与产品相接触物料直接暴露的工艺环境。当因故涉及某些致病性、剧毒性、放射性或者活性病毒或细菌性物料或产品时，系统地送风和压差须作适当调整。有些生产操作，其设备及该区的排风可能有必要作去污染处理。
54.应证明各种气流方式无导致污染的风险，例如，应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的粒子吹向洁净要求高的区域。
55.应设送风故障报警系统。压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表。压差数据应定期记录或列入记录文件。
设备
56.除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得穿越A级（或B级）区与低级别区的隔离墙。
57.在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。如需灭菌，应尽可能在完全装配后进行。
58.在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度和/或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒和/或灭菌（可能时）后，方可重新开始生产操作。
59.水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。60.所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、水的处理、生产、贮存和配送系统等，都必须验证并定期维修保养；维修保养后，经批准方可投入使用。
卫生
61.洁净区的卫生特别重要。应按照书面规程，对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受性菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。
62.应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定（经灭菌的除外）。A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。
63.洁净区的熏蒸可能有助于降低死角的微生物污染。
生产工艺
64.生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采用预防措施，以尽可能降低污染。
65.活微生物类产品的配制或灌装不得在其它药品生产的洁净区内进行。但是，死的微生物疫苗或经灭活的细菌浸剂，可以与其它无菌药品在同一生产厂房内灌装。
66.无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验（培养基灌装）。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。
67.应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。
68.培养基模拟试验的初始验证每班需要3个连续试验。此模拟试验应在规定的时间间隔，以及HVAC系统，设备，工艺及班次数有重要的变更后重复进行。培养基模拟试验通常每班每一工艺每年进行2次。
69.培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量至少
·当灌装数少于5000单位时，不得检出污染；
·当灌装数在5000-10000单位之间：
1.出现一个（1）污染单位，应进行调查，包括考虑重新进行培养基灌装；
2.出现两个（2）污染单位，应在调查后进行再验证。
·当灌装数在10000单位以上：
1）出现一个（1）污染单位应进行调查；
2）出现两个（2）污染单位，应在调查后进行再验证。
70.任何批次量的生产，断续地出现微生物污染可能是低水平污染的象征，应对此进行调查。明显失败的调查应包括对上一次成功的培养基灌装以来所生产的所有批次无菌保证的潜在影响。
71.应特别注意，任何验证活动均不得危及生产的安全。
72.水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
73.当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服具有不透气的特性，环境的温湿度不宜过高。
74.应当尽可能减少起始原料的微生物污染程度。如监测结果表明有必要时，质量标准中应当包括微生物限度标准。
75.洁净区内应尽可能不存放易产生纤维的容器和物料。
76.必要时，应采取措施减少终端产品的微粒污染。
77.最终清洗后物料、容器和设备的处理应能避免再次污染。
78.应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。
79.应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每种产品的组分及规定的贮存方法来确定他们各自的时限控制标准。
80.应监控灭菌前产品的微生物污染水平。应确立灭菌前产品的微生物污染控制标准，此标准与所采用灭菌方法的有效性有关。不管是无菌灌装的药品还是最终灭菌的药品，每批产品的微生物污染水平均应测定。若最终灭菌采用了过度杀灭的参数，可能只需要定期监测产品的微生物污染水平。对于实施参数放行的系统，应测定每一批药品的微生物污染水平，并将它作为工艺控制的一项测试。必要时，还应监控内毒素。可能条件下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，尤其是大容量注射剂进行除菌过滤。81.无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引入污染。非燃性气体应通过除菌过滤器进入洁净区。
82.任何新的工艺都须验证其有效性。应根据工艺及设备的实际运行情况，定期进行再验证，确认已验证的状态，或在工艺及设备有重要变更后，进行再验证。
灭菌
83.所有的灭菌工艺都应验证。应特别注意那些在现行的欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何条件下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这个部门的认可。
84.任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品德所有部位都达到了设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次）。设备有重要变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。
85.所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。
86.应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。
87.应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来确认其质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。
88.应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批（或一个亚批）是否已灭过菌，但事实上，灭菌指示带不能确保该批的无菌特性。
89.每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行与否的一个依据。
90.每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间/温度曲线。也可用具有适当精确度和准确度的其他设备记录。应通过验证确定监控和/或记录灭菌温度探头的位置。可能条件下，在验证过程中，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。
91.可使用化学或生物指示剂，但它们不得替代物理测试。
92.应留有足够时间保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后，才开始计算灭菌时间。每种装载方式所需升温时间均须测定。
93.在灭菌高温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染。任何与产品相接触的冷却用液体或气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。
湿热灭菌
94.湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。程序控制仪表通常应独立于监控及记录仪表。如采用自控和监控系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，可能需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏试验。
95.被灭菌品如果不是密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌剂充分接触。
96.应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量标准。蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备造成污染。
干热灭菌
97.干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括内毒素挑战试验。
辐射灭菌
98.辐射灭菌主要用于热稳定性差的材料和产品的灭菌。许多药品和某些包装材料对辐射敏感，因此，只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用。紫外光照射通常并不是一种可行的灭菌方法。
99.辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。这种剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，它不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。
100.生物指示剂可作为一种附加的监控手段。
101.验证方案应包括对包装密度变化所致影响的考察。
102.物料处理规程应能防止已辐射品与未辐射品的混淆。为区分已辐射品和未辐射品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。
103.应在规定的时间内达到总的辐射剂量标准。
环氧乙烷灭菌
104.只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌程序验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并证明不同产品或原料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降低至设定的合格限度。
105.气体与微生物细胞直接接触是至关重要的，应采取预防措施，以避免微生物被包藏在晶体内或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。
106.在通气前，物料应达到灭菌工艺所要求的温湿度平衡条件。同时，应尽可能缩短灭菌前的等待时间。107.每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监控灭菌程序，所获得的监控结果应归入相应的批记录。
108.每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。109.灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将气体残留及反应产物降低至规定的限度以内。此工艺过程应进行验证。
非最终灭菌产品的过滤
法。如果药品不能在其最终容器中灭菌，可用孔径为0.22μm（或更小）的除菌过滤器（或除菌效果更好的材料）将药液滤入预先灭菌的容器内。这类过滤取能滤除绝大多数细菌和霉菌，但不能将病毒或支原体类全部滤除。应考虑采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
111.与其它灭菌方法相比，除菌过滤得风险最大，因此，建议在靠近灌装点位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器再过滤一次。最终除菌过滤应尽可能接近灌装点。
112.过滤器的材质应尽可能不脱落纤维。
113.应采用适当的方法对除菌过滤器在使用前的完好性进行检查，并在使用后立即确认其完好性。常用的方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定过滤已知体积药液所需的时间及过滤器二侧的压差。在常规生产中，任何明显偏离上述数据的情况均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。关键气体过滤器和呼吸过滤器的完好性，应在使用后检查，其它过滤器的完好性也应定期检查。114.同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证。
115.过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量。
无菌产品的最终处理
116.在全压塞之前，半压塞得冻干玻璃瓶应当始终处于A级条件下。
117.应采用经验证的适当方法完成产品的密封。融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作100%的检漏试验。其它密封形式的完好性应根据适当的规程抽样检查。
118.在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装的小瓶的密封系统是不完整的，因此，应当在压塞后尽快完成轧盖。
119. 由于轧盖设备能产生大量的非活性微粒，此类设备应当放置在单独的场所并配置适当的抽风机。120. 小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可在无菌区外以洁净的方式完成，在后一种情况下，小瓶应在A级环境下保护下，直至离开无菌操作区，且此后已压盖的小瓶应有单向流保护直至完成轧盖。
121.缺塞或压塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人员干预时，应有适当措施，防止直接接触小瓶，以最大限度地降低微生物污染的风险。
122.半隔离操作系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。
123.在抽真空状态下密封的容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。
124.非经肠道用药品的容器在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力（佩戴眼睛的员工，可戴镜检查），并允许他们在眼疲倦时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能。结果应有记录。
质量控制
125.成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。
126.在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。
127.应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如：
1）对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。
2）对最终灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点处取样。
欧盟GMP附录8
原辅包装材料的取样
原则
取样是一项重要操作，每次取样只能是批的一小部分。样品如无代表性，则根据样品检验的结果无法得出正确的结论。因此，正确取样是质量保证体系的基本要素。
注：在GMP指南第六章6.11-6.14小节介绍了取样操作。本附录是对原辅包装材料取样的补充说明。
人员
1.取样人员应接受正确取样的初始培训，并定期接受继续培训，内容包括以下各个方面：
——书面取样规程；
——取样技术和取样器具/设备；
——交叉污染的风险；
——不稳定和/或无菌原辅材料取样应采取的保护措施；
——对物料、容器、标签等进行外观检查的重要性；
——对意外情况和异常情况作好记录的重要性。
原辅材料
2.只有对每一个包装容器中的样品都进行了鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。只有通过验
证建立了规程，能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。
3.验证应当至少考虑到以下几个方面：
——生产商和供应商的身份和种类，以及他们对制药企业GMP要求的了解程度；
——原辅材料生产商的质量保证体系；
——原辅材料的生产和质量控制条件；
——原辅材料的性质以及采用这些原辅材料的药品的性质。
在以下条件下，才可能采用经验而不要求对批的每一个容器抽样进行鉴别的规程：
——当原辅材料只来自某一个生产商或车间时；
——购货单位对供货商的质量保证系统定期进行审计，或由官方认可的第三方进行审计，供货商有可靠的历史，当原辅料直接来自这些生产商，或由他们以密封容器供货。
下述情况，不考虑采用“经验证的规程”：
——原辅材料是由中间商如经纪人供货，生产源头不祥或未经审计；
——用于生产注射类药品的原辅材料。
４．某一批原辅材料的质量，可通过抽取有代表性的样品和检验进行评估，如取样作鉴别试验，可用于批质量的评估。要通过统计学的计算来决定代表性样品的取样数，并在取样计划中做出规定。应考虑到原辅材料的性质、对供应商了解的程度以及混合样品的均一性，规定应由多少独立的样品混合制备得到一份混合样品。
包装材料
５．包装材料的取样计划至少应考虑以下几个方面：
收料量，所需数量，物料的属性，（如，内包装材料和／或印制包装材料），生产方法，以及通过质量审查所获得的内包装材料制造商质量保证体系的信息。取样量要通过统计学计算来决定并在取样计划中做出规定。
欧盟ＧＭＰ附录１１
计算机系统
原则
在生产系统中引入计算机系统，包括贮存、发运和质量控制中，并不意味着可以不需要遵循《ＧＭＰ基本要求》中相关的原则。凡用计算机系统代替人工操作时，都不得造成降低产品质量或影响质量保证的后果。应当考虑到减少生产人员的参与，有可能会带来原系统特点受到损害的风险。
人员
１．关键人员与计算机系统人员之间紧密合作是至关重要的。管理人员在其分管的职责中使用计算机时，应接受使用和管理计算机系统的适当培训。这包括确保有适当的专业人员，对计算机系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。
验证
２．应根据多种因素来决定计算机系统验证的必要范围，这些因素包括：计算机用在哪个系统，属前验证还是回顾性验证，在系统中采用是否创新元件等。应当将验证看作计算机系统“整个生命周期”的组成环节。这个生命周期包括计划、设定标准、编程、测试、试运行、文档管理、运行、监控和修改更新等阶段。系统
４．应有一详细阐述系统的文件（必要时，要有图纸），并须及时更新。此文件应详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征，以及如何与其他系统和程序相接。
５．软件是计算机系统的重要组成部分。软件的使用者应采用适当的措施，保证所编制的软件符合质量保证系统的要求。
6.必要时，系统应当有数据正确输入和处理的内置复核功能。
7.在计算机化系统使用之前，应当对系统全面进行测试，并确认系统可以获得预期的结果。当计算机系统替代某一人工系统时，作为测试和验证的内容，二个系统（人工和计算机）应平行运行一段时间。
8.数据的输入或修改只能由受权的人员进行。杜绝未经许可得人员输入数据的手段有：使用钥匙、密码卡、个人密码和权限对计算机终端的访问。应当就输入和修改数据制订一个授权、取消、授权变更，以及改变个人密码的规程。同时，应当考虑系统能记录未经授权的人员试图访问系统的行为。
9.当人工输入重要数据时（例如在称重过程中输入物料的重量和批号），应当复核输入记录的准确性。这个复核可以由另外一个操作人员完成，或采用经验证的电子方式。
10.计算机系统应当记录输入或确认重要数据人员的身份。只有少数指定人员，方可修改已输入的数据。每次修改一个已输入的数据均应经过批准，并应记录更改数据的理由。应当考虑在计算机系统中建立一个完整的输入和修改记录的可追溯性系统（作为“跟踪检查”的手段）。
11.系统或计算机程序的更改应当根据设定的规程进行，规程应包括验证、检查、批准和实施变更的条款。系统或计算机程序的变更，应经过计算机系统相关部分的负责人员的认可，变更情况应有记录。每一个重要的变更都应经过验证。
12.在进行质量检查，应能将储存的电子数据做成打印成清晰的文稿。
13.根据《GMP基本要求》中4.9条，可采用实物或电子方法保证数据的安全，以防止故意或意外的损害。应检查所贮存数据的可访问性、耐久性和准确性。如需更换计算机设备或其程序，应当在相同的存储介质及相应得频率复核检查数据的可访问性、耐久性和准确性。
14.应定期对数据备份，以保护贮存的数据。备份数据应储存在另一个单独的、安全的地点。
15.系统应有一个应急方案，以便万一系统出现损坏时启用，应急方案启用的时间应与需要使用该方案的紧急程度相关。例如，影响召回产品的相关信息应能在很短时间内查得。
16.应建立系统出现故障或损坏应遵循的程序，并对程序进行验证。所发生的故障和补救措施均应记录。
17.应建立记录和分析错误及采取的纠正措施的规程。
18.当使用到公司外包代理商提供计算机服务时，与外包商之间应有正式的协议书，外包商的职责应在协议中明确规定（见基本要求第7章）。
19.当采用计算机系统放行产品时，只有药品放行责任人员方能方行产品。此外，计算机系统应能辨认和记录放行产品人员的身份。
欧盟GMP附录15
确认和验证
原则
1.本附录阐述了适用于药品生产企业进行确认与验证的原则。GMP规范要求生产企业搞清楚，为了证明他
们对具体操作关键方面的有效控制，他们应该进行哪些验证工作。可能影响产品质量的设施、设备和工艺的重大变更，都应进行验证。应采用风险评估的方法来确定验证的范围与内容。
验证的计划
2.所有的验证活动都应事先计划。验证关键要素都应在验证总计划（VMP）或同类文件中详细说明。
3.验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。
4.验证总计划至少应包含以下信息：
(a)验证方针；
(b)验证活动组织机构；
(c)待验证设施、系统、设备和工艺的概述；
(d)文件格式：包括验证方案和验证报告的格式；
(e)计划和日程安排；
(g)所采用的参考文献。
5.若是大项目，可能有必要分别制订单独的验证总计划。
文件
6.必须制订相关的验证方案，详细说明确认和验证将如何进行。方案应当经过审核和批准。验证方案应详
述关键步骤和可接受标准。
7.应按照（参照）确认和/或验证方案编写出验证报告，汇总获得的数据和结果、对视察到的偏差进行评
估、得出必要的结论，提出必要的纠偏措施。确认/验证方案中的计划的变更，应有相应记录并有适当的解释。
8.确认完成且结果令人满意时，应有书面标准，同意进入下一步的确认和验证。
确认
设计确认
9.新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认（DQ）。
10.应论证设计符合GMP要求，并有相应记录。
安装确认
11.新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认（IQ）。
12.IQ应包括但不限于以下方面：
(a)根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器安装；
(b)收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；
(c)校验要求；
(d)建筑材料的确认。
运行确认
13.安装确认之后，应接着进行运行确认（OQ）。
14.OQ应包括但不限于以下方面：
(a)根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ方案并进行测试/试验；
(b)试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最差条件”。
15.运行确认包括：进行校准、操作运行和按规程进行清洁、对操作人员培训、进行预防性维护保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。经运行确认的设施、系统和设备可通过正式批准手续，以实施下一步的“性能确认”。
性能确认
16.性能确认（PQ）应在IQ和OQ完成之后进行。
17.PQ应包括但不限于以下方面：
(a)根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；
(b)应在一种或几种条件之下进行试验/测试，试验/测试的操作条件应包括运行操作的上下限。
18.虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行确认结合进行。
运行（正在使用中）设施，系统和设备的确认
19.应有足够的证据来支持和证明关键设备所设定的运行参数及限度的合理性。此外，校准、清洁、预防性维护、操作规程、操作人员的培训应有文件及记录。
工艺验证
概述
20.本章所述的要求与原则适用于药品生产。工艺验证包括新工艺的初始验证、改进工艺后续验证和再验证。
21.工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）。已运行了一段时间的工艺也需验证（即回顾性验证）。
22.拟使用的设施、系统和设备应经过确认，符合要求，分析方法也应经过验证。参与验证的人员应经过适当的培训。
23.设施、系统、设备和工艺需进行周期性评估，以确保其始终在经验证的受控状态下运行。
24.前验证应包括但不限于以下方面：
(a)工艺的简短描述；
(b)应验证的关键工艺步骤的摘要；
(c)所要使用的设备/设施清单（包括称量设备/监控设备/记录设备）以及它们的校验状态。
(d)成品放行的质量标准；
(e)相应的检验方法清单；
(f)建议在线控制及合格标准；
(g)拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验证；
(h)取样计划；
(i)记录和评估结果的方法；
(j)职能部门和职责；
(k)建议的时间进度表。
25.采用此规定的工艺（包括规定的原辅料），在正常生产条件下，可连续生产出一批又一批的成品。在理论上，工艺验证的批数应足够多并进行多方面的考察，以致能确定正常的变化范围及趋势，并有足够的数据可供评估。连续三批/运行均在最终确定的参数范围内，即构成了工艺验证，通常可认为符合要求。
26.工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。
27.如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。
同步验证
28.在例外情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。
29.对进行同步验证的决定必须证明其合理性、有文档记录并经过管理层的批准。
30.同步验证的文件要求与前验证所指定的相同。
回顾性验证
31.回顾性验证仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。
32.此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。
33.回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。
34.所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾验证之用。
35.回顾性验证通常需10～30个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批数可少一些。
清洁验证
36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。
37.应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洗设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。
40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。
41.清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来
变更控制
43.应有变更控制的书面规程，以阐述出现影响产品质量或工艺重现性的变更应采取的措施，这类变更包括原辅料、产品组分、生产设备、生产环境（或厂房）、生产方法，或检验方法及其他方面。变更控制规程应确保获得足够的支持数据，能证明变更后，生产工艺一定能生产出预期质量的产品，符合经批准的质量标准。
44.所有可能影响产品质量或工艺再现性的变更都应正式提出申请，有相应记录并经过批准。应对设施、系统和设备变更可能带来的影响进行评估，包括作必要的风险分析，并据此确定再确认和再验证的必要性及其范围。
再验证
45.必须定期对设施、系统、设备和工艺，包括清洁进行评估，以确认它们处在经验证的受控状态。在经验证的状态没有重要变化条件下，一个对设施、系统、设备和工艺有满足预定要求证据的回顾审核，即可满足再验证的要求。
欧盟GMP附录16
药品放行责任人签发证书和放行批产品
1.范围
1.1 本GMP附录系欧共体（EC）或欧洲经济区（EEA）药品放行责任人（Q.P.）为药品生产企业的产品或出口产品签发药品证书和在放行产品的指南。相关立法规定见欧共体法令2001/83/EC第51款或法令2001/82/EC第55款条。
1.2 本附录还包括这样一些特殊情况，即当一个产品不同的生产步骤或不同的测试不在同一处完成，或由不同的企业承担，以及一批中间产品或一批待包装产品分为数批成品的情况。此外，附录还包括欧盟与第三国无互认协议条件下，从第三国进口到EC/EEA药品的放行。本指南也适用于临床试验用药品，相关法规的具体规定及其差异，参见GMP指南附录13。
1.3 本指南既没有对法规允许的所有可能的方法都作详细的阐述，也没有对官方检验机构根据法令2001/83/EC第11款5.4和109及110放行某些血液和免疫产品进行讨论。
1.4 产品注册资料规定了批产品放行的基本要求。本附录的内容不超越产品注册资料的要求。
2.原则
2.1 只有经药品放行责任人出具药品合格证明后，每批药品方可在欧共体及欧洲经济区（EC/EEA）销售或出口。
2.2 以这种方式放行药品的目的如下：
（1）确保批产品投放市场前，产品已按注册要求、欧盟的GMP及指导方针或按互认协议第三国等效的GMP要求生产、检验和复核；
（2）如需要对一批有缺陷的产品进行调查，或召回一批产品时，保证能方便地查明放行该批产品的药品放行责任人及相关记录。
3.引言
3.1 批产品的生产，包括质量控制可以在不同的地方，由不同的企业完成，但每步操作都要按产品注册资料的要求、GMP及成员国的法律进行。药品放行责任人在出具药品合格证书，放行产品前应考虑这些因素。
3.2 然而，从制药企业实际情况看，药品放行责任人通常不可能一个人深入到生产的每步操作，因此，他出具产品合格证明在一定程度上依赖于其他人的建议和各种决定。他应从个人掌握的信息，或从他认可的质量体系中其他药品放行责任人对质量系统的确认，在保证这种信赖有良好基础的条件下出具合格证明。
3.3 当生产的一些步骤在第三国进行时，仍要求按产品注册资料要求生产及检验，药品生产企业须按所在国法律批准，且至少遵循与欧共体等效的GMP标准。
3.4 本附录某些词汇有特定的意思，详见术语。
4.通则
4.1 一批产品在放行前，可能在不同的地点进口、进行生产、测试和仓储等不同步骤的操作。每一地点应经一项或多项生产操作的批准，并至少配置一名药品放行责任人。不管有多少地方参与生产过程，药品放行责任人应全面关注每个批的正确生产，出具证明，放行产品。
可证注明产品放行地可能不止一个成员国，一个成员国的上市许可证也可以注明多个产品放行地。在这种情况下，药品生产企业和每个批准放行产品的点，应能鉴别任何具体批的放行点及负责放行该批产品的药品放行责任人。
4.3 药品放行责任人可根据他对生产设施及规程的了解，根据生产设施相关人员及质量系统的专家意见，出具产品合格证明。此外，他也可根据一个或数个药品放行责任人对生产中间步骤的确认出具证明，但生产企业所采用质量系统须经过他的认可。
其他药品放行责任人的确认应有文件记录，确认的内容应十分明确。应有一个书面协议书，对这种确认方式做出系统的规定。
4.4 只要某一药品放行责任人希望采用其他药品放行责任人确认的方式时，就须有上述书面协议。协议应符合GMP指南第七章的要求。出具产品合格证明的药品放行责任人应确保核实协议的内容正确无误。这类协议应有适当的形式；就同一公司的内部而言，可采用标准操作规程的形式，如系不同公司之间，即使他们属同一集团，也应有公司之间的正式协议。
4.5 协议应包括待包装产品或中间产品供方的责任，即向需方通报任何偏差、质量标准不合格的检测报告、不符合GMP、调查处理和用户投诉的责任，或药品放行责任人应考虑的其他相关事宜的责任。
4.6 当使用计算机系统记录检验证书并放行产品时，相关特别注意事项见附录11。
4.7 在欧洲经济共同体/欧洲经济区，由药品放行责任人放行的批，如只在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售，则同批产品不需要重复放行。
4.8 尽管对出具合格证明及放行产品作了多种具体安排，一旦批产品质量缺陷可能导致危险时，始终应能追溯查明所有这类产品并及时召回。
5.欧洲经济共同体及欧洲经济区生产批产品批的测试和放行
5.1 当所有生产操作只在一个批准的生产地完成时
当所有的生产和控制步骤只在一个地方时，只是某些检查和控制有可能委托给其他地方，则本企业的药品放行责任人通常仍保留他在质量系统内规定的个人职责。但他可考虑受委托单位的药品放行责任人的确认结果（受委托单位负责中间检查和控制）。
5.2 不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成
当不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成时，（它们可能不是同一个生产许可证规定的范围），药品放行责任人应对每一步骤负责。药品生产企业负责放行成品的药品放行责任人应出具产品的合格证书，他个人可以对所有的步骤负责，也可采用确认方式，认可早期生产阶段的药品放行责任人的结论。
5.3 某些生产的中间步骤委托给别的公司
一个或数个中间生产或控制可以委托给别的药品生产企业。委托方的药品放行责任人可以采用确认的方式，即认可受托方药品放行责任人相关步骤地结果，但委托方对确保所委托的操作按书面协议的要求完成负责。成品企业的药品放行责任人负责出具最终成品的合格证书。
5.4 使用同一产品注册的批准文件，将一批待包品在不同的地方包装成为几个成品批。例如，成员国的一个产品注册批件，包装厂却在成员国的不同地方，或是一个欧洲经济共同体的注册批件，生产企业不只在一个成员国，此时就出现这一情况。
5.4.1 一种办法是药品生产企业的药品放行责任人出具所有成品的合格证书后放行产品。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可各包装厂药品放行责任人的结论。
5.4.2 另一个办法是由各包装厂的药品放行责任人出具批成品合格证书。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可待包装厂药品放行责任人的结论。
5.4.3 在同一个注册批件而在不同地点进行包装情况下，成片的批来源于同一批待包装产品，因此，通常是待包装产品生产企业的药品放行责任人出具产品合格证书。他有责任了解包装厂报告的任何与成品批相关的质量问题，并对待包装产品所致的问题进行协调。
待包装产品批和成品批的批号不一定相同，但它们之间应有彼此连结的文件记录，以方便追溯调查。
5.5 待包装产品的批在不同地方加工成几个批号的成品并有不同的产品注册批件。例如，当一个跨国组织有某一产品在几个成员国的注册批件，或非专利药生产企业购买待包装产品，包装后按其注册批件销售，此时就出现这种情况。
5.5.1 包装企业的药品放行责任人出具成员合格证书，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，
5.5.2 当查明成品的任何问题可能系待包装产品引起时，应立即与待包装产品批的药品放行责任人沟通，他应对与被怀疑有问题的待包装产品批相关的所有成品批号采取必要措施，书面协议应对此有明确规定。
5.6 药品生产企业购买一个成品，按其自己的注册批准文件销售。例如，当一个非专利药供应商拥有另一家公司生产产品的销售许可证，那些成品并没有按原始生产企业的注册批件出具合格证书，而是按自己的销售许可证放行产品，并投放市场，因此，出现这一情况。
在此情况下，购买商的药品放行责任人出具成品合格证书并放行产品。他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可原生产企业药品放行责任人的结论。
5.7 质量控制实验室和生产厂持不同的生产许可证
出具产品合格证书的药品放行责任人可对实验室的检验负责，也可采用确认方式，认可检验单位药品放行责任人的结论。不要求该实验室与放行成品批属同一欧盟成员国。如果缺乏检验单位药品放行责任人的确认结论，那么药品放行责任人本人应了解与该产品检验相关的实验室及操作规程，以便出具成品的合格证明。
6.从第三国进口产品批的测试和放行
6.1通则
6.1.1 成品的进口应由本附录术语中定义的进口商办理。
6.1.2 应由进口商的药品放行责任人出具产品合格证书后，进口成品的批方可在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售。
6.1.3 除非欧盟与第三国之间有互认协议（参见附录16第7节），每批进口产品应取样并在欧洲经济共同体/欧洲经济区进行检验后，药品放行责任人方可出具成品的合格证书。进口和检验并不一定须在同一成员国内完成。
6.1.4 本节的指导方针也使用于已部分加工产品的进口。
6.2 整批进口或其第一部分进口
整批进口或批的部分进口应由进口商的药品放行责任人出具合格证书，方可放行。该药品放行责任人可考虑另一欧洲经济共同体/欧洲经济区内药品生产企业药品放行责任人对进口批检查、取样或测试的结果，而予认可。
6.3 某批产品第一部分进口后，同一地点或不同地点后续进口同批产品。
6.3.1 同批产品后续进口商的药品放行责任人可考虑并认可该批前期进口商药品放行责任人的合测试结果和出具的合格证书。但此过程中，药品放行责任人应有证据，证明两部分产品确系同一批号，确认后续产品的运输条件和第一部分产品的相同，此外，他还应确认所取测试样品对该批的代表性。
6.3.2 当第三国生产商和在欧共体及欧洲经济区的进口商同属一个组织，由共同质量保证体系时，6.3.1 所阐述条件很可能可以满足。如药品放行责任人难以确信6.3.1 规定条件得到满足，则进口批的每部分都应作单独的批来处理。
6.3.2 当同批产品的不同部分按同一注册批准文件放行时，应有一人，通常是进口该批第一部分产品的药品放行责任人负总体责任，确保该批所有进口欧洲经济共同体/欧洲经济区的产品的全部记录归档保存，确保批记录的可追溯性。他应当了解所报告该批产品任一部分的任何质量问题，并采取必要的协调措施，解决所存在的问题。
所有相关的进口商之间应有书面协议，确保以上条款的执行。
6.4 欧共体及欧洲经济区取样测试的地点
6.4.1 样品应能代表整批产品，并在欧共体/欧洲经济区进行测试。最好能在第三国产品的加工期间取一些样品，以使样品具有代表性。例如无菌测试样最好在整个灌装过程中取样。然而，为了使样品能代表贮运后的产品，可在欧洲经济共同体/欧洲经济区接收样品时再取一些样品。
6.4.2 在第三国取样时，可按批产品相同的运输条件发运，如单独发运，可规定发运条件并加以监控，以证明该样品仍具有代表性。如药品放行责任人希望采用第三国的样品测试结果确认的方式，则他应从技术上详细阐明理由。
7.与欧洲经济共同体有互认协议的第三国进口产品的检查和放行
7.1 除非协议另有规定，在欧洲经济共同体/欧洲经济区的药品经销过程中，互认协议并不免除药品放行责任人出具相符合证书及放行产品的责任。但如有特定协议，进口商的药品放行责任人可以采用确认方式，
为第三国生产及检验结果符合要求，产品发运输条件符合规定，并由欧共体/欧洲经济区进口商按第8节的要求接收和贮存时，即可出具合格证书，批准该批产品放行。
7.2 部分批产品在不同时间和/或不同地点的接收和检验的其他程序，与附录16第6节的规定相同。
8.质量负责人的常规职责
8.1 在出具合格证明放行产品前，药品放行责任人应参考以上指南，且至少满足一下要求：
a) 产品批及其生产过程符合产品注册批件的要求（包括进口许可的相关要求）；
b) 生产按GMP进行，如从第三国进口，进口批产品的生产所采用的GMP标准至少等同于欧洲共同体的GMP；
c) 主要生产工艺和测试方法经过验证；应同时考虑实际生产条件和生产记录；
d) 生产或质量控制方面的任何偏差或计划的变更，均由相关负责人按规定系统批准。产品注册批准文件或生产许可证的任何变更，均已向药品管理部门报告并得到批准；
e) 所有必要的检查和测试均已完成，包括当出现偏差或计划性变更时，已着手进行额外取样、检查、测试或复核；
f) 所有必要的生产和质量控制均已完成并由相关主管人员签字；
g) 质量保证系统所要求的质量审计几经完成；
h) 此外，药品放行责任人根据自己掌握的知识，考虑了与产品批质量相关的其他因素。根据每个国家法律或行政管理法规，药品放行责任人可能还有一些附加的职责。
8.2 除药品放行责任人之间有其他协议另有规定以外，确认生产过程中间阶段的药品放行责任人，如附录16中4.3所阐述那样，还有确认相关阶段质量系统的责任。
8.3 药品放行责任人应随着科学和技术发展不断更新自己的知识和经验，掌握他证明产品合格所相关的质量管理的变化情况。
8.4 当一个药品放行责任人被要求去证明他并不熟悉的另一类产品时，例如，因企业引入了新的产品系列，或他更换了工作单位，药品放行责任人必须确保自己已经获得履行职责所必须的相关知识和经验。
根据成员国有关规定，药品放行责任人的这类变更可能需要报药品管理部门，并需要重新批准。
欧盟GMP附录17
参数放行
1 原则
1.1 在本附录中，参数放行基于欧洲质量组织所推荐的定义，系指符合GMP有关参数放行的有关要求，根据生产全过程中所收集的信息能够确保产品达到预定质量的放行系统。
1.2 参数放行应符合欧盟GMP总则、相关附录及本文的要求。
2 参数放行
2.1 系统而全面的过程控制和检验，比最终产品检验更能确保产品符合质量标准，这一点已为人们所认识。
2.2 可批准某些项目采用参数放行，以取代成品的常规检验。应由药品管理部门的药品审评人员和GMP检查员共同做出批准、否决或取消参数放行的决定。
3 无菌产品的参数放行
3.1 本节仅讨论不作无菌检查，而采用常规参数放行的有关内容。只有当充分的证据证明预定的经验证的各种灭菌条件能达到时，方能取消无菌检查。
3.2 无菌检查存在统计学的局限性，它仅能提供一个发现无菌保证系统出现重大失误的机会。
3.3 如有数据资料证明，正确地按经设计及验证的工艺处理，足以保障产品的无菌特性，那么，可以批准参数放行。
3.4 参数放行的批准，目前仅限于最终灭菌产品。
3.5 只有采用《欧洲药典》的蒸汽、干热以及离子辐射灭菌法时，方可考虑实施参数放行。
3.6 一个全新的产品一般不考虑参数放行，因为一定时期的无菌检查的合格结果是实施参数放行的一个先决条件。从无菌保证的观点去看，如某一新产品与另一产品只有轻微的差异，则可将另一产品现有无菌检查的结果，视为新产品相关的数据。
3.7 应对无菌保证系统进行风险分析，重点评估系统放行未灭菌产品的可能风险。
3.8 制药企业应有良好的符合GMP规范的历史记录。
品，均应考察其无菌检查阴性及阳性的历史情况。
3.10 在生产和灭菌的现场通常应配备一名称职并有经验的无菌保证工程师，和一名称职的微生物专业人员。
3.11 产品的设计及初始验证，应确保产品在各相关条件下保持其完好性。
3.12 变更控制系统应明确要求无菌保证人员对变更进行审核。
3.13 应有系统控制产品灭菌前的微生物污染。
3.14 应设法杜绝已灭菌产品与未灭菌产品混淆的风险，可采用物理隔离或经验证的电子系统，以实现这一目标。
3.15 至少应有两个独立的系统来检查灭菌记录，确保其符合相关参数标准。系统可由两个人员组成，或者由一个经验证的计算机系统加上一个人员组成。
3.16 在评价放行每一批产品之前，应检查确认以下项目：
（1）所有灭菌柜的全部预修已经完成，各种日常检查已经完成。
（2）所有维修和变更均经无菌保证工程师和微生物专业人员批准。
（3）所有相关仪表均已校准（在规定的校验合格期内）。
（4）产品在灭菌柜中的装载方式已通过验证。
3.17 参数放行一经批准实施，就应根据已经批准的参数标准评估、放行产品。当不符合参数放行的设定标准时，不得再根据无菌检查合格的结果放行产品。
4 术语
参数放行 Parametric Release
系指符合GMP参数放行的要求，根据生产全过程中所收集的信息能够确保产品达到预定质量的放行系统。无菌保证系统 Sterility Assurance System
系指保证产品无菌所采用的计划和措施的总和。对最终灭菌产品而言，它通常包括：(a) 产品设计；
(b) 对原辅料和辅助系统（如气体和润滑剂）微生物污染状况的了解和可能条件下的控制；
(c) 生产过程的污染控制，以避免微生物侵入产品并在产品中繁殖。实现这一目标的常见手段是：对产品接触表面进行清洁和消毒，在洁净室操作防止气源性污染，工艺时限控制，以及必要时的过滤操作等；
(d) 防止已灭菌产品与未灭菌产品之间的混淆；
(e) 保持产品的完好性；
(f) 灭菌工艺；
(g) 包括无菌保证系统在内的全面质量管理系统，如变更控制、培训、书面规程（文件）、产品放行前的质量评估、预防性计划维修系统、故障模式分析、人为差错的预防、验证和校验等。
欧盟GMP附录19
对照样品和留样
1. 范围
1.1 本附录系原辅料、包装材料和成品的取样，贮存和留样的指南。‘
1.2 本指南也适用于临床试验用药的样品，它们须符合欧盟法令2003/94/EC 所提到的变更及GMP指南附录13的具体要求。
1.3 本附录也包括了进口药品的平行留样的要求。
2.原则
2.1 留样有两个目的：其一供分析测试；其二是成品的实样。因此样品可以分为两类：
对照样品：指一个批的起始原料、包装材料或成品的样品，用于相关批有效期内可能需要进行测试而保存的样品。如果稳定性允许，可以从重要的中间体生产阶段抽取对照样品，如包衣工艺的不同阶段的片芯。
留样：从一批成品中抽取的完整包装的样品，供各种鉴别对照用。如有效期内因故需要时，可用于产品的演示，鉴别包装、贴签、产品性状特征/供病人用的说明书、批号、有效期等。
对成品而言，很多情况下，对照样品和留样应相同，即取完整的包装单元。此条件下，这二种样品可以互换。
应保存每批发货的对照样品（例外情况参见附录17中3.2部分）。每个包装点应保留每批内包装材料和印刷包装材料的对照样品。
2.3 对照样品和/或留样可作为批成品或原辅料的记录论处，在遇到质量投诉、对怀疑是否符合质量标准、质疑贴签/包装、出现药品不良反应或怀疑产品稳定性时，可供评估之用。
3.存贮时间
3.1 每批成品的对照样品和留样应至少保留到有效期后一年。对照样品的包装材料和上市成品的包装材料应一致（不属免疫药品的兽药，参见欧盟GMP附录4 ，第8 和9小节）。
3.2 除非根据生产企业所在欧盟成员国法律需要更长的留样时间，起始原料的样品（生产过程中使用的溶剂，气体或水除外）应保留至少产品放行的后两年。如果质量标准中该物料的稳定时间较短，则留样时间可以缩短。包装材料的留样时间与成品相同。
4. 对照样品和留样数量
4.1 对照样品应足以按药品主管部门评估、批准的药品质量标准进行二次全检。有必要进行检验时，应使用未开启的包装进行一组分析。任何例外情况都应说明理由，并由主管部门审核批准。
4.2 有些国家有特殊规定，此情况下，对照样品和留样的数量应按相应的要求处理。
4.3 无论是原辅料还是成品的对照样品，它们均应具有代表性。此外，样品应包括一个工艺过程中的最差条件（如某个工序开始或结尾部分）。如果一批产品分成两次或多次独立的包装，则每次独立的包装操作至少应取一份留样。任何例外情况，均应说明理由并征得药品主管部门的认可。
4.4 应确保所有必要的分析用材料和设备可供使用，或便于获得，以致最后生产批有效期后一年，仍能对产品质量标准规定的所有项目进行测试。
5. 贮存条件
5.1 成品对照样品/留样，以及原辅料对照样品的贮存，应遵循最新版“药品和原料药贮存条件说明”指南的要求。
5.2 贮存条件应与注册标准一致（如冷冻贮存）。
6. 书面协议
6.1 当药品生产企业与欧洲经济区（EEA）市场产品放行的单位不是同一法人时，应根据欧盟GMP第7章的要求，由双方签署书面协议，明确参考样品/留样取样和贮存的职责。这一原则也适用这样一种情况，即药品的生产和产品放行为一方，而欧洲经济区（EEA）市场对药品负全面责任的却是另一方，此时，不同地点取样及保存样品的责任应在书面协议中做出规定。
6.2 负责放行产品的药品放行责任人应保证，在合理时间内，他能获得所有有关对照样品和留样。必要时，应以书面协议形式对如何获取样品做出规定。
6.3 当成品的生产由数个共同单位参与时，书面协议是进入样品间的凭据，也是控制对照样品和留样的“关键手段”。
7.对照样品-概述
7.1 对照样品是供分析用的，因此，应方便实验室用经验证过方法取得。就欧洲经济区（EEA）生产的药品所用的原辅料和包装材料，这是成品生产厂的责任。欧洲经济区（EEA）生产的成品，则由最初的生产厂负责。
7.2 如成品由欧洲经济区（EEA）境外的企业生产：
7.2.1 对于有互认协议的第三国生产企业所生产的药品，可以由第三国的药品生产企业取样并贮存在该生产工厂。在进口方/负责产品放行的单位和欧洲经济区（ＥＥＡ）境外的药品生产企业之间的书面协议（参见附录１７，第６小节）中，应对此做出相关规定。
7.2.2 对于无互认协议的第三国的药品生产企业生产的药品，应由欧洲经济区（EEA）的持证企业取样并贮存样品。样品的抽取应根据相关方的协议，并最好贮存在进口样品的测试地。
7.2.3 药品生产用原辅料及包装材料的对照样品，应由药品最初的生产企业负责。
8.留样-概述
8.1 留样代表欧洲经济区销售成品的批，为了确定是否符合欧盟的法规或欧盟的注册标准，可能需要对留样进行非技术特征的调查。因此，不管什么情况，留样都应在欧洲经济区以内，最好是存放在药品放行责任人检查并放行成品的地点。
济区也应由单独的留样。
8.3 留样应贮存在经批准的生产企业内，以方便药品主管部门获取。
8.4 当在欧洲经济区内，与该产品生产、进口、包装、测试、放行相关的单位不止一个时，应在各方签署的书面协议中规定取样和留样贮存的职责。
9. 进口/销售产品的平行留样
9.1 如果外包装是封闭式的，因为没有或几乎没有产品混淆的风险，只需要保存包装材料的取样。
9.2 如打开外包装，替换包装盒或药品说明书，因在装配过程中有产品混淆的风险，每次包装操作都应有一个留样（包括其中的产品）。能迅速查明混淆/差错的责任人（最初的生产企业或进口重新包装的企业）极为重要，这将影响产品召回所涉及的范围。
10. 生产商倒闭情况下留样
10.1 当生产企业倒闭或生产许可证被吊销或终止时，该厂生产尚未过期的很多批产品仍然可能在市场上销售。生产企业应将仍在市场流通批号的参考样品和留样（及相关的GMP文件）一起转移给授权贮存单位。该生产企业应按药品主管部门的要求做出适当安排，以便在必要时可随时取得样品并进行检验。
10.2 如果生产企业不能做出这样的安排，则可以委派另一生产企业负责此项工作。药品生产企业的持证人应对委托及向药品主管部门提供所有必要的信息负责。此外，它应提出处理方案，与这类产品尚在市场流通的所在国的药品主管部门商量，以便合理保存相关的参考样品和留样。
10.3 这些要求也适用于第三国生产企业倒闭的情况。此情况下，进口商有一个特殊的职责，即与相关药品主管部门商量，确保对留样处置问题做出合理的安排。