口服利福平血药浓度

2013年执业药师药物化学知识点：抗结核药

抗结核药依据化学结构可分为两类，抗生素类抗结核药物和合成抗结核药物。结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，因而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。

一、抗生素类抗结核药

抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、硫酸卷曲霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀等。

硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，其结构由链霉胍、链霉糖和Ⅳ一甲基葡萄糖三部分组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，但临床上用其硫酸盐。链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿路感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。链霉素除具有氨基糖苷类抗生素的毒性外，对肾脏也有毒性。

利福平(Rifampicin)又名甲哌利福霉素。为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷(氯仿)中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶，遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。pKa1．7(8一OH)，7．9(N)；水溶液pH为4．0-6．5。

利福平分子中含1，4一萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C-N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。利福平作用的靶点是抑制细菌DNA 依赖RNA聚合酶(DDRP)。

利福平体内主要代谢为c－25的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为利福平的l／8～1／10。在尿中可发现去乙酰化物与葡糖醛酸的结合物。利福平的另一个代谢物为其水解物3-甲酰基利福霉素SV，它虽然有抗菌活性，但比利福平低。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢酶活性，促进水解。因此，最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。

（70年代：利福平胶囊

研究发现，口服利福平在“最初的2周内连续服药可导致行性血药浓度下降和T1/2缩短，一段时间后，血药浓度才能相对稳定。”

利福平能否有效、迅速杀灭A菌群，关键取决于利福平在病灶部位是否有持续、稳定的血药浓度。

《药物化学》尤启冬主编，化学工业出版社，2004版，P434）

利福平在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。因此，使用该药时，应空腹服用。

利福喷汀(Rifapentine)为利福平哌嗪环上甲基被环戊基取代的衍生物，又名环戊哌利福霉素。利福喷汀的抗菌谱与利福乎相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2～l0倍。对沙眼衣原体、厌氧菌的作用与利福平相似，对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。

利福喷汀在胃、肠道的吸收缓慢且不完全，口服消除半衰期为l4～20h，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强，广泛分布于全身组织及体液，以肝脏中浓度最高，肾、肺等组织中含量也较高，但不易透过血一脑脊液屏障。主要在肝内酯酶作用下去乙酰化，成为25一去乙酰利福平。

利福布汀(Rifabutin)是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗革兰阴性和阳性菌的作用外，还有抗结核杆菌和鸟分枝杆菌(M.avium)的活性，研究表明，在HIV 感染的淋巴细胞中使用本品0．1μg／ml对92％的逆转录酶有抑制作用。

利福布汀目服后，在胃肠道吸收迅速，3h左右血浆浓度达到峰值，绝对生物利用度约为20％，53％以上通过胃肠道吸收。利福布汀脂溶性高，能广泛地分布于组织细胞中，组织细胞浓度远远高于血浆浓度，口服利福布汀12h后肺组织浓度达血浆浓度的6．5倍；本品清除缓慢，平均半衰期为45h，53％以代谢物的形式从尿液排出，30％通过粪便排泄。

利福布汀与其他抗结核药联合用于分枝杆菌感染所致疾病，如结核及鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染。

二、合成抗结核药物

1944年发现苯甲酸和水杨酸可促使结核杆菌的呼吸作用，根据抗代谢药物设计原理，寻找其抗结核治疗药物。终于在1946年发现了对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠(Sodium p—Amin—osalicylate)。其后，又发现抗结核药物异烟肼(Isoniazid)及采用运用随机筛选方法得到盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)。

异烟肼(Isoniazid)又名雷米封，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。

异烟肼的肼基具有较强还原性，可被多种弱氧化剂氧化。

异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件

下生成一分子红色螯合物，在pH 7．5时形成两分子螯合物。

异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50％～90％，并由尿排除，N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的l％。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的Ⅳ一乙酰基转移酶(N-Acetyhransferase)控制，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，因此对乙酰化速度较快的患者需要调节使用剂量。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼，异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物，在这种情况下，水解的另一种产物为乙酰肼，乙酰肼被Ⅳ-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼，这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺，进一步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。

异烟肼为临床上常用的抗结核药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。

异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。其抗结核作用与异烟肼相似，毒性略低。对细胞内外处于不同酸碱环境、繁殖代谢旺盛、缓慢及休眠状态的结核菌均具有杀灭作用。

异烟腙的口服吸收率为90％，服后l～2h血清药物浓度可达峰值；异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。

异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。

盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200～500倍，药用为右旋体。

盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA 的合成。

盐酸乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅10％～l5％以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性。

盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。

对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生长。口服吸收快且完全，分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞。约50％药物在体内乙酰化，80％原药及代谢物从尿中排泄，半衰期为0．5～1．5h。因排泄快，使用剂量大以及只有对结核杆菌有抑制作用，所以很少单独使用，多与异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。

吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰DNA的合成。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，为一线抗结核药物。基于吡嗪酰胺在pH5．5

或更低时具有抗结核活性，认为吡嗪酰胺本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶，将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的pH，使结核杆菌不能生长。吡嗪酰胺口服吸收迅速，其代谢反应发生在肝脏，在肝脏微粒体中吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为5－羟基毗嗪羧酸。

霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用

霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用 发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。 1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600； 2.青岛大学附属医院药剂科 266000 摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。 20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。 一、药物代谢动力学 MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。 二、影响MPA血药浓度的因素 研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97% ~99%。体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2 g/dl上升至4 g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10 mg/L时的2倍[8]。此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。 MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30% ~50%。这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40% ~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。 三、MPA血药浓度的监测方法及指标 尽管临床应用常规剂量（国外2~3 g/d，国内1~2 g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zyme multiplied immunoassay technique，EMIT）。EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24% ~35%，且移植后早期偏差更大[14]。偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG 水平而异。但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。 然而，0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。最近一项药物临床实验研究显示：0-2 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12 h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5 h及服药后2 h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0 mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。 四、MPA血药浓度监测的应用 1. MPA血药浓度监测在肾移植中的应用 移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30 mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60 mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。近来一项研究观察小剂量MMF（500 mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。

临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义

背景知识提炼 1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因 （1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知] （2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1] *小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2] *对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。 2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一 （1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4] （2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3] 第三题核心回答 1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围 【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】 HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算： 0小时，MTX浓度不低于700μmol/l； 24小时，MTX浓度不高于10μmol/l； 48小时，MTX浓度不高于1μmol/l； 72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2] 2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义： （1）治疗指数低 （2）存在不良反应 （3）存在排泄延迟 （4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大） （5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整

监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。 相关具体描述： 大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4] 在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5] [4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372. [5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59. *附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导 引用 [1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767. 原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯

血药浓度监测工作规范试行

治疗药物监测工作规范（试行） 治疗药物监测（TDM）是临床药学研究的重要内容之一，是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度，实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生，特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1．方法学的开发：根据我院临床的需要及检测仪器设备（HPLC、TDX等）的情况，对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法，方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展，不断开发高灵敏度、高分辨率、简便的体内药物测定方法学，并形成论文发表。 2．通过院刊或其他途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目，以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总，并向临床介绍。 3．设计TDM申请表，其内容应包括： 3.1患者的基本情况：性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3.2患者的用药情况：用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并用药等。 3.3标本采集情况：标本种类、采集时间。 4．临床TDM的申请及标本采集 4.1对本实验室能监测的药物，临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况，决定是否进行血药浓度监测，并填写TDM申请表。 4.2采集时间

4.3标本采集后应连同TDM申请表立即送实验室。 5．测定： 5.1接到标本后，要按测定方法立刻对标本进行处理并测定，确实因工作安排关系，不能立刻测定者，要将标本处理后，放冰箱（0℃以下）冷冻保存，并尽早安排测定（要求当天检测完）。 5.2为了保证测定的准确度及灵敏度，使用TDX检测时，每一次测定均要求与质控一起检测，并根据质控的测定结果校正测定的浓度；使用HPLC法进行测定时，根据柱效及时重做标准曲线及使用对照品重做回收率等。 5.3做好仪器设备的日常维护，保证仪器设备的良好性能。同时要及时补充各种试剂及对照品、试剂盒等。 5.4测定后，应及时填写血药浓度检测报告单（当天完成）。 6．结果解释及个体化用药方案设计 6.1要求：对实验室开展的TDM项目，收集群体参数值（Ｋ ａ、Ｋ、Ｖ ｄ 、Ｃｌ、Ｔ 1/2 及有效血药浓度范围等），列成表，方便查找，并及时参考国内外相关资料及时更新。熟悉掌握测定药物的使用、相互作用、患者临床症状及毒副反应的表现等，并及时收集最新的资料。 6.2接到TDM申请后，实验室立刻通知负责结果解释及个体化用药方案设计人员或相关专科的临床药师，由其到相应临床查看患者病历，了解患者用药情况及临床疗效或毒副反应。 6.3根据患者的年龄、体重、肝肾功能情况、实际临床疗效、是否出现毒副反应等，结合血药浓度测定的结果进行解释。

监测血药浓度应注意什么

监测血药浓度应注意什么 对于长期服药的患者，在症状控制良好且无明显毒副作用反应的情况下，应每半年至一年检测一次血药浓度。那么监测血药浓度时应注意哪些问题呢？ （1）抽血时间：抽血时间对于血药浓度的结果十分重要，有些患者在服药后抽血，造成血药浓度值高于实际值，而误导医生对患者病情的判断，使得测血药浓度意义减少许多。由于所监测的药物浓度为谷浓度，所以监测抗癫痫药物血药浓度的血样应在浓度最低时采取。【患者在抽血前应注意有什么事项？】 （2）药物浓度达稳态：除非怀疑患者服用抗癫痫药中毒，一般监测血药浓度的目的是为了根据体内药物具体浓度，调整个体化给药方案。所以，此时监测的血药浓度时是指药物在人体血液中的稳态浓度。在药物未达到稳态血药浓度时进行血药浓度监测，会造成检测数值低于实际应达到的浓度值，不利于对患者的服药剂量做出客观合理的判断。【稳态浓度是指什么？】 （3）客观看待血药浓度值：血药浓度测定在癫痫治疗中占有重要地位，但是临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况分析，在许多情况下，即使血药浓度不在有效范围也不需要马上进行调整用药。【血药浓度在什么范围内算正常，可以不用调整用药？】 （4）定期复查：对于长期服药的患者，应每半年至一年监测一次血药浓度，如果患者为儿童，身体发育较快，即使对于治疗顺利的患者来说，半年前和半年后的药物代谢情况可能有较大的差别，因此每半年监测一次血药浓度是很有必要的。如果患者出现了药物不良反应或者发作频率增加等情况，就更应该及时地进行血药浓度检测，以便查找原因。【长期服用抗癫痫药物的患者除了要做血药浓度检测外还应做什么检查？】 （文章来源：全球医院网来源链接：https://www.sodocs.net/doc/1714786356.html,/dianxian/150112/1114.html）

血药浓度监测方法研究

血药浓度监测方法研究 何莎学号：201202191501 摘要：当前临床用药中，需要进行临床血药浓度监测的药物有几十种，有时用药目的也决定了药物需进行血药浓度监测，血药浓度监测的必要性已受到越来越多的重视和强调。针对血药浓度监测不同方法的研究，本文分别从高效液相、液质联用、免疫分析等方面进行概述，探讨不同监测方法的异同和优劣，为临床血药浓度监测提供参考。 关键词：血药浓度监测；方法；临床 The research on method of Monitoring of Blood concentration Abstract:In the current clinical use, the drugs whitch need for monitoring of blood concentration have a few kinds, sometimes the purpose also determines the drugs for blood concentration monitoring, the necessity of blood drug concentration monitoring has been more and more attention and emphasis. According to the different methods of research on blood concentration monitoring , this paper respectively focus on from the high performance liquid, liquid mass combined, immune analysis, whitch were summarized and discussed the similarities and differences of different monitoring methods, and the advantages and disadvantages, for clinical blood concentration monitoring to provide reference. Keywords: blood concentration monitoring; Methods; clinical 前言 众所周知，当药物经各种途径进入体内后，血液成为体内转运的中枢，绝大多数药物经血液循环到达作用部位或受体部位，并以一定浓度产生药效（也包括副作用，甚至毒性作用）。由于药物进入体内到产生药理作用是一个十分复杂的过程，故各种因素都可影响药理作用的强弱，而探讨各种因素对药理作用的影响就显得尤为重要了[1]。血药浓度监测是应用先进的微量分析技术测定血液中的药

治疗药物血药浓度监测

治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠， 极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药， 如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；

7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药， 提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。 表1 临床常需要进行血药浓度监测的药物 分类临床使用的代表药物 强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷K、西地兰 抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮 抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠 、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、 氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西 等 抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗精神病药氯氮平

0032 抗癫痫药物血药浓度监测及其临床疗效关系

抗癫痫药物血药浓度监测及其临床疗效关系 梁健健（广州市第一人民医院药剂科，广州 510180） 摘要：目的：分析抗癫药物(AEDs)临床疗效与血药浓度之间的关系,为临床个体化合理用药提供依据。方法：采用回顾性调查方法，对广州市第一人民医院2005年～2006年运用荧光偏振免疫法测定的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度结果及其临床疗效进行分析、评价。结果：抗癫痫药物应用的总有效率仅为65.9％，中毒患者达9.6％，联合用药的患者中,血药浓度高于或低于正常治疗浓度的患者总数达77.8％。结论在应用抗癫痫药时,不仅应注意血药浓度监测,还应尽量避免多种药物联合应用, 并结合其他因素调整用药方案以达到安全、有效、合理应用本类药物。 关键词：抗癫痫药；血药浓度监测；疗效；分析 癫痫是由多种原因引起的慢性脑部疾患，以大脑神经元过度放电所致的反复发作为特征，是神经系统的多发病和常见疾病。在我国，癫痫的患病率为0.5％～1.0％[1]。在癫痫(EP)发作的治疗中，抗EP药有特殊的作用，常用的抗癫痫药有丙戊酸(Alproata acid,VPA)、卡马西平(Carbamazepine,CBZ)、苯妥英钠（Phenobabital,PB）和苯巴比妥(phenobarbita,PB),作为控制癫痫发作的抗癫痫药作用机理目前尚未阐明，它们的药代动力学存在明显的个体差异,且药物本身治疗窗较窄使得不同患者对剂量需求不同，从而出现剂量不足或因剂量过大时中毒的表现,这为医师临床制订给药方案带来一定困难[2]。随着神经学和临床药理学的进展以及抗EP药物治疗监测技术的应用,使EP发作的控制率由60年代的50%提高到80年代的80%以上[3] ,因此通过血药浓度监测达到剂量个体化就十分必要。 运用回顾性调查的方法，对广州市第一人民医院2005年1月～2006年12月监测的376例/次应用抗癫痫药患者的血药浓度数据以及患者的一般情况、合并用药情况等详细记录，并进行统计分析，旨在发现临床抗癫痫药存在的问题，指出治疗药物监测及其临床疗效的关系以进一步指导临床合理用药，减少药源性疾病的发生，保证患者用药安全、合理、经济，从而提高患者生活质量。 1 资料和方法 1.1 临床资料广州市第一人民医院2007年1月～2008年12月在门诊及住院部被确诊为癫痫并使用上述4种AED的患者共376例次，其中男女比例为209：167，年龄段由206日～89岁,其中0～14岁93例，15～40岁69例、45～65岁

抗癫痫药物的选择

[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 每月一主题---抗癫痫药物的选择 给大家发表意见的指引 欢迎各位朋友共同分享经验，共同提高！ 1.依据发作的型态选择何种抗癫痫药？ 2.老年人癫痫患者药物的选择？ 3.肝肾功能不佳或者如何选择抗癫痫药？ 4.怀孕或哺乳女性抗癫痫药物的选择？ 5.卒中患者抗癫痫药物的使用原则？ 6.SAH或AVM患者抗癫痫药物的使用原则？ 7.脑瘤患者抗癫痫药物的选择？ 8.各国指南如何指引抗癫痫药物的选择？(AAN, EFNS, ILAE, NICE or SIGN及本国) Re:[公告]每月一主题---抗癫痫药物的选择 和大家一起复习抗癫痫药物的应用 不同类型癫痫需不同药物 癫痫有多种类型，不同发作类型需要不同药物。有些药物只对部分性发作有效，有些则对部分性发作和全身性发作都有效。例如，乙琥胺只对全身性发作有效。在美国经临床研究证明，丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和去氧苯比妥都能有效控制部分性发作。非班酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、硫加宾、奥卡西平、左乙拉西坦和唑尼沙胺等新药对部分性发作也有效。 研究还表明，对全身性发作有效的药物相对较少。那些对部分性发作和全身性发作均有效的药物称为广谱抗惊厥药，包括：丙戊酸钠，拉莫三嗪，唑尼沙胺和非班酯。 辨别特异的癫痫综合征对选择药物有重要指导作用。婴儿痉挛是一种年龄依赖性的癫痫综合征，主要影响出生一年内的婴儿，使用丙戊酸钠、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素是最佳的治疗方法；伦－格综合征是一种儿童期的年龄依赖性癫痫，最好使用丙戊酸钠、苯二氮卓类、拉莫三嗪或非班酯治疗；儿童失神性癫痫最好使用丙戊酸钠或乙琥胺治疗；青年型肌阵挛性癫痫通常使用丙戊酸钠可以有很好的疗效。 有些药物可能加重某些癫痫类型的症状。例如，对失神性癫痫的患者使用卡马西平会明显加重失神性

抗癫痫药物血药浓度过低病例分析

摘要 目的:分析患者抗癫痫药物血药浓度过低的影响因素，临床药师为医师提出更换药物建议，在临床治疗中发挥了作用。 方法:临床药师在临床跟踪患者，关注患者用药期间的疗效和不良反应，协助医师分析患者血药浓度过低的原因，为医生提出建议，为患者提供合理的药学服务。 结果:临床药师参与的药物治疗过程，及时发现潜在的治疗风险，提高了患者用药的疗效。 结论:药师参与临床药物治疗实践，有利于提高临床药物治疗水平。 关键词癫痫；血药浓度；不良反应；临床药师 癫痫是神经科常见的疾病，抗癫痫药物治疗是主要的治疗方法。抗癫痫药物在体内的代谢反应主要涉及细胞色素P450酶家族和UGTs酶系，同时，部分抗癫痫药物又能诱导或抑制肝药酶的活性，肝药酶系被抑制或被诱导是导致代谢性相互作用的主要原因。抗癫痫药物合理的联合用药可以提高疗效，而无效的联合用药不但不能提高疗效，反而使药效降低，不良反应的发生率也就越高。 1.病例摘要 患者，男，36岁，体重指数：21.22kg/m2。患者于4月26日出现发热、伴咳嗽，体温最高38℃。就诊治后退热，但出现头痛无呕吐。4月29日在家中突发晕厥，无伴抽搐，无二便失禁，约2分钟后神志转清。送至深圳龙岗医院诊治，在诊治过程中突发神志不清，伴四肢抽搐，口角歪斜口吐白沫。予苯巴比妥、地西泮镇静，丙戊酸抗癫痫，治疗期间患者仍反复发作抽搐，气管插管接呼吸机辅助呼吸；予丙泊酚及芬太尼镇静，加用咪唑西泮和维库溴铵后抽搐好转，但患者仍持续昏迷。5月7日转入我院ICU，复查动态脑电图示：重度异常脑电图（提示癫痫放电）；MRI示：双侧颞叶、岛叶、顶叶、杏仁核、海马、右侧中央前回异常改变，考虑为病毒性脑炎。给予甲沷尼龙、丙种球蛋白冲击治疗，更昔洛韦抗病毒、莫西沙星抗感染、咪达唑仑、丙泊酚、地西泮、苯巴比妥、丙戊酸抗癫痫，甘露醇脱水、营养脑细胞等治疗。ICU期间测两次测丙戊酸血药浓度：44.53μg/ml（5-14），43.8μg/ml（5-17）。5月21日经ICU治疗，患者脱呼吸机，呼吸维持良好，癫痫发作明显减轻，转入神经内科，患者呈昏迷状态，仍有面肌抽搐及肢体抽搐。入科后继续给予丙戊酸钠0.6g po.q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h 抗癫痫治疗，阿昔洛韦500mg iv.drip qd抗病毒，甲沷尼龙琥珀酸钠120mg iv.drip qd抗炎治疗。5月22日，患者癫痫发作仍较频繁，呈昏迷状态，测得丙戊酸血药浓度：12.52μg/ml。经过排查患者使用药物，临床药师提出丙戊酸血药浓度低可能与合并使用苯巴比妥使丙戊酸钠代谢增加相关，不能排除基因多态性的影响。5月22日给予调整抗癫痫药物，逐渐减少丙戊酸钠剂量至停药，改为卡马西平0.2g po. q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h抗癫痫治疗。抗病毒治疗疗程已足，停用阿昔洛韦。激素用逐渐减量以防止糖皮质激素突然停药后综合征，改为地塞 1

血药浓度检测浓度范围及采样时间.doc

分类药物 甲氨蝶呤 有效浓度范围 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 采样时间 大剂量化疗需按 24h、48h、 72h 时间 抗肿瘤药 72h < 5*10-8mol/L 点采样。 氟尿嘧啶 滴注结束后约30 分 钟，采血测定峰浓 峰浓度25-40ug/ml 抗生素万古霉素度；再次给药前30 谷浓度5-10ug/ml 分钟内取血测定谷 浓度。 伏立康唑 抗真菌药 氟康唑 连续给药 4 天后，再 次给药前采血测定 丙戊酸50-100ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 口服给药，再次给药 卡马西平4-12ug/ml 前取血测定谷浓度 抗癫痫药连续给药 4 周后，再 次给药前采血测定 苯巴比妥15-40ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 连续给药 3 周后，再 次给药前采血测定 苯妥英钠10-20ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。

拉莫三嗪ml 静脉滴注给药结束 30 分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后 1 小时、普通片 成人： 8-20ug/ml 口服给药后 2 小时，平喘药茶碱 新生儿： 5-10ug/ml 缓释片口服给药后 4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 髓移植： 100--200ng/ml 再次给药前采血测 环孢素肝移植： 200--300ng/ml 定谷浓度。 肾移植： 100--200ng/ml 移植后第 1 月内： 8-15ng/ml ；第 2-3 月： 免疫抑制剂 他克莫司6-12ng/ml ； 第 4-6 月： 5-10ng/ml ； 6 个月以后： 3-8ng/ml 西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 抗精神类药 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml

一些药物的血药浓度与治疗作用的关系

七、一些药物的血药浓度与治疗作用的关系 药物血药浓度（μg/ml）药理作用 乙醚 丙烯炔巴比妥 溴化物 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 戊巴比妥 氯乙烯醇 炔乙蚁胺 导眠能 安眠酮 甲乙哌啶酮 杜冷丁 溴梦拉(bromuml) 阿达林 水合氯醛 副醛 硫喷妥 trimethobenzamide 丙咪嗪 去甲丙咪嗪 阿密替林 去甲替林 羟基安定 锂 达尔丰 吗啡 镇痛新 保泰松 醋氨酚 苯丙胺类900~1000 1~4 40~50 20 20 1 1 4~6 5~10 0.2~0.4 2~5 10 0.6~0.7 1~3 1~3 5~10 30~150 30 1~2 2~6 0.6~1.4 0.3~0.9 0.015~0.035 1~2 0.5~1.3mmol/ml 0.1~0.2 1 0.14~0.16 40~60 10~20 1~2 麻醉作用 麻醉作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静作用 镇静—催眠作用 镇静—催眠作用 催眠作用 催眠作用 催眠作用 抗眩晕 抗抑郁作用 抗抑郁作用 抗抑郁作用 抗抑郁作用 抗抑郁作用 抗抑郁作用 镇痛作用 镇痛作用 镇痛作用 镇痛作用 镇痛作用 中枢兴奋

续表 药物血药浓度（μg/ml）药理作用 利多卡因 水杨酸盐 丙胺卡因 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 溴苄胺 普鲁卡因酰胺 奎尼丁 心得安 醋磺环己脲 氯磺丙脲 降脂酰胺 甲磺丁脲 抗组胺药 brompheniramine 扑尔敏 麦沙吡立伦 丙烯硫喷妥 丁巯二胺 酰胺咪嗪 苯巴比妥 苯妥英钠 扑痫酮 甲琥胺 乙琥胺 三甲双酮 利眠宁 眠尔通1~2 50~100 350~400 >250 <2 0.014~0.030 0.0003~0.0013 4~24 12~23 0.5~1.3 4~8 3~6 0.035~0.20 20~55 30~140 150~250 50~95 0.008~0.016 0.008~0.016 0.008~0.016 2~4 30 2~4 2~10 10~20 10~20 10~20 2.5~7.5 30~50 600~800 1~2 10~20 局部麻醉 镇痛 抗痛风 治疗风湿热 局部麻醉 强心 稳定窦性节律和抗心律失 常 抗心律失常(窦性期前收 缩) 抗心律失常(室上性心动 过速) 抗心律失常 抗心律失常 抗心律失常 β-阻滞作用 降血糖作用 降血糖作用 降血糖作用 降血糖作用 抗组胺作用 抗组胺作用 抗组胺作用 抗组胺作用 催眠作用 镇静催眠作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用 抗惊厥作用

抗癫痫西药药物成分的血药浓度监测

龙源期刊网 https://www.sodocs.net/doc/1714786356.html, 抗癫痫西药药物成分的血药浓度监测 作者：吕雪城 来源：《中国医药科学》2014年第24期 [摘要] 目的探讨高效液相色谱测定人体托吡酯血药浓度的方法与效果。方法选择Agilent 1100高效液相色谱仪测定人体血浆中的托吡酯的浓度。结果托吡酯的线性方程为Y=6.25×10-4X+1.08×10-2，线形范围为0.05～10.00μg/mL，提取回收率为92.1%，在血浆中的平均浓度为0.260μg/mL。结论高效液相色谱测定人体血浆中的托吡酯的浓度方法简单、可行、灵敏度高，具有良好的回收率。 [关键词] 托吡酯；血药浓度；高效液相色谱 [中图分类号] R927.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）24-81-02 The blood concentration monitoring for antiepileptic medicine- topiramate LV Xuecheng Shangqiu City First People's Hospital， Shangqiu 476000，China [Abstract] Objective To investigate the ways and effects of HPLC for detecting human plasma concentration of topiramate. Methods Used the Agilent 1100 HPLC to detect human plasma topiramate concentrations. Results Topiramate linear equation was Y=6.25×10-4X+1.08×10-2， the linear range was 0.05-10.00μg/mL， extraction recovery was 92.1%， while the average plasma concentration was 0.260 μg/mL. Conclusion HPLC determination of human plasma topiramate is simple， practical， high sensitivity that has good recovery. [Key words] Topiramate； Plasma concentration； HPLC 癫痫是最常见的神经疾病之一，患病率为6‰左右，当前随着我国癫痫发病率的增高，越来越多的人被癫痫困扰，长期不治愈可伴随有严重的身心后果，其常伴有记忆、学习、行为等认知功能障碍[1]。在药物治疗中，当前应用比较多的是托吡酯，托吡酯可增强抑制性神经递 质作用来发挥治疗效果[2]。不过在托吡酯被吸收后，如何进行血药色谱浓度测定就值得探讨[3]。本研究采用高效液相色谱测定了人体血浆中托吡酯的浓度，现报道如下。 1 试剂与仪器 1.1 试剂

稳态血药浓度的临床应用

稳态血药浓度的临床应用 稳态血药浓度，也是药物效应相对稳定的浓度。通常用“Css（mg或ug/ml）”表示。是指在连续恒速静脉滴注给药或按半衰期（t1/2）间隔时间恒量重复给药的过程中，血药浓度会逐渐增高, 经4～5个t1/2使药物吸收速度与消除速度达到近似平衡的状态。如果以药物的t1/2为重复给药的间隔时间，首次剂量加倍即可达到Css。增加给药的剂量，只能提高血浆药物的浓度，不能缩短到达Css的时间。单位时间内的给药剂量不变，缩短给药的间隔时间，只能减少血浆药物浓度的波动范围（即缩小Cssmax与 Cssmin的差值），不能影响Css 和到达Css的时间。 口服给药的Css包括：“平均稳态血药浓度”，“稳态血药浓度峰值（Cssmax）”和“稳态血药浓度谷值（Cssmin）”。Cssmax是口服药物在一定剂量下血浆中的最大有效浓度，Cssmin 是口服药物在一定剂量下血浆中的最小有效浓度。 静脉滴注连续恒速给药的Css则始终保持一个水平。 只要口服剂量不变按t1/2间隔时间恒量重复给药或静脉滴注连续恒速给药，任何药物经过20个t1/2以后，蓄积剂量和排泄剂量完全相等（即蓄积剂量=给药剂量），它们的有效浓度不会因用药时间的长短而增大或减少，药物效应亦稳定在一定水平。 一、Css的估算：任何药物必须按该药t1/2连续恒量给药，并经该药的9个t1/2后，才可认为达到Css（5个t1/2后蓄积剂量为96.9%，7个t1/2后蓄积剂量为99.3%，9个t1/2后蓄积剂量99.8%）。 1、口服给药：口服给药一定剂量达到Css以后，给药后的2h（大多数药物2小时几乎全部吸收入血，即蓄积计量+给药剂量）时为一定剂量下的Cssmax；Cssmax的计算公式为：（给药剂量+蓄积剂量）÷（体重公斤×8%×1000）。到一个t1/2间隔时间时（即应该服药的时间时的蓄积计量）为一定剂量下的Cssmin；Cssmin的计算公式为：给药剂量÷（体重公斤×8%×1000）。平均稳态血药浓度=（Cssmin+Cssma）÷2。例如：某患者，体重78公斤，口服某药物20mg/次, 按t1/2 q8h给药，9次以后达到Css。估计该药物的Cssmin为0.0032mg/ml（20mg÷（78×8%×1000）；Cssmax为0.0064mg/ml【（20mg+40mg）÷（78×8%×1000）】；平均稳态血药浓度为0.0048mg/ml【（0.0032+0.0064）÷2】。如首次剂量加倍（40mg/次），口服后2h时即可达到Cssmax 【40mg÷（78×8%×1000）=0.0064mg/ml】；到一个t1/2间隔时间时为Cssmin。 2、静脉给药。某药物的t1/2为1h，以3mg/min的速度连续恒速静滴，每小时滴入180mg （3mg×60min）,9h后血液中药物的蓄积剂量才能达到180mg。按上述患者体重计算Css为0.029mg/ml（180÷（78×8%×1000）。但是，在病情危重时则需要立即达到Css的剂量，可首次静脉注射180mg后，再继续以一个t1/2时间内滴注180mg(3mg/min)的速度连续恒速静滴，即可始终维持0.029mg/ml的Css。 二、临床应用： 1、用于确定给药的最适剂量。临床上在药物的允许用量范围内，如用量过大，则不良反应亦较大；用量过小则疗效较差。选择和确定最适剂量是临床给药的关键环节。给药的最适

实验二__血药浓度法测定扑热息痛口服给药的药物动力学参数

４ 实验二 血药浓度法测定扑热息痛口服给药的药动学参数 [实验目的] 掌握口服给药后用血药浓度法测定药物制剂的药物动力学参数的原理与方法，并加深对这些参数的理解。 [仪器与试剂] 同实验一 [实验原理] 血管外给药途径包括口服、皮下注射、透皮给药等。血管外给药后，药物的吸收和消除常用一级过程描述，即药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除（一级吸收模型）。体内血药浓度与时间的关系为： )() (0t k kt a a a e e k k V FX k C ----= 对大多数药物来说，吸收速率常数k a 大于消除速率常数k 。当k a 远远大于 k ，且t 较长时，则e -kat 趋向零，上式可简化为： kt a a e k k V FX k C -?-=) (0 利用尾段直线即可计算消除速度k 。 残数浓度C 残与时间t 的关系式为： t k a a a e k k V FX k C -?-=) (0残 利用残数线即可计算消除速度ka 。 [实验方法] 1 标准曲线的制备（同静脉给药项下） 2 给药与取样 称取0.5g 对乙酰氨基酚，用蒸馏水配制成20mL 的混悬液。 取体重2.5～3kg 的健康家兔一只，实验前禁食12h 。给药前，先由兔耳缘静脉取空白血约2ml 。然后将预先配制的乙酰氨基酚混悬液灌胃给药，在给药后20、40、60、90、120、150、180、210、270min 时采血约2ml ，其它操作同

５ 静脉注射给药项下。 [实验结果与数据处理] 1 将血药标准曲线数据列表（表2-1），求出回归方程A=a+bC （C ：浓度，a ：截距，b ：斜率，A ：吸收度）及线性相关系数r ，同时用坐标纸画图。 表2-1 血药浓度-吸收度数据表 标准液浓度（μg /ml ） 50 100 150 200 250 吸收度（A ） 回归方程 2 血药浓度的数据处理：根据标准曲线回归方程计算扑热息痛口服给药的血药浓度，将有关实验数据列表（表2-2）。 表2-2 静脉注射血药浓度表 取样时间（min ） 20 40 60 90 120 150 180 210 270 样品吸收度（A ） 血药浓度（μg /ml ） 按单室模型处理数据，用残数法计算消除速度常数k 、半衰期t 1/2、吸收速度常数k a 、达峰时间t m 及峰浓度C m ，同时用梯形法计算AUC ，填入表2-3。画出C-t 的关系图，并根据计算结果写出口服给药动力学方程表达式。 相关公式：)() (0t k kt a a a e e k k V FX k C ----= k k k k k k k k t a a a a m lg 303.2ln ln -=--= m kt e V FX C -=0max k C t t C C AUC n i i n i i i +-+=+-=+∑)](2[11 01 表2-3 动力学参数表 参 数 k t 1/2 k a t m C m AUC （梯形法） 动力学方程表达式： [思考题] 静脉注射与口服给药测得的对乙酰氨基酚的药物动力学参数有无差异？原因是什么？

治疗药物监测的临床意义

治疗药物监测的临床意义 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,简称TDM）是二十世纪中后期在临床医学领域内崛起的一门边缘学科，其目的是通过测定血液或其它体液及组织器官中药物的浓度，了解药物的体内过程，并利用药代动力学的原理,确定给药剂量,使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应，同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。 早在1927年科学家Wuth就在临床检验工作中，建立了为精神病患者检测血清内溴化物浓度的试验。发达国家的医院早在30多年前就相继建立了TDM研究室，其中抗癫痫药物TDM就是开展最早、最典型而且卓有成效的例子。1983年后，我国卫生部也要求有条件的医院开展治疗药物监测并将其列为常规项目开展。但我国医院治疗药物监测的兴起还是在二十世纪九十年代中后期，随着临床医疗技术、临床药物治疗学、临床药理学和先进分析仪器和技术的迅猛发展而普及起来的，并在不同治疗领域拓宽和加深。现在对免疫抑制剂（环孢素等）、抗癫痫药、抗精神病药物、抗肿瘤药物、抗艾滋病药物等根据临床需要都可开展检测；TDM也应用于新生儿和孕妇、药物滥用者等。 需要进行监测的药物主要有以下特点： 1)治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近，如地高辛。 2)药物无一明显的、可观察的治疗终点或指标，无及时的、易观察的、可预知疗效的临床指标去调整剂量，如抗癫痫药物。 3)剂量、药物作用之间的关系不可知，同一剂量，不同患者可出现有效、无效、中毒等不同反应，如苯妥英钠。 4)药物中毒与无效时均危险，如抗排异药物。 5)药物血药浓度与临床疗效、中毒之间有一个较好的关系。