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药物晶型略谈课件

药物晶型

药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

晶型药物常用的检测分析方法

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

药物晶型研究

第四节药物晶型研究内容： 1.药物的晶型物质存在状态。 2.不同晶型物质间的形式差异。 3.晶型对药物理化性质的影响。 4.晶型对药物稳定性的影响。 5.晶型对药物临床有效性的影响。 6.晶型对药物安全性的影响。第五节优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此，在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。第六节晶型药物的临床疗效尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著，而且干扰了药物的临床应用。一、同一药物不同产品的差异为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入的调查研究，就最为常用的各种固体药物剂型而言，国产仿制药与进口药相比较，可以有如下情况发生： 1.没有差异的药品两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体剂型类型完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。 2.符合标准的药品差异国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近，但是，在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性，即：国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。 3.药品临床疗效不稳定的现象国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品

多晶型药物研究

化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型, 积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别, 这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象 [1] 溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用 [12 -]13 服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不 [4] 物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X - 利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器 [5] 峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。 [6] 的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共 [7] [14] 素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 , 价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压 [15]

晶型研究贯穿药物研发始终

晶型研究贯穿药物研发始终《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行，相关工作正在有序开展。从公开征求意见稿中可以了解到，在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》，以加强对晶型药物的质量控制。那么，什么是晶型药物？晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色？我国的相关研究工作还存在哪些不足？可以从哪些方面加以改进完善？为此，本报特推出“关注药物晶型”系列报道，以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展，促进药物创新和质量提高。同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。固体药的重要内涵苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。 “大多数药物都是以晶体形态开发的。”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。陈桂良举例说，棕榈氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形，其中B型为亚稳型，在水中的表观溶解度或溶出速率比稳定的A型快得多，且易为胰酯酶水解为氯霉素而吸收，血中浓度几乎为A型的7倍；C型也为亚稳型，储存过程中易变为A型，溶出速率介于A型、B型之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。我国在1975年以前生产的棕榈氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产工艺，生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，从而提高了药品质量，确保了临床疗效。 “一个化合物分子要成为一个药品，必须安全有效、稳定、工艺可行。就安全有效而言，药物的吸收以及生物利用度是非常重要的一个因素，而药物的固体形态（晶型和无定形）对此有很大的影响。另外，晶型与原料药和制剂的稳定性及生产工艺也息息相关，比如无定形在生产过程中很容易包裹杂质，不易提纯，而细针状的晶体容易把过滤装置堵塞。”陈敏华如是说。陈桂良特别强调了药物的晶型研究与制剂研发紧密联系：药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。结晶度、晶型会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。晶型会直接影响药物制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等，制剂过程有时也会使晶型转变，因此，处理好药物晶型与制备工艺条件的关系，对提高制剂的质量与药效有重要意义。专家表示：“药物晶型是固体药物的重要科学内涵。”晶型问题贯穿于药物研发的整个过

药品研发中多晶型问题浅议 20070913

药品研发中多晶型问题浅议发布日期20070913 栏目化药药物评价>>化药质量控制作者张玉琥审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制

晶型研究

【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法对多晶型药物，要确证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶型IR 光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中，为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变，采用石蜡糊法［9］，很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样［10］。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶，因此多采用粉末衍射法［11,12］，即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ（θ为入射角）的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X－射线衍射方法却能得到满意的结果［13 ,14］。

药物晶型常用的检测分析方法

药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。

制药界晶型专家共襄盛举,晶云药物第二届晶型专题培训圆满成功

制药界晶型专家共襄盛举，晶云药物第二届晶型专题培训圆满成功由苏州晶云药物科技有限公司主办的第二届药物晶型专题技术培训于2011年9月16日在上海张江药谷圆满闭幕。本次培训共吸引了来自全国各地80多家制药企业近200名科研和管理人员参加。药物晶型一直是国际制药业关注和致力研究的重点问题。近年来，随着我国药品审评机构对药品注册管理的进一步完善，国内制药业逐渐认识到药物晶型研究的重要性和我们与国际制药界之间的差距。为了进一步提高国内制药业对药物晶型研究的认识，解决当前药物研发过程中出现的困难和问题，共同推进国内制药行业整体水平的提高及促进行业内深入广泛的交流，晶云药物今年3月成功举办了国内首届药物晶型专题培训，收到业界同仁一致好评。应广大药界客户的要求，经过一段时间的精心筹备，晶云药物9月在上海张江药谷再次举办培训。晶云药物为此次培训精心设计了一系列适合制药界晶型药物研究者学习和讨论的课程。本次培训的内容涵盖了药物多晶型研究，药品质量研究工作中晶型问题，水合物晶型，无定形药物，药物共晶，药物结晶工艺的开发和优化，结晶工艺应用于手性药物分子的提纯和优化，固态核磁共振在药物晶型研究中的应用等一系列关于药物晶型研发方面的精彩报告。此外，晶云的技术总裁张炎锋博士还和大家分享了过去一年中在药物晶型研究和固态研发中为全球50多家制药界客户解决的一些实际案例，从实践角度，与大家分享展开药物晶型研究和结晶工艺开发的经验和思路。本次培训也特别邀请到了国家药检所，上海市、浙江省和苏州市药检所以及国内知名科研院校的十几位晶型研究领域的专家和领导。在大家的共同参与和互动下，培训效果显著，参加这次培训的业界人士对此次培训给予了高度评价，恒瑞制药郭晓峰老师表示：“非常感谢晶云给我们提供了一个学习交流的机会与平台，通过这次培训，深刻认识到晶型在将来工作中的重要性，希望晶云能更多的组织此类培训。”

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述

方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。药品研发中多晶型分析方法的研究进展摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。关键字：多晶型新药开发质量控制化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物的多晶型及效应 1.1药物的同质异晶

仿制药晶型研究的技术指导原则

仿制药晶型研究的技术指导原则 2007年7月美国FDA发布 2009年6月药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

目录 I．简介 (1) II．术语定义：多晶型和多形态 (2) III．药物固体多晶型基本原理 (2) A．药物固体多晶型的重要性 (2) B．多晶型的特征 (2) C．多形态对原料药和制剂的影响 (3) 1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3) 2．对药物制剂生产的影响 (4) 3．对稳定性的影响 (5) IV．简略申请中的多形态和同一性 (5) V．简略申请中对多形态的考虑 (6) A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6) B．原料药多晶型质量标准的建立 (6) C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7) 附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8) 附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9) 附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)

仿制药晶型研究的技术指导原则 I．简介2 申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。具体地，该指南提供了： z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议 z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议 FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。 1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。 2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。 3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A) 4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用 5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用 6参见章节IV以获得更多的资料 7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。 II．术语定义：多晶型和多形态我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。 z无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。 z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。

药品杂质分析指导原则(第二次征求意见稿)

9102 药品杂质分析指导原则本原则用于指导药品质量标准中化学合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。本原则不涵盖生物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品与其半合成产品、以及制剂制备过程中使用的，但在工艺操作过程中未能完全去除的有机溶剂，一

所以，药品质量标准中检査项下杂质的项的单个杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。对在药品稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。新药质量标准中的杂质检查项目应包括经质量研究和稳定性考察检出的，并以及在批量生产中出现的杂质和降解产物，并需包括制定相应的检查限度。结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质。除降解

原料药中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检査项目，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。鉴 ICH（Q3A）新原料药中的杂质（Q3A）和（Q3B）新制剂中的杂质（Q3B）指导原则（表1）1阈值，则需 intake）。在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式谱与其原始开发药品原研药不同或与已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检査项目的时，也应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，督管理部门审批。

要时，在质量标准中规定其比例，原料药一致性。毒性杂质进行检查。在单一对映异构体药物药品中，可能共存的其他对映异构体和非对映异构体应作为杂质检査主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂质，方法的定量限应满足相应的要求。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，用于杂质检测和定量测定的分析方法须按照本药典分析方法验证指

热分析法测定固体药物的多晶型

热分析法测定固体药物的多晶型一、实验目的 1. 熟悉热分析的基本原理与实验方法及其在药学研究中的主要应用 2. 掌握热谱图的分析与多晶型确定的方法 3.了解热分析仪的主要结构二、基本原理热分析是在程序控温条件下，测量物质物理化学性质随温度变化的函数关系的一种技术。程序控温可采用线性、对数或倒数程序。热分析法依照所测样品物理性质的不同有以下几种：差热分析法，差示扫描量热法，热重分析法，热膨胀分析及热－力分析法等，在药物研究中前三种技术应用广泛。（一）差热分析差热分析（differential thermal analysis, DTA）法是在程序控温下，测量物质与参比物之间温度差随温度或时间变化的一种技术。根据国际热分析协会(international confederation for thermal analysis, ICTA) 规定，DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为微伏（μV）。如图1-1为苦味酸（三硝基苯酚）的DTA曲线。

139 图1-1苦味酸在动态空气中的DTA曲线可见，体系在程序控温下，不断加热或冷却降温，物质将按照它固有的运动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，根据吸热或放热便可判定物质内在性质的变化。如：晶型转变、熔化、升华、挥发、还原、分解、脱水或降解等。差热分析测量原理如图1-2所示。图1-2 差热分析仪工作原理示意图

1测定时将试样与参比物（常用α-Al2O3）分别放在两只坩埚中，置于样品杆的托盘上（底部装有一对热电偶，并接成差接形式），然后使加热炉按一定速度升温（如10℃·min-1）。如果试样在升温过程中没有热反应（吸热或放热），则其与参比物之间的温差ΔT＝0；如果试样产生相变或气化则吸热，产生氧化分解则放热，从而产生温差ΔT，将ΔT所对应的电势差（电位）放大并记录，便得到差热曲线。各种物质因物理特性不同，因此表现出其特有的差热曲线。大展机电技术研究所专业生产差热分析仪DTA（DZ3320A）差示扫描量热仪DSC（DZ3335）联系方式：周艺光7 zygnjdzyq. （二）差示扫描量热法（差动热分析法）差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）是在程序控温下，测量物质与参比物之间能量差随温度变化的一种技术。其测定原理如图1-3。

对药物研究中晶型问题的几点思考

对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会

药物晶型的分析方法介绍

药物晶型的分析方法介绍审评五部审评十室李志万周艺光搜集物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象()。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。射线衍射法（）射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。红外吸收光谱法不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等多个品种。红外光谱法常用的样品制备方法有压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（ , ）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。固体制剂工艺对药物晶型的影响

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用优势药物晶型物质状态作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性二安全性与质量可控性三当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性二安全性与药品质量时,应对固体制剂二半固体二悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性二定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性三由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体二半固体二悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致三当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性二安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂二半固体制剂二混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制三药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性二安全性与质量可控三优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳二安全二稳定性高等,且适合药品开发的晶型三 1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数二分子对称性二分析排列规律二分子作用力二分子构象二结晶水或结晶溶剂等)组成三当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象三通常, 难溶性药物易存在多晶型现象三固体物质是由分子堆积而成三由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态二玻璃体)三晶态物质中分子间堆积呈有序性二对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性三晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)三优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用三 2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品三常用化学方法主要包括:重结晶法二快速溶剂去除法二沉淀法二种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法二晶格物理破坏法二物理转晶法等三晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法三各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型二组成二配比等)二浓度二成核速率二生长速率二温度二湿度二光度二压力二粒度等三鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件三 3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态二亚稳定态二不稳定态三种状态,晶型物质亦如此三化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度二湿度二光照二压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象三由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究三研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒二成型二干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等三通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择二药物制剂处方二制备工艺过程控制二药品贮存条件等提供科学依据三稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性三根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温二高湿二光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象三 4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法二已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征三故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据三 5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法三当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究三以溶解度或溶出度二溶解速率或溶出速率作为评价指标三原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较三 6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法三 (1)晶型种类鉴别定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法三方法仅适用于晶型原料药三单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法, 四833四 9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则