药物晶型的分析方法介绍-李志万

药物晶型的分析方法介绍

审评五部审评十室李志万

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。

1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）

X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。

1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得

对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。

2 红外吸收光谱法

不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。

红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。

红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。

3 熔点法和热台显微镜法

如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。

部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在

结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。

4 热分析法

不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。

4.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。

4.2 差热分析法（differential thermal analysis, DTA）DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。

4.3 热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA）TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。

热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。

5 偏光显微镜法

偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。

透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360o时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。

偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。

6 核磁共振法

不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR 比较，也可获得测试样品的具体晶型。尤其是近年来出现的固态13C—NMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。

7 扫描隧道显微镜法

扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。

8 溶解度方法

如前所叙，药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度（Tp）。

9 药物多晶型计算机辅助预测

近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。例如，在固体药物结构已知的前提下，运用商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同洁净条件下的最可能生成的晶型。但该方法在药物中的成功率目前还较低。

10 其他

除上述常见的的几种方法外，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同

所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进行不同晶型的确定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。

11 结语

上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质，因此，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种体现。

晶型药物常用的检测分析方法

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子 或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提 出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产 品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的 新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现 将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶 衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

16种常用数据分析方法

一、描述统计描述性统计是指运用制表和分类，图形以及计筠概括性数据来描述数据的集中趋势、离散趋势、偏度、峰度。 1、缺失值填充：常用方法：剔除法、均值法、最小邻居法、比率回归法、决策 树法。 2、正态性检验：很多统计方法都要求数值服从或近似服从正态分布，所以之前需要进行正态性检验。常用方法：非参数检验的K-量检验、P-P图、Q-Q图、W 检验、动差法。 二、假设检验 1、参数检验 参数检验是在已知总体分布的条件下（一股要求总体服从正态分布）对一些主要的参数（如均值、百分数、方差、相关系数等）进行的检验。 1）U验使用条件：当样本含量n较大时，样本值符合正态分布 2）T检验使用条件：当样本含量n较小时，样本值符合正态分布 A 单样本t检验：推断该样本来自的总体均数卩与已知的某一总体均数卩0 （常为理论值或标准值）有无差别； B 配对样本t 检验：当总体均数未知时，且两个样本可以配对，同对中的两者在可能会影响处理效果的各种条件方面扱为相似； C 两独立样本t 检验：无法找到在各方面极为相似的两样本作配对比较时使用。 2、非参数检验 非参数检验则不考虑总体分布是否已知，常常也不是针对总体参数，而是针对总体的某些一股性假设（如总体分布的位罝是否相同，总体分布是否正态）进行检验。 适用情况：顺序类型的数据资料，这类数据的分布形态一般是未知的。 A 虽然是连续数据，但总体分布形态未知或者非正态； B 体分布虽然正态，数据也是连续类型，但样本容量极小，如10 以下； 主要方法包括：卡方检验、秩和检验、二项检验、游程检验、K-量检验等。 三、信度分析检査测量的可信度，例如调查问卷的真实性。 分类： 1、外在信度：不同时间测量时量表的一致性程度，常用方法重测信度 2、内在信度；每个量表是否测量到单一的概念，同时组成两表的内在体项一致性如何，常用方法分半信度。 四、列联表分析用于分析离散变量或定型变量之间是否存在相关。对于二维表，可进行卡 方检验，对于三维表，可作Mentel-Hanszel 分层分析列联表分析还包括配对计数资料的卡方检验、行列均为顺序变量的相关检验。 五、相关分析 研究现象之间是否存在某种依存关系，对具体有依存关系的现象探讨相关方向及相关程度。 1、单相关：两个因素之间的相关关系叫单相关，即研究时只涉及一个自变量和一个因变量； 2、复相关：三个或三个以上因素的相关关系叫复相关，即研究时涉及两个或两个以

常用数据分析方法详细讲解

常用数据分析方法详解 目录 1、历史分析法 2、全店框架分析法 3、价格带分析法 4、三维分析法 5、增长率分析法 6、销售预测方法 1、历史分析法的概念及分类 历史分析法指将与分析期间相对应的历史同期或上期数据进行收集并对比，目的是通过数据的共性查找目前问题并确定将来变化的趋势。 *同期比较法：月度比较、季度比较、年度比较 *上期比较法：时段比较、日别对比、周间比较、 月度比较、季度比较、年度比较 历史分析法的指标 *指标名称： 销售数量、销售额、销售毛利、毛利率、贡献度、交叉比率、销售占比、客单价、客流量、经营品数动销率、无销售单品数、库存数量、库存金额、人效、坪效 *指标分类： 时间分类 ——时段、单日、周间、月度、季度、年度、任意 多个时段期间 性质分类 ——大类、中类、小类、单品 图例 2框架分析法 又叫全店诊断分析法 销量排序后，如出现50/50、40/60等情况，就是什么都能卖一点但什么都不 好卖的状况，这个时候就要对品类设置进行增加或删减，因为你的门店缺少 重点，缺少吸引顾客的东西。 如果达到10/90，也是品类出了问题。 如果是20/80或30/70、30/80，则需要改变的是商品的单品。 *单品ABC分析（PSI值的概念） 销售额权重（0.4）×单品销售额占类别比＋销售数量权重（0.3） × 单品销售数量占类别比＋毛利额权重（0.3）单品毛利额占类别比 *类别占比分析（大类、中类、小类） 类别销售额占比、类别毛利额占比、 类别库存数量占比、类别库存金额占比、

类别来客数占比、类别货架列占比 表格例 3价格带及销售二维分析法 首先对分析的商品按价格由低到高进行排序，然后 *指标类型：单品价格、销售额、销售数量、毛利额 *价格带曲线分布图 *价格带与销售对数图 价格带及销售数据表格 价格带分析法 4商品结构三维分析法 *一种分析商品结构是否健康、平衡的方法叫做三维分析图。在三维空间坐标上以X、Y、Z 三个坐标轴分别表示品类销售占有率、销售成长率及利润率，每个坐标又分为高、低两段，这样就得到了8种可能的位置。 *如果卖场大多数商品处于1、2、3、4的位置上，就可以认为商品结构已经达到最佳状态。以为任何一个商品的品类销售占比率、销售成长率及利润率随着其商品生命周期的变化都会有一个由低到高又转低的过程，不可能要求所有的商品同时达到最好的状态，即使达到也不可能持久。因此卖场要求的商品结构必然包括：目前虽不能获利但具有发展潜力以后将成为销售主力的新商品、目前已经达到高占有率、高成长率及高利润率的商品、目前虽保持较高利润率但成长率、占有率趋于下降的维持性商品，以及已经决定淘汰、逐步收缩的衰退型商品。 *指标值高低的分界可以用平均值或者计划值。 图例 5商品周期增长率分析法 就是将一段时期的销售增长率与时间增长率的比值来判断商品所处生命周期阶段的方法。不同比值下商品所处的生命周期阶段(表示) 如何利用商品生命周期理论指导营运(图示) 6销售预测方法[/hide] 1.jpg (67.5 KB) 1、历史分析法

药物晶型

药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

体内药物分析方法进展

体内药物分析方法进展 摘要】体内药物分析是药物分析的重要分支，能获得药物在体内的各种信息。 随着近年的科技进步，体内药物分析发展迅速，更快速、更高灵敏度、更高选择性、更高自动化的分析方法已成为今后体内药物分析发展的新方向。通过查阅文献，本文综述了体内药物分析方法的进展。 【关键词】体内药物分析色谱法毛细管电泳法免疫分析联用 体内药物分析是药物分析的重要分支，是一门研究生物机体中药物及其代谢 物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学[1]。体内药物分析借助于现代化 的仪器与技术来分析药物在体内数量与质量的变化，以获得药物在体内的各种信息，有助于从生产、研究、临床使用等方面对药物作出估计与评价，从而改进和 发展[2]。目前，应用于体内药物分析的方法有很多，归纳起来主要有以下几类： 1 色谱法 色谱(Chromatography )技术具备分离和分析的双重功能，且有很高的选择性 和灵敏度，可同时分析结构相似的药物和代谢物等，一直是研究体内药物及其代 谢物最强有力的手段。色谱法可分为薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液 相色谱法(HPLC)等。其中以高效液相色谱法最为常用，特别是反相高效液相色谱法，现已成为体内药物分析方法中最重要的方法，并常作为体内药物分析中评价 其它方法的参比方法。 1.1 柱切换技术 柱切换技术(column switching, CS)是指用阀来改变流动相走向和流动相系统， 从而使洗脱液在一特定时间内从预处理柱进入到分析柱的在线固相分离技术。CS 技术具有以下优点：(1)分辨率和选择性高；(2)使待测组分富集，灵敏度高；(3)在一个色谱网络系统中实现多个分离目标；(4)可在线衍生化，灵敏度高和重现性好； (5)在线纯化样品，使预处理过程自动化。CS技术近年来发展迅速，已广泛应用于体内药物分析。 1.2 手性色谱技术 为了评价药物对映体的生物学活性，检查其光学纯度，近年来药物对映体测 定技术尤其是拆分和定量方法有了迅速发展。测定药物对映体的方法有直接法和 间接法，在体内药物分析中，待测药物浓度很低，一般采用直接法（即在色谱中 运用手性固定相或手性流动相添加剂）进行测定。目前，在药物分析领域中应用 较为广泛的手性固定相主要有环糊精手性固定相、蛋白质手性固定相及Pirkle型 手性固定相。常用的手性流动相添加剂有手性蛋白、环糊精手性试剂、手性冠醚等。 1.3 超临界流体色谱 超临界流体色谱法是以超临界流体为流动相的新型色谱技术。超临界流体是 指物质在高于其临界温度和临界压力时的一种物质形态，此物态的物质兼有气体 的低粘度、液体的高密度以及介于气液之间的扩散系数等特征。CO2是一个较理 想的流动相，在SFC中应用最为广泛。 1.3.1 色谱-质谱联用技术 色谱与质谱的联用是应用于药物分析中最为活跃的技术，能够使样品的分离、定性、定量一次完成。目前，色谱-质谱联用技术主要包括气相色谱-质谱(GC-MS) 联用和液相色谱-质谱(LC-MS)联用。文红梅等[3]用LC/ESI/TOF/MS测定了环维黄杨星D在Beagle犬血浆中的浓度，对环维黄杨星D在犬体内的药动学进行了研究。

仿制药晶型研究的技术指导原则

仿制药晶型研究的技术指导原则 2007年7月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准

目录 I．简介 (1) II．术语定义：多晶型和多形态 (2) III．药物固体多晶型基本原理 (2) A．药物固体多晶型的重要性 (2) B．多晶型的特征 (2) C．多形态对原料药和制剂的影响 (3) 1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3) 2．对药物制剂生产的影响 (4) 3．对稳定性的影响 (5) IV．简略申请中的多形态和同一性 (5) V．简略申请中对多形态的考虑 (6) A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6) B．原料药多晶型质量标准的建立 (6) C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7) 附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8) 附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9) 附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)

仿制药晶型研究的技术指导原则 I．简介2 申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。具体地，该指南提供了： z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议 z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议 FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。 1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。 2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。 3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A) 4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用 5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用 6参见章节IV以获得更多的资料 7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。 II．术语定义：多晶型和多形态 我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。 z无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。 z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。

体内药物研究分析的方法和重要性

体内药物分析的方法和重要性

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浙江大学远程教育学院 本科生毕业论文（设计）开题报告题目体内药物分析的方法和重要性 专业药学 学习中心衢州 姓名袁奕艺学号710013222002指导教师周新高 2012 年03月24日

一、文献综述 体内药物分析是指通过分析手段了解药物在体内的数量和质量的变化，获得药物动力学的各种参数，以及药物在体内转变、代谢的方式、途径等信息。从而为药物的生产、医疗临床、实验研究等方面对所研究的药物做出估计与评价，对药物改进和发展做出贡献。随着体内药物分析的深入，必将对药物和人的内在关系作出更准确的表达和描述。 体内药物分析的首要任务是为临床药学和临床实际工作提供分析数据，这就决定了其独特的分析方法。1样品必须净化。供分析的样品来自不同生物体，组成复杂，干扰物质多。如体液和组织中的内源性物质的成分可以与药物结合，且干扰测定。因此测定前需进行不同程度分离、纯化，方可进行测定。2样品浓缩。一般而言，能供分析的样品量较少，其中所含药物及其衍生物的量更少，实际进行的是微量分析，另外，样品不易重新获得，所以经进化后的样品还应进行必要浓缩。3方法简便、快速和准确。样品若是临床药物浓度监测的分析，由于工作量大，故分析方法越简单越好；若为有关科研提供数据，则要准确性高；若与中毒解救有关，则要求越迅速越佳。4还需有一定为检测服务的仪器设备。总之体内药物分析的首要是适合体内样品中药物的灵敏性高、选择性好、准确可靠地分析方法。 生物样品经过适当的前处理后，选择合适的方法进行定性定量分析。常用的体内药物分析方法包括：色谱法、各种联用技术、免疫分析法、光谱分析法、放射性核素标记法和微生物法等，其中色谱法和色—质联用技术是体内药物分析的最常用方法。1色谱法包括高效液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法、薄层色谱法等，是分析混合组分最有效的方法，尤其是当色谱与质谱、色谱与核磁共振波谱联用时，更显示出其强大的分离分析、定性定量的功能。与其他方法相比，色谱法具有准确、精密、灵敏、专属、适用范围广等优点，常用作评价其他体内药物分析方法的参比方法。2免疫分析的基本原理是抗原—抗体结合反应，利用标记抗原与未标记抗原（被测物）与一定量抗体的竞争抑制作用的数量关系，来测定体内药物的含量。该法包括放射免疫分析、酶免疫分析、荧光免疫分析、化学发光免疫分析，时间分辨荧光免疫分析等，具有灵敏度高、专属性较强、操作简便、快速等优点。3光谱分析法是体内药物分析中应用较早的一种方法，主要包括比色法，紫外分光光度法和荧光分光光度法。比色法灵敏度不高，但具有快速、简便、对仪器要求不高等特点。只要采用具有选择性的显色剂和反应条件，可不经分离提取等步骤，直接用于血药浓度监测和人群代谢分型研究。4放射性核素标记法是利用放射性核素标记药物与其他分析方法相结合而建立起来的一种分析方法。根据生物样品中被测物的放射性强度测定体内药物浓度。该法具有灵敏度高、方法简便、定位定量准确等特点。微生物测定法主要用于抗生素类药物的测定，在适宜条件下，根据量反应平行线原理设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，计算抗生素活性，具有灵敏度高、供试品用量少等特点。体内药物分析方法的建立是体内药物分析的首要任务，如何建立一个分析方法，建立的方法是否能应用于实际生物样品的测定这是从事体内药物分析研究工作必须要解决的问题，应根据药物的结构、理化性质、体内药物浓度大小、干扰成分的多少、样品的预处理方法、分析目的等因素，结合各种分析方法的特点和实验现有条件进行综合考虑。 药品质量的优劣、使用是否合理以及使用后是否安全有效，最终是以临床征象和实际疗效决定。体内药物分析的开展对于药品质量管理、药物的临床应用和

材料分析方法说明

红外汲取光谱 1 波长（λ）相邻两个波峰或波谷之间的直线距离，单位为米（m）、厘米（cm）、微米（μm）、纳米（nm）。这些单位之间的换算关系为1m＝102cm＝106μm＝109nm。 2频率（v）单位时刻内通过传播方向某一点的波峰或波谷的数目，即单位时刻内电磁场振动的次数称为频率，单位为赫兹（Hz，即s-1），频率和波长的关系为 3 波数（σ）每厘米长度内所含的波长的数目，它是波长的倒数，即σ＝1 / λ ,波数单位常用cm-1来表示。 4传播速度:辐射传播速度υ等于频率v乘以波长λ，即υ＝v λ。在真空中辐射传播速度与频率无关，并达到最大数值，用c 表示，c值准确测定为2.99792×1010cm/s 5周期T:相邻两个波峰或波谷通过空间某固定点所需要的时刻间隔，单位为秒（s）。 红外光谱法的特点: （1）特征性高。就像人的指纹一样，每一种化合物都有自己的特征红外光谱，因此把红外光谱分析形象的称为物质分子的“指纹”分析。（2）应用范围广。从气体、液体到固体，从无机化合物到有机化合物，从高分子到低分子都可用红外光谱法进行分析。（3）用样量少，分析速度快，不破坏样品。

简正振动的数目称为振动自由度，每个振动自由度相应于红外光谱图上一个基频汲取峰。每个原子在空间都有三个自由度，假如分子由n个原子组成，其运动自由度就有3n 个，这3n个运动自由度中，包括3个分子整体平动自由度，3个分子整体转动自由度，剩下的是分子的振动自由度。关于非线性分子振动自由度为3n－6，但关于线性分子，其振动自由度是3n－5。例如水分子是非线性分子，其振动自由度=3×3－6=3. 红外汲取光谱（Infrared absorption spectroscopy, IR）又称为分子振动—转动光谱。当样品受到频率连续变化的红外光照耀时，分子汲取了某些频率的辐射，并由其振动或转动运动引起偶极矩的净变化，产生分子振动和转动能级从基态到激发态的跃迁，使相应于这些汲取区域的透射光强度减弱。记录红外光的百分透射比与波数或波长关系的曲线，就得到红外光谱。 红外光谱在化学领域中的应用大体上可分为两个方面：一是用于分子结构的基础研究，应用红外光谱能够测定分子的键长、键角，以此推断出分子的立体构型；依照所得的力常数能够明白化学键的强弱；由简正频率来计算热力学函数。二是用于化学组成的分析，红外光谱最广泛的应用在于对物质的化学组成进行分析，用红外光谱法能够依照光谱中汲取峰的位置和形状来推断未知物

药物晶型常用的检测分析方法

药物晶型常用的检测分析方法 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。

体内药物分析方法介绍

体内药物分析 体内药物分析是通过分析的手段了解药物在体内（包括实验动物等机体）数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和转变、代谢的方式、途径等信息。从而有助于药物生产、实验、研究、临床等各个方面对所研究的药物作出估计与评价，以及对药物的改进和发展作出贡献。 体内药物分析任务和对象的特点： 1、被测定的药物和代谢物的浓度或活性极低； 2、样品中存在各种直接或间接影响测定结果的物质，大多需要分离和净化； 3、样品量少，尤其是连续测定时，很难再度获得完全相同的样品； 4、工作量较大，随着工作的深入开展，会成倍地甚或按指数级数增加； 5、往往要求很快地提供结果，尤其在毒物检测工作中； 6、实验室应有多种检测手段，可进行多项分析工作； 7、测定数据的处理和阐明有时不太容易。 样品的种类、采集和储存 一、样品的种类和选取原则：（一）血样：血浆(plasma)和血清(serum)是体内药物分析最常采用的样本，其中选用最多的是血浆。因血浆中的药浓可反映药物在体内（靶器管）的状况。而且血浆中药物浓度的数据报道较多，可供借鉴。血浆是全血(whole blood)在加肝素、枸橼酸、草酸盐等抗凝剂的全血经离心后分取，量约为全血的一半。血清则是在血液中纤维蛋白元等影响下，引起析出血块，离心取得。血块凝结时往往易造成药物吸附损失。全血也应加入抗凝剂混匀，以防凝血。对大多数药物来说血浆浓度与红细胞中的浓度成正比，所以测定全血也不能提供更多的数据，而全血的净化较血浆与血清麻烦，尤其是溶血后，血色素等可能会给测定带来影响。但是一些可与红血球结合或药物在血浆和血球的分配比率因不同病人而异的情况下，则宜采用全血。血样采取量会受到一定的限制，血样取样时间间隔问题也常随测定目的不同而异。目前大都是测定原型药物总量。当药物与血清蛋白结合率稳定时，血药总浓度可以有效表示游离药物的浓度。但对低蛋白症或尿毒症患者，药物结合率降低，则在通常安全有效的血药总浓度中，游离型药物浓度可显著增加。 （二）尿样(urine)：尿样测定主要用于药物剂量回收研究、药物肾清除率和生物利用度等研究，以及测定代谢物类型等。体内药物清除主要是通过尿液排出，药物可以原型（母体药物）或代谢物及其缀合物形式排出。尿液药物浓度较高，收集量可以很大，但尿液浓度通常变化较大，所以宜测定一定时间内尿中药物的总量（如8、12、24小时内的累计量），需记录排出尿液体积及尿药浓度。尿药浓度改变不直接反映血药浓度，受试者肾功能将影响药物的排泄。尿中药物大多呈缀合状态，测定前要将缀合的药物游离。此外，采集尿液不可能在较短时间内多次取样，排尿时间较难掌握（尤其是婴儿），同时也具有不易采集完全的缺点。（三）唾液(saliva)：唾液中的药物浓度通常与血浆浓度相关。样品易得，取样无损害，尤易为儿童接收。有些可从药物唾液浓度推定血浆中游离药物浓度。但有些蛋白结合率较高的药物在唾液中的浓度比血浆浓度低得多，需高灵敏度的方法才能检测。唾液pH值6.9±0.5，每日分泌量1～1.5L，含有的主要电解质有Na+、K+、Cl-、HCO3-等，主要有机成分是粘液质和淀粉酶。采样一般是在漱口后15分钟，收集口内自然流出或经舌在口内搅动后流出的混合唾液（吸管内吸附的少量唾液用稀释液洗出），用2000～3000rpm离心15分钟，小心吸取上清液，进一步分离、净化。也可采用物理（嚼石蜡片、小块聚四氟乙烯或玻璃大理石）或化学（酒石酸、维生素C）的方法刺激，在短时间内可得到大量唾液，但药浓也可能会受到影响。

(完整版)常用数据分析方法论

常用数据分析方法论 ——摘自《谁说菜鸟不会数据分析》 数据分析方法论主要用来指导数据分析师进行一次完整的数据分析，它更多的是指数据分析思路，比如主要从哪几方面开展数据分析？各方面包含什么内容和指标？ 数据分析方法论主要有以下几个作用： ●理顺分析思路，确保数据分析结构体系化 ●把问题分解成相关联的部分，并显示它们之间的关系 ●为后续数据分析的开展指引方向 ●确保分析结果的有效性及正确性 常用的数据分析理论模型 用户使用行为STP理论 SWOT …… 5W2H 时间管理生命周期 逻辑树 金字塔SMART原则 …… PEST分析法 PEST分析理论主要用于行业分析 PEST分析法用于对宏观环境的分析。宏观环境又称一般环境，是指影响一切行业和企业的各种宏观力量。 对宏观环境因素作分析时，由于不同行业和企业有其自身特点和经营需要，分析的具体内容会有差异，但一般都应对政治、经济、技术、社会，这四大类影响企业的主要外部环境因素进行分析。

以下以中国互联网行业分析为例。此处仅为方法是用实力，并不代表互联网行业分析只需要作这几方面的分析，还可根据实际情况进一步调整和细化相关分析指标：

5W2H分析法 5W2H分析理论的用途广泛，可用于用户行为分析、业务问题专题分析等。 利用5W2H分析法列出对用户购买行为的分析：（这里的例子并不代表用户购买行为只有以下所示，要做到具体问题具体分析）

逻辑树分析法 逻辑树分析理论课用于业务问题专题分析 逻辑树又称问题树、演绎树或分解树等。逻辑树是分析问题最常使用的工具之一，它将问题的所有子问题分层罗列，从最高层开始，并逐步向下扩展。 把一个已知问题当成树干，然后开始考虑这个问题和哪些相关问题有关。 （缺点：逻辑树分析法涉及的相关问题可能有遗漏。）

案例研究分析方法介绍

案例研究分析方法介绍 1.案例研究的起源 案例研究最早于1870年由美国哈佛大学法学院提出,其目的是为了在法律文献急剧增长的情况下使学生更有效的学习法律的原理原则。此后,案例研究作为一种教学方式被普遍应用于法律、商业、医学及公共政策等领域中。案例研究的另一个来源是是医学、社会工作和心理学工作者的个人描述,通常被称作“个案记录”或者“个案历史”。作为研究方法的案例研究不同于作为教学方法的案例研究,作为教学性案例研究的材料是经过精心处理的,以便更有效的突出其有用之处,而在研究型案例研究中这种行为是绝不允许的;此外,教学性案例研究不须考虑研究过程的严谨性,也不考虑忠实的呈现实证数据,而研究性案例研究则有及其严格的要求。 2.案例研究的核心内涵 案例研究作为社会科学领域的主要研究方法之一,与调查法和实验法并列成为实证研究的重要方法。案例研究与其他类型的研究方法通常会结合使用,发展至今,已经形成了一套完整的研究体系。对于案例研究方法的定义,各学者都提出了自己的见解。Jennifer Platt对案例研究的定义为“一整套设计研究方案必须遵循的逻辑,是只有当所要研究的问题与其环境相适应时才会适用的方法,而不是什么环境下都要生搬硬套的教条。”Robert Yin则认为案例研究是一种经验主义的探究,它研究现实生活背景中的暂时现象;在这样一种研究情境中,现象本身与其背景之间的界限不明显,(研究者只能)大量运用事

例证据来展开研究。Robert Yin的定义得到了广大的学者的认同。虽然目前对于案例研究尚没有完全严格的定义,但总体来说,作为一 种研究思路的案例研究包含了各种方法,涵盖了设计逻辑、资料收集技术,以及具体的资料分析手段。就这一意义来说,案例研究既不是资料收集技术,又不仅限于设计研究方案本身,而是一种全面的、综合性的研究思路。 根据Robert Yin等学者的观点,案例研究方法适用于解决“怎么样”和“为什么”的问题。具体来说,案例研究具有以下几种用途:其最重要的用途是解释现实生活中的各种因素之间假定存在的联系,这与案例研究的前提密切相关,即案例的现象与背景存在着密切的联系,而这种联系的复杂程度又是实验或调查都无法解释的。用评估学的术语来说,就是解释某一方案的实施过程与方案实施效果之间的联系。第二个用途是描述某一刺激及其所处的现实生活场景。第三个用途是以描述的形式,列示某一评估活动中的一些主题。第四个用途是探索那些因果关系不够明显、因果联系复杂多变的现象。第五个用途是进行元评估,即对某一评估活动本身进行再评估。 3.案例研究的分类体系 案例研究作为一种研究方法,其过程中会涉及到多种研究维度,因此一个清晰的分类体系可以帮助研究者选择合适的研究方法。按研究目的分类探索性案例研究、描述性案例研究、解释性的案例研究。按分析单位分类整体性案例研究和嵌入性案例研究案例研究可以选择单案例研究,也可以选择多案例研究。两者都属于案例研究的变式,

热力学和药物的关系

热力学和药物的关系 学院：制药与食品工程学院 班级：14级制药工程一班 姓名：王思雨 学号：14220103

热力学和药物的关系 摘要：物理化学中的热力学知识在药物研究中有十分广泛的应用。这种应用帮助许多人展开了一门具有广阔发展空间的新边缘学科。在药物生产，选择合适的工艺路线，工艺条件，探索制药反应机理、研究药物稳定性、药物保存条件和期限等，就需要掌握物理化学的有关理论知识。其中，药物合成开发、药剂学和药理学等学科与热力学知识联系最为密切。 关键词：热力学，药物研究，药物合成，药物制剂，药理学 一、热力学概说 热力学（thermodynamics）是从宏观角度研究物质的热运动性质及其规律的学科，是物理学的分支。它与统计物理学分别构成了热学理论的宏观和微观两个方面。热力学主要是从能量转化的观点来研究物质的热性质，它提示了能量从一种形式转换为另一种形式时遵从的宏观规律，总结了物质的宏观现象而得到的热学理论。热力学并不追究由大量微观粒子组成的物质的微观结构，而只关心系统在整体上表现出来的热现象及其变化发展所必须遵循的基本规律。它满足于用少数几个能直接感受和可观测的宏观状态量诸如温度、压强、体积、浓度等描述和确定系统所处的状态。通过对实践中热现象的大量观测和实验发现，宏观状态量之间是有联系的，它们的变化是互相制约的，制约关系除与物质的性质有关外，还必须遵循一些对任何物质都适用的基本的热学规律，如热力学第零定律、热力学第一定律、热力学第二定律和热力学第三定律等。热力学以从实验观测得到的基本定律为基础和出发点，应用数学方法，通过逻辑演绎，得出有关物质各种宏观性质之间的关系和宏观物理过程进行的方向和限度，故它属于唯象理论，由它引出的结论具有高度的可靠性和普遍性。 化学热力学是研究物质的热性质及化学、物理过程的方向和限度等普遍规律的知识，即在指定条件下，某一化学反应应该朝哪个方向进行、进行到什么程

药物晶型的分析方法介绍-李志万

药物晶型的分析方法介绍 审评五部审评十室李志万 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得

16种常用数据分析方法

一、描述统计 描述性统计是指运用制表和分类，图形以及计筠概括性数据来描述数据的集中趋势、离散趋势、偏度、峰度。 1、缺失值填充：常用方法：剔除法、均值法、最小邻居法、比率回归法、决策树法。 2、正态性检验：很多统计方法都要求数值服从或近似服从正态分布，所以之前需要进行正态性检验。常用方法：非参数检验的K-量检验、P-P图、Q-Q图、W检验、动差法。 二、假设检验 1、参数检验 参数检验是在已知总体分布的条件下（一股要求总体服从正态分布）对一些主要的参数(如均值、百分数、方差、相关系数等）进行的检验。 1）U验使用条件：当样本含量n较大时，样本值符合正态分布 2）T检验使用条件：当样本含量n较小时，样本值符合正态分布 A 单样本t检验：推断该样本来自的总体均数μ与已知的某一总体均数μ0 (常为理论值或标准值)有无差别； B 配对样本t检验：当总体均数未知时，且两个样本可以配对，同对中的两者在可能会影响处理效果的各种条件方面扱为相似； C 两独立样本t检验：无法找到在各方面极为相似的两样本作配对比较时使用。

2、非参数检验 非参数检验则不考虑总体分布是否已知，常常也不是针对总体参数，而是针对总体的某些一股性假设（如总体分布的位罝是否相同，总体分布是否正态）进行检验。适用情况：顺序类型的数据资料，这类数据的分布形态一般是未知的。 A 虽然是连续数据，但总体分布形态未知或者非正态； B 体分布虽然正态，数据也是连续类型，但样本容量极小，如10以下； 主要方法包括：卡方检验、秩和检验、二项检验、游程检验、K-量检验等。 三、信度分析 检査测量的可信度，例如调查问卷的真实性。 分类： 1、外在信度：不同时间测量时量表的一致性程度，常用方法重测信度 2、内在信度；每个量表是否测量到单一的概念，同时组成两表的内在体项一致性如何，常用方法分半信度。 四、列联表分析 用于分析离散变量或定型变量之间是否存在相关。 对于二维表，可进行卡方检验，对于三维表，可作Mentel-Hanszel分层分析。列联表分析还包括配对计数资料的卡方检验、行列均为顺序变量的相关检验。

主要经济分析方法介绍

第五讲 主要经济分析方法介绍 赵德友 微观经济学研究如何使企业的利润最大化。宏观经济学主要研究如何实现四大调控目标即促进经济增长、增加就业、稳定物价、保持国际收支平衡。 一、经济总量、速度、结构分析 1．经济发展速度 （1）生产总值名义发展速度 %100?= 上年当年价生产总值 当年价生产总值 名义发展速度 名义发展速度不反映生产规模的物量发展，因此计算发展速度一律使用可比价格或不变价格。 （2）生产总值实际发展速度 生产总值平减指数 名义发展速度生产总值平减指数 上年现价生产总值现价生产总值 上年不变价生产总值不变价生产总值= ??=?% 100%100 %100?= 实际发展速度 名义发展速度 生产总值平减指数 生产总值平减指数又叫通货膨胀指数。 （3）各产业增加值的发展速度（略） （4）环比发展速度 设第t 年的生产总值为y t 设第t-1年的生产总值为Y t-1，则第t 年的环

比发展速度R t 为： %1001 ?=-y y R t t t （5）定基发展速度 设第k 年的生产总值为y k ,第k+t 年的生产总值为y k+t ，则第k+t 年对第k 年的定基发展速度S k+t ，k 为： %100,?= ++y y S k t k k t k 定基发展速度与环比发展速度的关系为： R R R S t k k k k t k ++++???=......21, 2．经济增长速度 增长速度等于增长量与基期水平之比。环比增长速度r t 为： %1001 1 ?-= --y y y r t t t t 第k+t 年对第k 年的定基增长速度s k+t ，k 为： %100,?- = ++y y y s k k t k k t k 环比经济增长速度r t =环比发展速度R t -100% 定基增长速度s k+t ，k =定基发展速度S k+t ，k -100% 3．平均发展速度和平均增长速度 第k+t 年对第k 年的平均发展速度g k+t ，k 为： t k t k t t k y y g ++=, 第k+t 年对第k 年的平均增长速度h k+t ，k 为：