13 药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论
药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。
?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学
?就是毒理学的分支学科之一
?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述
毒理学 (toxicology) :
传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。
一、毒理学简史:
(一)古代与中世纪毒理学
?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。
?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。
?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。
?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学
?产业革命前
由于社会上中毒、误服——法医毒理学
化学药物的合成——药物毒理学
?产业革命后(19世纪)
工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学
?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。
? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强
? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1、现代毒理学特点:
?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。
?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。
?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。
?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。
?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。
2、众多学科交叉渗透
3、从高度综合到高度分化
4、新技术新方法在毒理学研究的应用
基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特
生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。
5、系统毒理学
人类基因组计划(HGP,1990启动)
环境基因组计划(EGP,1998启动)
毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)
系统毒理学(Systems toxicology,2002)
……
二、毒物(toxicant)
1、定义:
毒物(toxicant/poison ):指在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。
三、毒物的分类
毒物:人工制造的
毒素:天然产生的
四、毒性(Toxicity)
泛指药物或其她物质对人体的毒害作用。
物质就是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量与疗程有关。
1、剂量-效应关系(量效关系)
指在一定范围内同一药物的剂量(或浓度)增加或减少时药物效应也相应增加或减少,简称量效关系。包括:
剂量-量反应关系
剂量-质反应关系
量反应:毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示,称作量反应,有强度与性质的差别。如心率(次/分)、血压(mmHg)等。
质反应:毒性效应以阳性或阴性(全或无)表示者,称为质反应,如生存或死亡、惊厥或不惊厥。没有强度的差别,不能以具体的数值表示。其大小就是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。
2、化学物质毒性比较
多种比较指标:
半数致死量(LD50)
半数中毒量(TD50)
半数有效量(ED50) ……
多种比较参数:
治疗指数 (therapeutic index,TI)
药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI),用以表示药物的安全性。TI= LD50/ ED50此值越大越安全。治疗指数一般由动物试验中获得,
多认为新药的TI大于5具有价值。但
治疗指数(TI )评价药物安全性的可靠性如何？(参见P4)、
TI不够完善,没有考虑药物疗效与毒效应剂量-反应关系的斜率,故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。
a、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时,则治疗指数相等的药物安全性相同,治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全;
b、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时,斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时,有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。
所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。
更好的评价药物安全性的指标:
安全范围(margin of safety, MOS):
LD5与ED95的比值,称作安全范围。即:MOS=LD5/ED95
安全范围越大越安全
可靠安全系数(certain safety factor, CSF)
CSF=LD1/ED99
安全系数<1,说明有效剂量与致死量有重叠,就是不安全的。
3、毒理学常用指标
(1)致死剂量
——毒性上限参数
①半数中毒剂量或浓度(TD50或TC50)
②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)
③绝对致死量(LD100)
④最小致死量(MLD,LD01)
⑤最大耐受剂量(MTD,LD0)
?半数中毒剂量 (medium toxic dose,TD50):指化学物质能引起50%动物中毒的剂量。
?半数致死量(median lethal dose, LD50):指药物一次给药或24h内多次给药,引起50%动物死亡的剂量。
?绝对致死量(absolute lethal dose,LD100):指化学物质能引起100%动物
死亡所需要的最低剂量。
?最小致死量(minimal lethal dose,MLD):指化学物质能引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。
?最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD):指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量,高于此剂量即可出现死亡。
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后,不引起动物死亡的最大给药量的试验。
——毒性下限参数
?有害作用阈(adverse effect threshold):指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL)。
?观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL):在规定的暴露条件下, 一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。
?末观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL):在规定的暴露条件下,一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命的有害改变的最高剂量或浓度。
?最大无作用剂量 (maximal no-effect dose,ED0):
指化学物质在一定时间内,按一定方式与机体接触,用现代的检测方法与最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。
(2)阈剂量
阈剂量(threshold dose):指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。
?急性阈剂量(acute threshold dose, Limac):为与化学物质一次接触所得。
?慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch):为长期反复多次接触所得五、毒理学研究领域与任务:
毒理学 (toxicology) 就是以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。
毒理学研究的三个主要研究领域:
?机制毒理学(mechanistic toxiicology)
?描述毒理学(descriptive toxicology)
?应用毒理学(applied toxiicology)
1、描述性毒理学:对某化合物/药物的毒性鉴定。
研究目的:为化学物安全性评价与危险度管理提供信息;还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。
研究内容:毒物/药物急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性与致癌性、毒代动力学等。
2、机理毒理学
通过试验,阐明化学物/药物产生毒性的细胞或组织的生理生化改变,确定并阐明对肌体产生毒性的机制。
3、应用毒理学
该领域基于描述性毒理学与机制毒理学提供的资料,并通过系统的毒性研究,确定某受试物就是否具有毒性,以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全。
应用毒理学分支:
?法医毒理学(forensic toxicology)
?临床毒理学(clinical toxicology)
?环境毒理学(environmental toxicology)
?职业毒理学(occupational toxicology)
?药物毒理学(drug toxicology)
第二节药物毒理学概述
药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。
1、药物毒理学的基本目的:
?指导临床合理用药
?指导药物合成
?降低药物的毒副作用
?减少因毒性导致的新药研发失败
2、药物毒理学的任务:
?新药临床前毒理学研究:基础理论研究、新药临床前安全性评价
?新药临床试验:新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验
?临床药物毒性监测:地高辛等药物毒性监测
?药物流行病学研究:耐药性、不良反应、新药上市再评价
?其它新领域:如纳米药物
3、药物不良反应的类别
副作用:在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用(side effect)。如阿托品用于解除胃肠痉挛时,引起口干心悸、便秘等副反应、?一般说来,副作用比较轻微;
?多为可逆性机能变化,停药后通常很快消退;
?副作用随用药目的不同而改变。
后遗效应(residual effect):停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。如:
短暂的效应:如苯二氮唑类催眠药的“宿醉现象”
持久的效应:如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退
停药反应:长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应,包括“反跳现象”(原病复发或加重)及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。
毒性作用(toxic reaction):指外源化学物/药物作用下,机体表现的不良或有害的生物学改变。包括:
①毒性反应 (toxic reaction )
在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼－肝损伤;氯霉素－灰婴综合征等、
②变态反应(allergic reaction)
某些作为半抗原(hapten) 的化学物质与机体接触后,与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生(称为致敏)。当再度与该化学物质或结构类似物质接触时,
引发抗原抗体反应,产生过敏反应症状。过敏反应损害表现多种多样,轻者仅有皮肤症状,重者休克,甚至死亡。如青霉素过敏反应、
特点:
a)反应及轻重因药因人而异
b)反应性质与药物固有的效应及所用剂量无关
c)用药理拮抗药解救无效。
③特异质反应 (idiosyncrasy)
指由遗传所决定的特异性体质对某种毒物的异常反应性。
?如遗传性胆碱酯酶缺陷者:琥珀酰胆碱毒性,持续的肌肉松弛与呼吸暂停
?遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷者:伯氨喹、蚕豆马、磺胺、VitK 等药物引发溶血型贫血
?乙酰化快、慢代谢型:乙酰基转移酶的差异－异烟肼快代谢型－外周神经炎、肝毒性
特点:
a)与药物的固有药理作用基本一致
b)严重程度与剂量成比例
c)药理拮抗药解救可能有效
例如新斯的明可拮抗遗传性胆碱酯酶缺陷者患者使用琥珀酰胆碱出现的呼吸抑制作用毒性。
④致癌性(carcinogenesis):属于长期用药产生的毒性,包括损伤遗传物质产生肿瘤及非遗传物质损伤途径产生肿瘤。如化疗药物;还可以就是迟发效应产生肿瘤如己烯雌酚……。
⑤生殖毒性与发育毒性 (reproductive and developmental toxicity)
?生殖毒性:对育龄人群用药后产生的对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。如精子卵子异常、不育不孕、流产等。
?发育毒性:指药物对胚胎的直接影响(胚胎器官形成器及其她发育阶段)所导致的胎儿毒性。如胎儿畸形、发育迟缓、功能异常、死亡。
如反应停、抗癫痫药物、抗过敏药、抗凝药等,可致胎儿畸形、流产、死亡。
⑥致突变与遗传毒性 (mutagenesis and genetic toxicity):
药物损伤遗传物质而发生突变作用,产生对人类本身(致癌毒性)及后代的影
响(致畸毒性)。如抗肿瘤药物。
第三节药物毒性作用及其机制
药物毒性作用发展的潜在阶段:
三种作用途径:
途径A:药物被机体摄入后,仅仅存在于机体的关键部位,而没有与靶分子相互作用。
途径B:药物被机体摄入,与靶分子相互作用;并产生对细胞功能与/或结构的作用。
途径C:药物到达靶点;与靶分子相互作用;启动对细胞功能或结构的干预效应;继而激发分子、细胞与组织的修复作用。
四个作用步骤:
(一)药物到达靶组织
?直接毒性作用如磺胺尿道结晶
?药物毒性的强度主要取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。
(二)与靶器官相互作用
?毒物/药物与靶分子作用后产生毒性。
?就是否激发毒性,取决以下因素:
1)终毒物与靶分子反应的类型:(见教材)
非共价键结合:药物通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成与靶分子作用。如毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及酶等靶分子的交互作用。因为键能相对低,通常就是可逆的或可解救。例如:筒箭毒碱与N2受体结合,中毒时可用新斯的明解救。
共价键结合:抗肿瘤药物烷化剂如氮芥类、亚硝脲类、乙烯亚胺类等,以共价键与癌细胞中的生物大分子(DNA,RNA,酶等)发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分子发生断裂,抑制肿瘤细胞的增殖,并导致肿瘤细胞死亡,同时也导致其它细胞的毒性反应。
特点:
?从根本上改变生物大分子结构
?具有不可逆性
?发挥高效与持久的治疗/毒性作用
去氢反应:如对乙酰氨基酚的中间代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺可通过从脂肪酸去氢而产生膜脂质过氧化降解,导致肝细胞膜的破坏。
电子转移:非那西丁使血红蛋白氧化产生高铁血红蛋白。
酶促反应:蓖麻蛋白导致与核蛋白体水解破坏;蛇毒含的水解酶可以造成组织损伤。
2)靶分子的属性 (见教材)
所用内源性分子均就是终毒物(如药物及其活性代谢物)的潜在作用靶点。如酶、受体、蛋白、DNA等。
①靶分子的反应性/空间构型
终毒物就是否容易与靶分子结合,如黄曲霉素容易与DNA形成加成物,导致基因突变而产生致癌性。
②靶分子的易感性
靶分子就是否容易被终毒物所影响,某些线粒体酶如丙酮酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶等极易成为肾毒物的巯基结合靶点。
③靶分子的关键功能
靶分子的关键功能决定其毒性大小,如甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶作用,发挥抗肿瘤作用,同时引起骨髓、毛发、胃肠道等毒性。
3)毒物/药物对靶分子的毒性效应(见教材)
(1)功能紊乱:
如阿托品阻断M型胆碱受体→胆碱能功能紊乱---口干、尿潴留等
(2)结构破坏:
如阿霉素:嵌入肿瘤细胞DNA双螺旋结构,与DNA分子形成加成物,破坏了DNA结构。
又如氮芥:能与细胞骨架蛋白、DNA或DNA与蛋白形成交叉联接,通过交叉联结等使靶分子结构破坏。
(3)新抗原生成:
氟烷:在肝药酶作用下转为三氟乙酰基 + 蛋白→全抗原→肝炎样综合征
(三)细胞功能失调导致的毒性(见教材)
1、基因表达失调
(1)转录失调如药物可作为外源性配基,引起转录因子介导的毒性,如致
畸性、致癌性。P15 表1-1
(2)信号转导失调药物影响转录因子(磷酸化或脱磷酸化),影响基因的
表达。如烷化剂引起胸腺细胞凋亡、肝毒物引起肝细胞凋亡等。
(3)信号产生失调:如巴比妥的甲状腺毒性
2、细胞活动失调
(1)电兴奋细胞活动失调
药物可影响神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌的正常功能,导致毒性。通过影响一下环节:
①药物-神经递质水平改变
②药物-神经递质受体相互作用
③药物-信号传导相互作用
(2)非电兴奋细胞活动失调:外分泌腺细胞、内分泌腺细胞
(四) 修复不全或错误修复 (见教材)
不适当的修复
1、分子(层面)修复:蛋白、脂质、DNA
2、细胞组织(层面)修复:调亡、增生
复习:
1、名词、概念
2、举例说明药物不良反应与毒性作用的概念与类别。
3、如何更全面评价两种不同药物的毒性大小？
4、终毒物就是否与靶分子反应产生毒性取决哪些因素？举例说明
5、药物特异质反应与变态反应的区别就是什么？
6、终毒物的毒性作用步骤分哪四大步？
药物毒理学18907
染色体畸变 在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。 核内复制 核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。 首过代谢或首过效应 指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。 体细胞突变学说 体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。 突变 突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。 基因突变 基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。 蓄积作用
外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。 可靠安全系数 药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。 安全指数及意义 是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 SI=LD5/ED95。SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。 剂量 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 急性毒作用带及其意义 答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。 急性毒性试验剂量水平选择的基本原则 1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）
药物毒理学
第1章绪论 什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？1.药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。药物毒效动力学 2章第详见教材药物毒代动力学章第3详见教材药物对肝脏的毒性作用 4章第药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？1.⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。药物肝脏损伤的作用机制：2.①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。． 药物对肾脏的毒性作用第5章1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：。如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？2.⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。肾脏易受药物损伤的原因是什么？3.⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和（或）其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高，损伤肾乳头和肾小管。． 药物对心血管系统的毒性作用章第6药物对心血管系统毒性作用有哪些类型？常见药物有哪些？1.（一）药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；（二）药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血。（一）心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类，如利多卡因；Ⅱ类，如普萘洛尔；Ⅲ类，如胺碘酮；Ⅳ类，如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；（二）血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物。药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些？2.⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代
药物毒理学重点复习知识总结
药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
药物毒理学01
药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员
第一节药物的基本作用
药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验
第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。
药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。
通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。
药物毒理复习题B
药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。
5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。
药物毒理学
第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用
1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部
发现毒理学的研究进展
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
中国医科大学2017年12月考试《药物毒理学》
中国医科大学2017年12月考试《药物毒理学》 1: 单选题(1分) 癌症的基因理论认为基因的发展过程是:() A: 癌基因、原癌基因、细胞癌变 B: 细胞癌变、癌基因、原癌基因 C: 癌基因、原癌基因、细胞癌变 D: 原癌基因、癌基因、细胞癌变 正确答案:D 2: 单选题(1分) 不需要进行致癌作用评价的药物是:() A: 临床上连续应用6个月以上的药品 B: 长期使用具有遗传毒性的物质 C: 恶性肿瘤治疗药物 D: 已知属于对人具有潜在致癌性的同类化学物 正确答案:C 3: 单选题(1分) 出现药源性皮质醇增多症是由于长期大量应用以下哪种药物?() A: 氯丙嗪 B: 胺碘酮 C: 锂剂 D: 糖皮质激素 E: 吗啡 正确答案:D 4: 单选题(1分) 对乙酰氨基酚引起肝坏死的特征是:() A: 特征性地损害3带 B: 特征性地损害2带 C: 特征性地损害1带 D: 特征性地损害肝小叶 E: 特征性地损害肝腺泡 正确答案:A 5: 单选题(1分) 吩噻嗪类药物引起视网膜损伤的机制不包括:() A: 与视网膜色素上皮结合 B: 损伤血管内皮细胞 C: 引起视网膜出血 D: 引起视网膜剥离 E: 堵塞视网膜中央动脉 正确答案:D
6: 单选题(1分) 关于肾脏毒性作用机制中细胞死亡的说法,正确的是:() A: 细胞胀亡时，细胞体积减少且细胞器保持完整 B: 细胞凋亡时，细胞体积增大、细胞器肿胀、破裂后释放出多种细胞成分 C: 细胞死亡有两种途径 D: 毒物在较低剂量水平时通常通过引发胀亡使细胞死亡 E: 毒物的浓度增加时，细胞凋亡起主要作用 正确答案:C 7: 单选题(1分) 关于药源性肺栓塞,描述错误的是:() A: 临床表现和特征为突然虚脱、胸痛、呼吸困难、发绀和咯血等 B: 肺栓塞的形成一般由上肢深静脉血栓脱落引起 C: 某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓 D: 口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成 E: 肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成 正确答案:B 8: 单选题(1分) 含汞的药材有:() A: 雄黄 B: 砒霜 C: 朱砂 D: 雌黄 E: 石膏 正确答案:C 9: 单选题(1分) 接触下列哪种化合物,常引起急性粒细胞白血病?() A: 甲醇 B: 乙醇 C: 苯 D: 甲烷 E: 氯仿 正确答案:C 10: 单选题(1分) 经口或灌胃给药需在给药前应禁食的时间大约是:() A: 4h B: 8h C: 12h D: 16h
药物毒理学作业题
1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病
23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周
药物毒理学知识点归纳(精华版)
药物毒理学drug toxicology是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。毒性靶细胞药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。 毒理学研究通常可分为三方面―11描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒 性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的3管理毒理学：基于描述毒理学 和（或）机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用, 为临床安全用药提供科学依据，避 免或减轻用药过程中有毒作用的发生。 安全范围药物安全性指标是ED95?LD5之间的距离。 药物毒性作用变态反应，毒性反应，致癌性，生殖毒性和发育毒性，致突变与遗传毒性，特异质反应。 药物临床前安全性评价的目的意义药物安全性评价指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药,—毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的 可逆性。目的意发现中毒剂量：了解受试药物单次给药的中毒剂量，必要时测出半数致死量（LD 50）,初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。为进一步的毒性研究和（或） 临床研究设计提供依据2发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反 复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应发现动物出 现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发 时进行药物结构改造提供依据5判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢 复，及其恢复的程度和所需时间。为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用 药提供依据。 安全性评价局限,―11?由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2?毒理实验动物数量有限， 3?品种不同，4?方法有限。 毒物代谢动力学~（TK是指运用药物代谢动力学的原理和方法, 定量的研究在毒性剂量下药物 在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。 毒物代谢动力学研究目的11?有助于毒理学研究的设计，2?通过对暴露、时间依赖性的靶器官 剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制, 3?明确重复给药的动力学特征，包括对代谢 酶的影响，4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选 择和用药方案，5?分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。 零级动力学指血中药物按恒定速率进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。 零级动力学与一级动力学区别零级动力学指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关（也称恒量消除），其血浆半衰期随起始浓度下降而 缩短，不是固定值。而一级动力学是药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比（即恒比衰减）。这种速率过程中，药物的半衰期（切2 ）恒定，不因染毒剂量高低而变 化。许多药物在剂量过大，超过机体清除能力时按零级消除动力学消除，当血中浓度降低到 机体具有消除能力时，转为一级消除动力学消除。 半衰期切2 |指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度 的指标。 肝腺泡t带为最接近中枢血管的部位，肝细胞抵御有害因素的能力最强，肝细胞再生主要 发生在I带。川带有最高浓度的生物转化酶系细胞色素，该区域具有最强的解毒作用，川带 肝细胞易受药物和有毒物质的损害。 乙醇对男性性功能影响影响睾酮水平，减弱丘脑-垂体-性腺轴功能，酗酒者产生睾酮能力减 弱。对女性：影响GnRH释放，酗酒者不能产生排卵所需的LH高峰。
13 药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学
(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)
药物毒理学
第一章总论 1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果 及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。 2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。 3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作 用的科学。 4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。 5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。 6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。 7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶 组织），（毒性靶器官） 8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节 功能继而影响其他部位。 9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学 10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况 下毒性出现的可能性。 11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依 据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。 12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。 13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。 14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。 15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会 出现的药物毒性作用。 16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？ 答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性 5、致突变与遗传毒性 6、特异质反应 17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。 18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。 19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。 20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。 21、药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用。 22、药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，成为全身毒性作用。 23、新药临床前安全性评价的目的是：1、发现中毒剂量2、发现毒性反应 3、确定安全范围 4、寻找毒性靶器官 5、判断毒性的可逆性。 24、新药临床前毒理学研究的目的意义：1）出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器 官以及损伤的可逆性；2）安全剂量及安全范围。25、新药临床前安全性评价存在局限性的原因： 1）由于进化而产生遗传背景不同的种属差异； 2）毒性试验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现 3）常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致；4）现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能完全满足新药安全性评价的需要。 第二章药物的毒物代谢动力学 1、吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。
药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)
工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……
药物毒理学考题
1.肝细胞为何易受到药物损伤？及其损伤部位在哪里？ 答：①肝脏第Ⅲ区带高浓度的生物转化酶系细胞色素P450 ，是大量药物和其他化学物质的转化的场所。 ②药物不论通过哪种途径进入体循环都将被肝脏提取和（或）代谢。 ③肝脏能容纳30%循环血液血量，因此血药浓度也与药物浓度密切相关。 ④肝脏最容易受损的部位在第Ⅲ区带，这一区带也是的细胞色素p450代谢生成毒性产物的最粗靶点。该带氧分压低，细胞营养成分差，最易受损。 ⑤ ⑥ 2.常规性肝功能评价中检测指标： ①ALT(丙氨酸氨基转移酶) ②AST（天冬氨酸氨基转移酶） ③ALP（碱性磷酸激酶） ④GGTP（γ-谷氨酰转肽酶） 附：药物对肝损伤的评价 a:血清白蛋白，血清白蛋白<25g/L称为第蛋白血症。用于检测慢性肝损伤。 b:凝血酶原时间，干细胞损伤后凝血时间延长，用于肝脏早期损伤的筛检实验。
c:血清胆红素，血清胆红素升高时，通常作为一套实验评价指标。 d:染料廓清试验。 e:药物廓清实验 f:血清肝脏酶测定 3.镇痛剂肾病原因及代表药物 答：其原因是非甾体抗炎药(NSAID S)尤其是乙酰氨基酚使用三年以上则可导致不可逆的肾毒性（氨基酚产生肾毒性的原因：在肾皮质被微粒体细胞色素p450氧化酶系统氧化为有毒的代谢物所致） 4.呼吸系统那种细胞最易受到药物代谢损伤 答：（呼吸系统有的细胞类型a上皮细胞b肺血管内皮细胞c Ⅰ型Ⅱ型肺泡上皮细胞）其中Ⅱ型肺泡上皮细胞是参与化合物代谢转化的主要细胞，最易受到化合物及其代谢物的毒害。 5.吸入型药物沉积在肺部的最大原因及其部位 a:主要是药物微粒粒半径为其主要因素。主要在其肺泡。 6. Ⅰ型变态反应是由IgE介导的，Ⅰ变态反应导致支气管痉挛，可伴有过敏性荨麻疹，甚至过敏性休克。 7.造成精神依赖的原因有？ 答：a：奖赏效应b:强化效应 8.最小中毒量定义：引起药物中毒量的最小剂量
药物毒理学重点总结
一、名词解释 1. 药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。 2. 量效关系：药物的毒性效应在一定的范围内成比例，称为量效关系。 3. 治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药 物的安全性。 4. 致畸性：指胚胎在器官发生期给予某种药物后，引起的永久性结构或功能畸形，称为致畸性。 5. 急性毒性试验：指机体（实验动物）一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 6.有毒：指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。 7.毒性：指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。 8.毒物：指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。 9.毒素：一般指天然存在的毒性物质。 10.毒性反应：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。 11.药物的局部毒性作用：药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。 12.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 13终毒物：指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。 二、填空题 1. 毒理学研究任务根据目的的不同可分为：（1）描述性毒理学（2）机制毒理学（3）应用毒理学 2. 从临床应用角度可将药物毒性作用分为（1）变态反应（2）毒性反应（3）致癌性 （4）生殖毒性和发育毒性（5）致突变性和遗传毒性（6）特异质反应 3. 免疫系统根据其功能的不同，可分为：（1）中枢免疫系统（2）外周免疫系统 （3）免疫细胞等3个组织层次。 4. 药物对机体免疫系统毒性反应可分为（1）易感性（2）过敏性（3）自身免疫性疾病。 5. 肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺三种药物具有1）自身免疫性，表现为2）系统红斑狼疮综合征。 6. 常见的药物对肝脏损害的类型有（1）肝细胞蜕变死亡、（2）脂肪肝、（3）胆汁淤积、（4）血管 损伤、（5）肝硬化、（6）肿瘤等。 7. 药物对神经系统毒性作用类型可分为（1）神经元损害（2）髓鞘损害（3）轴索损害（4）影响 神经递质功能等四类。 8. 药物对肾上腺的毒性作用主要表现为（1）促激素源性萎缩（2）损伤性萎缩（3）腺体增生 9. 对胰腺产生毒性作用的典型药物的是（1）链脲佐菌素（2）四氧嘧啶 10.药物眼毒性的主要类型包括（1）染色和沉着（2）变态反应（3）刺激性炎症（4）腐蚀灼伤 （5）眼睑损害（6）晶状体混浊或白内障（7）眼球运动障碍（8）视网膜和视神经病变 11. 慢性毒性反应多损害：肝、肾、内分泌等； 急性毒性反应多损害：循环、呼吸、神经系统 12. 修复不全导致的毒性? （1）组织坏死（2）纤维症（3）致癌 13. 靶分子的毒物效应包括几方面? （1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏（3）新抗原形成 14. 靶分子是否产生毒性与下列因素有关? （1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点 15. 毒性反应类型? （1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应