立体化学与构象分析
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立体化学
教学目的要求
本章学习立体化学和构象分析
为完全认识一个分子结构,需要了解三个层次的内容: ●构造(constitution ) ●构型(config urat ion)
指分子内原子或基团在空间“固定”排列关系,分为:顺反异构,旋光异构二种。
●构象(con form ation)
指围绕单键旋转产生的不同的分子形象。
构型和构象在有机合成、天然产物、生物化学等研究领域非常重要。例如六六六有九种顺反异构体,其中只有γ-异构体具有杀虫活性。
人体需要多种氨基酸,其中只有L-型具有活性作用。
手性(chi ral)在医药、农药、食品添加剂、香料等领域需求越来越多。手性液晶材料、手性高分子材料具有独特的理化性能,成为特殊的器件材料。一个新兴的高新技术产业-手性技术(c hirote ch nology )正在悄然兴起。
(一)顺反异构
由于双键或环的存在,使得旋转发生困难,而引起的异构现象。 能垒<10 kcal/mol 。
能垒50 kcal /mol 双键要破坏。
命名:顺、反 (Cis, Sy n-; Trans, Ant i)。 现在用 “Z ”, “E ”表示
Z :Zusammen 二个大的基团都在一侧(相当于顺) E :Entge gen 二个大的基团分在两侧 (相当于反) 例:
C C C
C
C
C
H 3C
CH 3CH 2
2
CH 2CH 2CH 3
CH(CH 3)2
1
7
6
5 3
4
Z-3-甲基-4-异丙基-3-庚烯
基团的大小排列是按照原子序数排列的。分子内含有二个以上的双键时,每个双键的构型都要标出来。
(1E ,5Z )-环癸-1,5-二烯-1,6-二羧酸 关于C=N 和N=N双键的命名
含C=N 双键的化合物主要是指醛肟和酮肟(醛或酮与羟胺NH 2OH 反应得到)
Z-2-戊酮肟 Z -苯甲醛肟 孤对电子的序数为“0”。
文献上,现在还沿用顺、反命名。把-OH,-H 在一侧的叫顺式,Cis -,S yn-;把-OH,-H 在两侧的叫反式,Tra ns-,An ti-。
N=N 双键也用顺反命名:
反式(E)偶氮苯 顺式(Z)偶氮苯 一般反式稳定,减少了基团间的排斥作用。
(反式对称性好,分子排列更为紧密、有序,有较高的熔点,较低的溶解度(在水中,因极性小),燃烧热、氢化热比顺式低。
对于环状化合物仍用顺反而不用E、Z ,把环看成是一个平面的,取代基团在同一侧的为顺式。 如果有三个以上时,选一个参考基,用小写r(referen ce g r
N N
ph
ph
N
N
ph
ph
C
H 3C
C 2H 3
N
OH
:N
HO
C 6H 5
H
COOH
COOH
2
1
3
45
78
9
oup)表示,再和别的取代基比较与之关系。
顺-3-反-5-二甲基环己-r-1-醇 关于构型的确定的方法
? 环的生成或破裂 ? 利用已知构型推断未知构型 ? 从反应历程来确定
? 用物理方法测μ,x -衍射,熔点,溶解度性质等,这些都是很经典的方法。最简单、最常用的就是NMR 。
自旋-自旋偶合会引起核磁共振信号裂分,如:CH 2Br -CHBr 2的1H NM R如图
:
用单位Hz 表示发生裂分的吸收峰之间的间隔,称为自旋偶合常数(J )。此处彼此间相互作用的原子核的自旋偶合常值是相等的。
J ab=2~11Hz
J a b=10~21Hz
J 反>J 顺
如:HBrC=CHCl,J 反=11Hz ,J顺=4Hz 。
顺、反混合物,各出各的H,互不干扰,还可以从积分大小定比例。
Ha Hb Ha
Hb
(二)对映异构
手性分子(chiral molecule)、手性碳,从上世纪七十年代起广泛使用,能够使平面偏振光向左或向右旋的物质称为旋光性物质(或光活性物质)。
手性分子是指一个分子与其镜象不能重合。
手性分子一定是光活性物质。
对映异构体:二个互为镜象,但不能重合,是二种不同化合物。旋光能力相同,但方向相反,如同左、右手。
考察一个分子是否为手性分子,可以从有无手性碳出发,但是最根本是要看分子对称性来考察。
符合手性分子的充要条件:
①无对称面;
②无对称中心;
③无交换对称轴。
三者不可缺一,但一般说来,只要求分子是否有对称面或对称中心即可了。(注意:对称轴不能作为判据。)
(1)对称因素
ⅰ对称轴Cn:指围绕穿过分子的一条轴,旋转360°/n分子能够复原,此轴叫分子对称轴。
C
2
轴,转180o可以还原
C3轴
ii:对称面σ
如果组成分子的所有原子都在一个平面上或者有一个平面通过分子能把此分子分成互为镜像的两者,这两种平面都是分子对称面。
三氯甲烷三个对称面
BF
3有四个对称面
C C
H
Cl Cl
H
B
F
F
F
苯有七个对称面
iii:对称中心 i
在分子中找一个中心,在离中心等距离处能找到完全相同的原子,此中心即为对称中心。
iv:交换对称轴Sn(旋转反映轴)
指把一个分子围绕穿过此分子的轴旋转一定角度(Cn)再把垂直于此轴的平面作为镜子,所得镜象与原分子一样时,此轴即为交替对称轴。
(2)无手性碳的手性分子
有些化合物,没有手性碳,但从对称性上看属于手性分子
a、丙二烯型化合物(含手性轴)
CH3
H
H3C
H
Cl
H
F
H
H
Cl
H
F
C
H3C
H
H
CH3
手性轴:绕此轴转360o时可以还原,中间任何状态都不能还原。
b 、
螺环化合物(s pir o comp ounds ),手性轴
两个四元环是刚性的,所在的平面是互相垂直的。有一手性轴。类似于丙二烯类化合物。
c 、 联苯型化合物,手性轴
二个苯环由于取代基空间效应,不能在一个平面上。如果是对称取代,就有对称面了。另外,如果四个取代基较小就不同了。
d 、
含有手性面的化合物
六螺并苯,由于1,6二环部分发生重叠,破坏了分子的对称性,这种重叠相当于一对相反转向的螺丝,一个是左螺纹,另一个是右螺纹,构成一对对映体,分子中有一个手性面。
e 、柄型化合物(A ns a c ompo und s),手性面
由对苯二酚与长链α,ω-二醇成醚。由于Br 和COO H比较大,苯环绕
C H 3C
H
C
C
H
CH 3
C H
H 3C
C
C
CH 3
H
CH 3H
H H 3C
单键转不过去,也存在有对映体。手性面就是与苯环相垂直的平面。如果(CH2)12时就可以转过去了,就无旋光性了。
f、分子扭曲而产生旋光性
CH3H3C
由于二个CH3离的近发生重叠,不能共平面了,发生了扭曲(一上一下),整个分子不能共平面了,可以拆分成对映体。
根据分子的对称性要素可以把分子分成三大类:
对称化合物:有σ、i或Sn轴的化合物
非对称化合物:没有上述三种对称要素,只有简单的对称轴。
不对称化合物:没有任何对称要素的分子。
而非对称化合物和不对称化合物都为手性分子。
例如:
此分子有一C2对称轴,是个手性分子;此分子叫非对称分子。
这样区分易于混淆,现在用手性分子和非(无)手性分子来区分。
例:
=
有σ σ σ
=
手性分子 手性分子 σ
(3)四面体N 可以成为手性中心
四面体N 即R4N+也可成为手性中心,铵盐类
叔胺分子无对称性,似乎应有旋光性,但由于伞效应,易于翻转,每秒翻转2.3×1010次,翻转能垒很低,外消旋化了。
但如果N在环上桥头位置时,就不能翻转了。
N
a c
b
N
c
a
b
N
Et
C 6H 5
CH 2φ
me
R N
Et
C 6H 5φ H 2C
em
CH 3
H
CH 3
H
CH 3
Br
CH 3
H
H
CH 3
CH 3
CO 2H
NH 2
HOOC
N
Cl
N
Cl
此分子无对称面和对称中心。
角锥形结构S 化物也可以成为手性中心:
其他元素P,As 也可成为四面体构型,成为手性中心。
(4)含有一个手性中心的化合物
四面体C 上具有四个不同的取代基时,成为手性碳。 (四个取代基稍有差别即可)。
旋光度与四个取代基极性有关。极性差别愈大,旋光度愈大,烷基极化度相差不多,旋光度很小
含有一个手性中心就只有二种异构体。21=2,R 和S 构型。
手性碳原子的标记方法:1966年,Cah n-In gold-Pr elog 规则(简称CIP 规则)或者R /S 规则。
①按原子序数递减,共用电子对居末尾。 ②C=A,看成和A 连两次。
③双键顺式和R-基团优先于双键反式和S 型。
例:标记下面分子中的手性碳。
N N
(CH 2)5Ar C
CH 3
(CH 2)6Br
H
H
C OH
H 3CH 2CH 2C D
CHD OH
P
Ph
C 6H 4OH
Br
φ
P C 6H 4OCH 2COOH C 4H 9
O
S R'
R R"
锍离
S
R O
R'
亚砜 S OR
O
R 亚磺
F isch er 投影式
为了充分理解立体化学,观看分子模型很有帮助。但是,如果把分子模型画在平面上时遇到了问题。1891年,E mil Fis cher 创造的Fi sh ch er投影法,即在平面上描述四面体碳的方法,对立体化学的研究非常适用。
它是这样规定的:按如下方式拿分子模型,纸前面的两个键是水平的,纸后面的两个键是垂直的,然后将其投影在纸上。
ⅰ把氧化态最高的基团放在上面,C OOH>CHO>CH 2OH>CH 3
ⅱ可以转180°,不能转90°,不能离开纸面翻转。固定一个基团,其他可以按照顺或逆时针旋转,但两个基团不可以交换。
Fis hcher 投影式与锯木架结构式的互换:
(5)关于糖类和氨基酸仍沿用D、L 构型标记,不用R 、S法
选用甘油醛作为标准,其他的化合物与它来对照。指定如下:
C COOH
CH 3
H
H 2N
COOH
CH 3H
H 2N
CHO
CH 2OH
OH OH
H
H OH H OH
H
CHO
CH 2OH
CHO H
OH
CH 2OH
H
OH
糖类:编号最大的手性碳与其对比。
以2号碳来对比,D型-丁醛糖。
α-氨基酸:以α碳来与其对比。
L -苏氨酸。
(注意:D,L 在这里仅代表构型,不表示旋光方向(±)。)
含有两个手性碳的分子,为了表示两个手性碳的相互关系,把含有两个取代基相同的在一侧叫赤式,在两侧叫苏式。
dl对,d表示右旋,l表示左旋,dl 对外消旋体。(同下面内消旋体对比)
CHO
CH 2OH
OH
H
(+)-甘油醛D-甘油醛
CHO
CH 2OH
H
HO
(-)-甘油醛L-甘油醛CHO
CH 2OH
OH OH
H
H 1234
COOH
CH 3
H OH
H
H 2N *
CHO
CH 2OH
OH OH
H
H R R D-(2R,3R)-丁醛糖赤式CHO
CH 2OH HO HO
H
H S S L-(2S,3S)-丁醛糖
赤式
dl 对
CHO
CH 2OH
OH HO
H
H R S CHO
CH 2OH
HO OH
H
H S
R
dl 对
D-(2R,3S)-丁醛糖
苏式
L-(2S,3R)-丁醛糖
苏式
D 、L,苏、赤式命名都不严密,但文献上常用。R/S 最严密科学。 如果两个手性碳连的基团都相同:如酒石酸
对第一个分子,其镜像和本身是同一分子。它分子内有一对称面, 称为内消旋。
则酒石酸有三种立体异构体。
如果有3个手性碳,就应该有23=8种立体异构体了。
2,3,4,5-四羟基戊酸
(学习画法)
(6)前手性中心(proch iral cen ter,前,潜,准)
乙醇分子没有手性(有对称面),经反应后,产生手性中心。
H S 和H R 称为对映(异构)位氢,这两个氢原子性质完全相同,从两边取代机会完全相等,得到外消旋混合物。
COOH
COOH
OH OH
H
H R
S COOH
COOH
HO HO
H
H S R
COOH
COOH
OH HO
H
H R
R
COOH
COOH
HO OH
H
H S
S
dl 对
HOOC
C H
C H
C H
CH 2OH
OH
OH OH COOH
CH 2OH
OH OH OH
H
H H COOH
CH 2OH
HO OH OH
H
H H COOH
CH 2OH
OH HO OH
H
H H COOH
CH 2OH
OH OH HO
H
H H C HO
H 3C
Hs
H R
D
HO
H 3C
D
H
HO
H 3C
H
D
S-乙醇-1-d
R-乙醇-1-d
前手性碳
如果前手性碳上连有一个手性碳,则两个氢就是非对映位氢,从两边进攻机会就不同了。
(7)前手性面(pr ochiral fa ce )
对于有对称面的不饱和键加成后产生新的手性中心。
试剂从两面进攻(Si 面,Re 面),得到不同构型的产物。对于上面的乙醛来说,得到对映异构体。如果,分子中已经有了一个手性中心,此时羰基的两个面就不一样了,试剂从两边进攻就得到不等量的非对映异构体。
(8)不对称合成(Asym metric s ynthesis)
一般说来,在一个非手性分子中引入一个手性中心时,产物总是等量的左旋和右旋的外消旋体,如果得到异构体数量不相等,这种反应就叫不对称合成。
%e e=百分主要对映体-百分次要对映体 即对映体过量百分数。
要实现不对称合成,必须有一个化学的或物理的不对称因素存在,不对称底物、试剂、溶剂、催化剂或偏振光存在,才能产生不对称产物。
(a)活性底物
Cram (1952年)规则:指出进攻基团将优先作用双键空间障碍最小的一面。
H 3C
H
O
Si 面
Re 面
C
CH 3
OH
H
H
O
C
CH 3
OH H
OH
CN
H
C
CH 3
OH
H
OH NC H
+
差向异构体
非对映异构体
主要产物 次要产物 R 、L 采取重叠构象
Cram 认为R 、L 重叠构象有利。在与格氏试剂作用前,格氏试剂的金属部分先与羰基氧配位,这大大膨胀了羰基氧原子的一端,使得L与R 重叠,成为最有利的优势构象。
(b )活性试剂
(c)活性催化剂或活性溶剂
O
R
S M
L
R'MgX
从S 侧从M
侧
S
M
L
S
M
L
R'
OMgX
R
R'
XMgO
R
H 3O
L
M S
OH
R
R'M
S
L
OH
R'
R
L
OH
S M R
R'
+
L
OH
S
M
R'
R
主
次
非对映体
H 3C
C
COOH
O
+
H 2O
丙酮酸有对映异位面(-)-薄荷醇
酯化
H 3C
C
COOC 10H 19
O 手性
还原
H 3C
C
COOC 10H 19
OH
H 水解
H 3C
C COOH
OH H
(-)-乳酸为主产物
Ph
C CHCOOCH 3
CH 3
(-)-催化剂
H 2
(+)Ph
H C CHCHOOCH 3
CH 3
催化剂是由旋光三级膦与R h(铑)配位而得。
[α]D 20=(+)3.04°
二十世纪六十年代发生在欧洲的反应停(th alido mide )事件。
R -反应停,镇静、止吐 S-反应停,致畸作用 服用外消旋体的反应停,造成强烈的婴儿致畸。
美国食品与药品管理局(FDA )于1992年规定:在美国上市的消旋体类新药必须提供药品中所含各对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。
全世界到2000年手性药物市场高达1200亿美元。三分之二开发中的药物是手性的。手性技术,特别是不对称催化已经成为国内外关注的新技术领域之一。例如1983-1996年已经生产了近3万吨薄荷醇及其中间体,而消耗掉的手性配体仅250kg 。
手性催化剂要求:高效率(hi gh e ffic ienc y)、高选择性(high sele ctivity )、高产出率(high pr oductivity )。
目前,不对称氢化合成(对双键C=C 、C=O 、C=N)具有广泛使用前景。
催化剂用的是:(R u(s )-B INAP)(O Ac)2,手性联二萘酸双磷配体与钌的配合物。
2001年的诺贝尔化学奖,日本的野依良至,美国的诺尔斯(Knowles)、夏普雷斯(Sha rpless )。
H 3C
C
CH 2CH 3
O
+PhMgBr
(+)2,3-二甲氧基丁烷
活性溶剂
H 3C
C CH 2CH 3
OH Ph
N NH
O
O
O
O
H N NH
O
O
O
O
H COOH
CH 2
H 3CO
cat.H 2
COOH
H 3CO
CH 3
H
非甾体抗炎药
(S)-萘普生
产率92%,97%ee
日本科学家研究不对称氢化催化剂。
1968年诺尔斯发现用过渡金属进行不对称氢化的方法,该方法很快用于治疗帕金森症药物生产上。
夏普雷斯发现了不对称催化氧化,被应用于心脑血管、抗生素、激素、抗癌药及中枢神经类药物的研制上。
不对称氢化反应是典型的原子经济性反应,使用清洁的氢气,属于绿色化学反应。
手性催化剂中影响对映选择性的关键因素是手性配体。目前,开发的手性配体很多,可是有效的手性配体不足二十分之一。
因此,手性催化剂的设计与合成、回收及循环使用是不对称氢化合成的研究方向。
(d )仅使用物理方法
无任何化学的不对称因素参与下,形成一个光学活性的产物的反应,也叫绝对不对称合成。常用的物理因素为偏振光、电磁等。
这种方法产率很低,但是在自然界中最早出现的光活性化合物,可能是在自然界中偏振光作用下生成的。
(e )微生物发酵和酶催化的不对称反应
酶是生物化学反应的高效、立体专一、条件温和的催化剂。在生物体中有无数的有机反应发生,酶属于蛋白质,结构复杂。
把酶吸附在一种纤维素—离子交换树脂上,相当于柱层析的柱体。将纯的苯甲醛和HCN (摩尔比2:3)的甲醇水溶液通过柱体,洗提液减压下除去溶剂,
O 2N
NO 2
NO 2
C
H C H
Br 2
右旋偏振光
O 2N
NO 2
NO 2
H C H C Br
Br
右旋产物为主
C
H
O
+HCN
D-羟腈酶
C
C
+
CN
CN
OH
H H
HO
R-(+)-苦杏仁腈
S-(-)-苦杏仁腈
得率为95%,ee :94%(R-(+)97%,S-(-)3%)。
这个反应可以连续操作,许多芳香族、杂环的、脂肪族的醛都可以。(W . Be cker . JACS , 88,4299(1966))。
(三)构象和构象分析
构象:沿C-C单键旋转,分子产生不同形象,称为构象。
单键旋转能垒一般为3~10千卡/摩尔,在室温下热运动可以越过此能垒,各种构象迅速互变,分子在某一构象停留时间很短(﹤10-6秒),因此不可能将某一个构象分离出来。
研究构象对于了解化合物结构、反应历程和反应取向等方面非常重要。 许多分子呈现有张力,就是由于非理想几何形状造成的。分子将尽可能利用键角或键长的改变使能量达到最低值,就是说一个分子总是要采取使其能量为最低的几何形状。
空间张力=成键张力(单键伸长或缩短)+键角张力+扭转张力+非键张力 分子内张力是上述四种张力之和。 1、 角张力(亦称B aeger 张力):它是由于正常键角改变产生的。 2、 键张力:是由键的伸缩使正常键长改变而产生的张力。
3、
扭转张力(p itzer 张力):它是由于优势构象二面角改变而产生的张力。两个连接四面体碳原子,他们都倾向于成为交叉式,与交叉式任何偏差都会引起一定张力,希望恢复到交叉式的最稳状态,这种张力就是扭转张力。
4、
非键张力(范德华张力):非键合的原子或基团相互作用。
在小环化合物中(3~4元环)主要存在有角张力;
普通环(5~7元环)各种张力都不显著,6元环无角张力、无扭转张力。 在中环(8~11元环)主要存有跨环张力。
在环内有6个氢,由于对面基团距离近,仅有1.84?(范氏
半径之和为2.4?)产生张力,成为跨环张力。
在大部分环状化合物中(除大环外)大部分存在扭转张力。
H
H
H H H H
(1) 丁烷的构象
Ⅰ对位交叉,Ⅱ部分重叠,Ⅲ邻位交叉,Ⅳ全重叠式,Ⅴ邻位交叉,Ⅵ部分重叠
Ⅰ为优势构象
从丁烷的势能图可见,有三个能量极大值,全重叠式为最大值;三个能量极小值,对位交叉为最小值。
稳定性次序:对位交叉﹥邻位交叉﹥部分重叠﹥全重叠
两个邻位交叉Ⅲ、Ⅴ比对位交叉式略高0.8kcal/mo l,是由于甲基之间的排斥作用,但由于能量相差不大,在室温下,两者都可存在。对位交叉占68%,邻位交叉占32%。
正丁烷体系不能分离出单一的构象异构体,他们这类化合物的性质是各种构象异构体的平均值。
(2) 乙烷及其衍生物的构象
CH2X-CH 2Y
两个大的取代基处于对位交叉,为优势构象。
对位交叉:
1,2-二氯乙烷70%,1,2-二溴乙烷84-91%,联苄〉90%,其余为邻位交叉。
但是,当取代基之间能形成氢键时,邻位交叉占优势。(能够形成氢键:N ,O,F 与活泼氢-OH ,-NH 2)
CH 3
H H CH 3
H H
H
H CH 3
CH 3
H H CH 3
H H H
CH 3
H
CH 3
H
H H H H 3C
H
H CH 3
H
H 3C H H
H
CH 3
H H 3C φ
60
120180
240
300
E
Ⅰ
ⅡⅢ
Ⅳ
Ⅴ
Ⅵ
Cl
H H Cl H H
Br H H Br
H H
Ph H H Ph
H
H