头孢菌素类抗菌药最新研究进展
头孢菌素类抗菌药最新研究进展
作者：lizz 国际药业来源：文献点击数： 42 更新时间：2011-6-27
[关键字]：抗生素头孢菌素礼来ADM Basilea Abraham Ceftaroline头孢噻吩
健康网讯：
1 头孢菌素类抗生素简介
1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于19 62年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。
根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代：
第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑林(cefa zolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。
第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部
分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢(loracabef)。
第三代头孢菌素于上世纪70年代中期至80年代初被开发。主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近) ，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceft riaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等。
第四代头孢菌素于上世纪80年代中后期及90 年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。目前临床上应用的品种有：头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰 (cefozopran)、头孢噻利(cefoselis)、ceftaroline等。我国于上世纪60年代开始研究头孢菌素，自70 年代成功开发第一个品种头孢噻吩以来，如今用于临床的头孢菌素类抗生素品种已超过40种。过去几年中，国内头孢菌素类抗生素的增长速度达到30% 左右，已经超过了医药产品平均增长速度。全球抗生素市场的平均年增长率约为8%，对比国内外的用药结构可以发现，我国头孢菌素类抗生素的使用率和国外头孢菌素类抗生素的使用率有较大的反差。
2 头孢菌素类药物市场与发展概述
本文通过收集和检索国内外有关头孢菌素类抗生素市场方面的相关文献和统计数据，归纳出近年来国内外头孢菌素类抗生素的市场状况，并对今后市场前景作一初步分析和预测。
2.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况
2.1.1 国外头孢菌素市场状况
全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以及大环内酯类抗生素(约占5%)。
国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%。2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。 2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了 11.7%。到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10% 的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。20 06年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯。头孢品种的增长幅度情况见表1。
2.1.2 国外头孢菌素产品研发状况
头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA
则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。
当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。
2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势
抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35% 左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%。据有关数据显示，2009年主要年产量过百吨的 26个抗生素品种总量为4.02万吨，预计2010年达到 4.4万吨，同比增长9.45%，其中8大头孢菌素类品种将占总量的24.55%。从药品制剂终端市场方面统计数据来看，2009年，国内头孢菌素类药品市场总规模为280亿元，2005—2009年其销售规模的平均增长率为25.36%。另据中国化学工业协会信息部数据显示，2009年，国内22个城市样本医院用药中，全身用抗感染药物用药金额达到了157.33亿元，其中头孢菌素类药物为86.06亿元，占据了全身用抗感染药物市场的54.70%，比上一年增长了22.54%。头孢菌素类药物的前5位品种分别是：第二代品种头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺和头孢哌酮/舒巴坦钠。数据显示，第二代品种在前5位品种中占据3席，用药金额占前5位品种的62.23%，表现出特有的竞争力。
2010年全国小头孢菌素类高峰论坛中，权威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨；第二方阵的6大品种年产量为300~700 吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三方阵是年产量300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。
与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量不断增加。随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激烈；生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%。我国头孢菌素类药物研
发起步较晚，但发展趋势较快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。
以上，虽说不能代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的“风向标”，对头孢菌素类药物前瞻性发展有一定的借鉴意义。
3 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景
3.1 头孢菌素类抗生素的研究近况
头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 敏感及对β-内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。
3.1.1 新型头孢菌素类抗生素
为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。
(1)对MRSA敏感的头孢菌素类化合物。
MRSA是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类抗生素大多对其无效。Kazuko等报道了广谱抗菌的头孢烯酸类化合物(图1)。
该类化合物中，头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修饰，3-位通过亚甲基连有骈合的五元杂环。其中，R2~R5为氢或含有磺酰胺的取代基。该类化合物对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。当R1为三氟甲基、R2为磺酰胺取代基、R 3~R5为氢时，其对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度(MIC值)分别为6.25、0.05、3.13mg/L，明显低于头孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物。
由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素ceftobiprole(图2)于2008年6月30日获准在加拿大上市。
Ceftobiprole为具有7-氨基噻二唑结构的第四代头孢菌素，对细菌耐药机制中的PBP2 a具有良好的亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性；体外研究没有发现对MRSA具有抗药性诱导作用。但ceftobiprole水溶性差，不利于制剂开发，Basilea公司将其做成前药形式(ceftobiprole medocaril)，有效地客服了其理化上的缺陷，成功开发了ceftobi prole的注射剂。
(2)抗铜绿假单胞菌的头孢菌素
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)属革兰阴性杆菌，因其耐药性不断变化，已成为医院内获得性感染最严重的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌的耐药机制极为复杂，主要包括产β-内酰胺酶、药物作用靶位的改变、酶的修饰钝化作用、外膜通透性降低、主动泵出作用等，而且它对不同抗生素有着不同的耐药机制，其中对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素耐药是国内外研究的重点。
在发展抗MRSA新品种的同时，抗铜绿假单胞菌类头孢菌素的开发也取得了较大的成果。头孢菌素类化合物ceflurenam(E-1077，图3)是优良的广谱抗生素，其质量浓度仅为0.78m g/L时，就能抑制90% 的链球菌和绝大多数的肠杆菌临床试验中。在128例泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率为92.1%，明显高于头孢他啶(85.3%)。E-1077不仅对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌敏感，而且对铜绿假单胞菌显示更高的抗菌活性。
3.1.2 前药型头孢菌素类化合物
(1)膦酰胺类头孢菌素类化合物
提高头孢菌素类化合物的水溶性和稳定性，进行结构改造，制备成前药也是头孢菌素发展的一个重要方向。2009年，Ian等报道了膦酰胺类头孢菌素类衍生物。在母核7-位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入膦酰基基团，提高了化合物的稳定性及水溶性，满足制备注射剂所需的溶解度。在小鼠血浆中，膦酰胺键水解断裂，释放出活性化合物。该化合物的结晶有优良的稳定性，可以注射给药。Ceftaroline(图4)是由Forest Laboratories公司开发的一种新型、广谱的前药型头孢菌素类抗生素，其设计用于治疗包括MRSA、多重耐药肺炎链球菌 (MDRSP)等革兰阳性菌以及通常的阴性菌感染。体外研究证实，ceftaroline对耐万古霉素、利奈唑酮金黄色葡萄球菌以及耐青霉素肺炎链球菌具有杀菌作用。曾在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSI)的多中心、随机、双盲研究(CANVAS I and CANVAS II) 中，ceftaro line表现出与万古霉素/氨曲南联合治疗具有相同的疗效。在该两项研究中，ceftaroline 表现出良好的耐受性，其不良反应发生率和患者退出率均与联合治疗组相当。
(2)氨基丙氨酸类头孢菌素类化合物
化合物AS-924(图5)是一种双功能前药，其头孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯，7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L-丙氨酸修饰，可以口服给药。在设计该类前药时，充分考虑到亲水性和亲油性之间的平衡，具有合理的油水分配系数。
3.1.3 头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂
由于复方制剂可协同和增强头孢菌素类抗生素的药效，已成为又一研究热点。在已开发头孢菌素类复方制剂中，羟氨苄西林/克拉维酸、头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢哌酮/三唑巴坦、头孢曲松/三唑巴坦、头孢噻肟/舒巴坦等品种以其广谱抑酶作用和较高的稳定性，而增强头孢菌素的杀菌活性，已成为临床应用中的重要品种。
由辉瑞公司研制开发的首个也是唯一的β-内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂，商品名为舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠，图6)，可用于静脉或肌肉注射。舒普深不仅对各种耐药菌的抗菌作用明显加强，而且扩大了第三代头孢菌素的抗菌谱。β-内酰胺酶主要通过两种作用机制引起细菌耐药：一是酶水解性耐药，破坏抗生素β-内酰胺环而失去抗菌活性；二是酶包裹性耐药，大量酶与抗生素结合，阻止药物到达靶位。舒巴坦可直接地、不可逆地灭活β-内酰胺酶，不受这两种作用机理的影响。舒巴坦独特的酶抑制作用确保了舒普深可靠的临床疗效，解决当今细菌耐药的难题。
综上所述，正在研发中的头孢菌素类抗生素的结构特征大都是在其头孢母核的7-位上进行结构修饰以及3-位上引入杂原子取代的芳杂环，在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时，对多数耐药菌有效。另外，将头孢菌素类化合物设计成前药，改善化合物的药动学，增加药物水溶性和固体稳定性，来提高在体内的生物利用度。头孢菌素类化合物复方制剂的研究，也是抗生素领域研究热点，通过药物协同作用，解决当今细菌耐药的问题。
3.2 头孢之路
国家已经制订了“十二五”医药科技发展规划，在发展经济与振兴国药的背景下，建议国内头孢生产企业和研究机构应重点在以下几方面重点投入：(1)“国家级化学药品开发指南”中重点开发的头孢品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利、头孢卡品酯、头孢唑肟丙匹酶等。(2) 7-ACA，7-ADCA及GCLE是头孢菌素的母核也是决定产品成本的关键中间体，因此应进一步研究提高其收率，改进工艺，降低药物的不良反应，最终可以同国外产品抗衡。(3)加大对特殊耐药菌的研发力度，如铜绿假单胞菌，因其耐药机制的复杂性且耐药性的不断变化而成为临床上重点关注的对象。(4)积极开发新的中间体如GCLE(7-苯乙酰胺-氯甲基头孢烷酸对甲氨苄酯)，它是具有新的生命力的中间体，它的出现给青霉素工业开辟了新的时代。
头孢菌素类抗生素作为临床的一线用药竞争十分激烈，发展前景十分广阔。我国的药品市场是一个有13亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈，具有较好的发展前景。
笔者认为，在当前激烈的国内外市场竞争形势下，企业应该加大药品研发的科技力量，努力推动工艺技术进步，确保产品质量，才能使企业处于不败之地。抗生素市场近几年的跌宕起伏已经证明，发展技术含量高、内在质量优异的产品，才能有效增强企业的抗风险能力。
第三代头孢菌素类药物不良反应
第三代头孢菌素类药物不良反应 头孢菌类抗生素是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，在其母核7-氨基头孢烷酸（7-A-CA）加接不同的侧链而制成的一类广谱半合成抗生素。头孢菌类药物以其菌谱广， 杀菌力强，耐酸，耐酶，毒副作用相对较小等优点而广泛于临床。但随着临床应用的增多， 其不良反应也时有报道，其中又以包括头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等在内的 第三代头孢菌素的不良反应报道最为普遍，已引起了医药界的广泛关注。 1 不良反应 1.1 过敏反应 过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应，发生率约为0.5%～10%［1］。临床主 要表现为皮疹、药物热、哮喘，严重者可致药物过敏性休克，甚至死亡。据调查，第三代头 孢菌素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居头孢菌素之首。 1.2 消化、泌尿系统不良反应：胃肠道反应为第三代头孢菌素常见的不良反应，发生率 为3.6%～10.8%，主要表现为腹泻。近年来，多有第三代头孢菌素引起消化道出血的报道， 尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而 使凝血酶原复合物生成减少有关。同时头孢菌素均有不同程度肾毒性。 1.3 血液系统不良反应：临床主要表现为白细胞（WBC）与血小板（PLT）下降、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集功能障碍等。1例60岁女性患者，因胆囊炎、多囊 肝合并感染静脉滴注头孢哌酮2g,bid，3天后查血常规示Hb 72g/L，BC 3.8×109/L，PLT 35×109/L。骨髓片提示巨核细胞系统增生低下，立即停用头孢哌酮，而改用其他抗生素并合 用利血生，5天后血常规升至正常。 1.4 神经系统不良反应：绝大多数头孢菌素类药物，在常规剂量下不易透过血脑屏障， 当大剂量应用时可能出现中枢神经系统症状。头孢菌素类药物可拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合，从而引起神经毒性反应。头孢曲松可透过血脑屏障，在体内被代谢，当大剂量应用时， 可引起脉络丛变态反应，故对中枢神经系统有一定。因婴幼儿血脑屏障发育尚不完善，故在 应用时尤应注意。 2 防治 2.1 严格使用指征 严格掌握第三代头孢菌素类抗生素的适应证，合理选择药物及用药的剂量和方法，防止 滥用、过量应用。用药前应详细询问病史，对有药物过敏史或高敏体质者慎用本类药物，用 药前应以该药原液做皮试，在应用过程中密切观察患者情况，并做好急救准备，以便及时抢救。 2.2 预防为主 由于第三代头孢菌素均为广谱杀菌剂，经胆道排泄率高，易使肠道菌群失调，引起B族 维生素和维生素K的缺乏，在营养不良、肾功能不全、溃疡、血友病等有可能导致凝血功能 异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物，并及时补充维生素K，以使延 长的凝血酶原时间恢复。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不宜与第三代 头孢菌素类药物合用。由于本类药物的中枢神经系统反应绝大部分发生于肾功能不全的患者。因此，本类药物应慎用于儿童、老年人和肾功能不全者，必要时应按内生肌酐清除率调整药 物剂量。在过程中一旦发生伪膜性肠炎应立即停药、卧床休息，轻者可以很快改善，重者应 给予补液、万古霉素和激素等治疗。
头孢菌素类抗生素研究进展
头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。 第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。 第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第
头孢类药物
一、头孢曲松钠 头孢曲松钠，Ceftriaxone Sodium (Rocephin)是第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。同类药品还有头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、氨噻三嗪、头孢菌素、头孢泰克松等。 二、先锋5号 本品为半合成第一代头孢菌素，抗菌作用与头孢噻吩、头孢噻啶基本相同。对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用。对革兰阴性菌的作用也较强，特别对克雷白肺炎杆菌有效。对大肠杆菌、奇异变形杆菌及伤寒杆菌也有效。但对绿脓杆菌则无效。本品在第一代头孢菌素中具有明显的优越性。其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，临床适应证非常广泛。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。由于本品对大肠杆菌作用较强，且大部以原形药从肾排出，故对肾盂肾炎及尿路感染疗效好
三、头孢西丁 本品为头霉素类抗生素，类似于第二代头孢菌素，特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多种链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。 四、头孢美唑 头孢美唑，别名：甲氧氰甲硫四唑头孢菌素、甲氧氰甲硫头孢菌素、氰唑甲氧头孢菌素、头孢甲四唑、头孢甲氧氰唑、头孢氰四唑、头孢氰唑、头孢氰唑氧、先锋美他醇、先锋美他唑、头孢美他唑。英文名：Cefmetazole、CMZ、Cefmetazon、SKF83088、SKF83088。头孢美唑是一种半合成的头霉素衍生物，抗菌性能与第二代头孢菌素相近。头孢美唑在临床上主要应用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、泌尿系感染、子宫及附件感染等。 五、头孢替安
头孢类抗菌素的分类及特点
头孢类抗菌素的分类及特点 笫一代头孢菌素 ①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差； ②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏； ③对肾脏有一定毒性。 第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。 本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。 第一代头孢抗革兰阳性需氧菌活性强（MSSA、PSSP、链球菌组、草绿色链球菌），抗少数革兰阴性需氧杆菌活性（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌）。 肾毒性较第二、三代大。对β-内酰胺酶较稳定，不及第二、三代。主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。 头孢噻吩（先锋霉素1号） 头孢噻啶（先锋2号） 头孢氨苄（先锋4号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢来星（先锋霉素3、头孢甘酸） 头孢唑啉钠（先锋5号）其特点是耐酶、高效、低毒，对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效，临床适应证非常广泛。 头孢乙腈（头孢氰甲，头孢赛曲，头孢菌素7） 头孢匹林（头孢吡硫、头孢菌素8、吡硫头孢菌素、头孢吡硫钠） 头孢硫脒（先锋霉素18、头孢菌素18）本品为第一代头孢菌素，为我国首先创用于临床。 头孢羟氨苄（头孢氯氨苄、希刻芳、单水头孢氯氨苄） 笫二代头孢菌素 ①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效； ②对多种β-内酰胺酶比较稳定； ③对肾脏的毒性较第一代有所降低。 （l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。
头孢菌素类药物的不良反应及预防措施
头孢菌素类药物的不良反应及预防措施 发表时间：2014-05-08T14:53:44.763Z 来源：《中外健康文摘》2013年第43期供稿作者：郑荣霞[导读] 头孢菌素类药物是一种半合成的广谱抗菌药物，具有杀菌力强、疗效显著等优点，临床应用非常广泛。头孢菌素属于B-内酰胺类抗生素。 郑荣霞（黑龙江省大庆市肇源县肇源镇医院 166500）【摘要】本文通过分析头孢菌素类药物引起的不良反应的症状及原因，探讨预防不良反应的措施，为临床合理用药提供依据。【关键词】头孢菌素类不良反应合理用药【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）43-0278-01 头孢菌素类药物是一种半合成的广谱抗菌药物，具有杀菌力强、疗效显著等优点，临床应用非常广泛。头孢菌素属于B-内酰胺类抗生素。它是从头孢菌素母核-7氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。其作用机制是通过干扰细菌细胞壁合成，加速细胞壁破坏而起杀菌作用[1]。然而，由于使用头孢菌素类药物所引发的不良反应以及各类耐药菌株的出现和产生也同步引起了医疗界的极大关 注。本文通过分析近几年在我院报告的头孢菌素类药物的不良反应，探讨预防措施，为临床合理应用提供依据。 1.一般资料2010年1月～2012年12月我院共报告了112例头孢菌素类药物不良反应，其中男68例，女44例，年龄3岁～74岁。应用药物主要是头孢呋辛钠、头孢他啶、头孢曲松钠、头孢噻啶等。 2.不良反应2.1变态反应一般为皮疹、荨麻疹、药物热、血清病样反应，严重可发生过敏性休克。常见者为皮肤变态反应，约为1%～3%，变态反应发生率较青霉素为低。头孢类药物由于与青霉素化学结构相同或类似，存在一定的交叉过敏性，临床上有8%～10%对青霉素类有过敏史者对头孢菌素也过敏[2]。 2.2胃肠道反应胃肠道反应是本院头孢菌素类很常见的不良反应，最常见的症状是腹痛、腹泻、食欲不振。对肠道菌群有很强的抑制作用，会导致菌群失调，同时使肠道菌群合成减少，导致B族维生素及维生素K缺乏-凝血酶原合成减少，个别可以引起消化道出血。 2.3泌尿系统反应头孢菌素类药物中绝大多数品种均通过肾进行排泄，其可显著抑制和干扰肾小管细胞酶的活性，从而导致急性肾小管坏死而形成血尿，故具有一定的肾毒性。 2.4血液与造血系统反应头孢哌酮从胆道排泄对肠道主要合成维生素K的细菌明显抑制导致维生素K反应性低凝血酶原血症。 2.5神经系统反应多见于伴有易患因素患者（如癫痫病变、缺氧或脑损伤等）使用后，主要表现为头部疼痛、头晕、失眠、癫痫发作及某些精神症状。 2.6双硫仑样反应头孢菌素类抗生素可使人体内乙醇蓄积而呈醉酒状，表现为面红、头痛、恶心呕吐、视物模糊、血压下降、心跳加快、胸闷及呼吸困难，严重者出现呼吸衰竭、心肌梗死，甚至死亡。 3.不良反应原因根据数据显示，头孢菌类药物不良反应的出现与患者个体之间存在的差异及患者的饮食习惯有很大的关系。临床研究结果显示，有过过敏史的患者其不良反应发生的概率远远高于无过敏史患者，这是个体差异的表现，而患者如果属于过敏体质，其过敏反应往往也高于正常体质的患者。如果患者在使用药物之后12h饮酒，则其不良反应症状出现的概率也要高于没有饮酒的患者。 4.预防措施严格掌握头抱菌素类抗生家的适应证，合理选择药物及用药剂量和方法，防止滥用、过量应用。头抱菌素类与青霉素类药物在结构中均含有p-内酞胺环，因此，两类药物之间可致不完全的交叉过敏反应。对青霉素过敏者约有10%-30%对头袍菌素类药物也过敏，故用药前应详细询间过敏史，做皮试。在应用过程中密切观察并做好急救准备。如遇特殊情况，可合理选用类似于青霉素G的头孢菌素类药物，尽管头孢菌素类药物经皮试为阴性，但仍要在运用过程中对患者临床表现进行严密观察，以及时采取急救措施。为了避免应用头孢菌素类药物过程中发生凝血障碍情况，应高度重视药物使用情况，特别是老年患者、缺乏肝肾功能患者以及过度衰弱患者，每个星期予以维生素10mg实施静脉注射，以纠正凝血时间。对于有心血管系统反应的患者，应予以适量三磷酸腺苷和维生素C，以缓解不适症状。对于缺乏肾功能患者，应根据内生肌酐的实际清除率对药物剂量进行适当调整。使用药物过程中，一定要按时复查肝肾功能，并禁止患者饮酒或是服用含有乙醇成分的食物与药物。一旦发生不良反应后应立即停药，及时给予对症治疗。发生白细胞下降、血小板减少等症状，一般停药后可自行恢复，必要时可酌情给予利血生辅助治疗。发生假膜性肠炎应立即停药，及时补液，纠正水电解质紊乱，给予激素等进行抗炎治疗。出现出血倾向时应及时补充维生素K；出现舌炎、口角炎、神经炎等并发症时应及时补充B族维生素。 5.合理用药措施 ①坚持抗生素用药原则。头孢类药物只具有杀菌作用，对真菌、病毒、支原体、衣原体等感染无效。用药前，先了解药物的抗菌谱，尽量做药敏试验。第一代头孢类药物适合于治疗较重的革兰阳性菌感染，而第三代、第四代头孢则适于较重的革兰阴性菌感染，一般感染不宜使用。原则是严格控制用药适应症和禁忌症，能用窄谱不用广谱，能用低代不用高代，能用口服不用注射，合理联合用药，两种头孢类药物不应联合使用。②坚持个体化用药。对过敏体质、有头孢类过敏史者禁用；有肝肾功能不全者慎用，应严格监测患者用药过程中的转氨酶、碱性磷酸酶和肌酐清除率等水平，根据感染程度及时调整用药剂量和给药间歇；对有凝血机制障碍、溃疡发生和血友病患者，应严密监测凝血酶原时间等，不与华法令和肝素等联用。③监测用药反应。对于发生过敏反应或过敏性休克患者，应立即停药，积极抢救；对于肝肾功能不全患者，应高度重视监测指标出现的异常，给予相应的对症处理；对于用药期间出现腹泻等难辨梭菌或金葡菌性肠炎及伪膜性肠炎患者应及时停药，积极给予补液等对症处理；对于肾功能不全患者出现神经症的，应适当行血液透析或血液灌流等治疗。总之，头孢菌素类药物引起不良反应的案例值得临床医师的广泛关注和重视。在实际工作中，临床医师应结合患者的病理生理特点以及患者的个体特征，正确、合理、规范地应用头孢类药物，经验性地选用一些合适的头孢菌素药物。参考文献
头孢类抗菌药物的分代及抗菌效果
头孢类的分代 第一代： 头孢噻吩（先锋霉素1号） 头孢噻啶（先锋2号） 头孢氨苄（先锋4号） 头孢唑啉（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢羟氨苄 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。 第二代： 头孢孟多（头孢羟唑） 头孢呋辛（西力欣、头孢呋肟） 头孢克洛（头孢氯氨苄）。 头孢尼西钠 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等。 西丁钠效果类似于二代头孢 头孢丙烯也是二代头孢 第三代： 头孢克肟 头孢噻肟 头孢曲松（菌必治） 头孢他定（复达欣） 头孢哌酮（先锋必素） 头孢他美酯 头孢米诺钠 作用特点应用、 1.对厌氧菌及革兰阴性菌较强，（包括酮绿假单胞菌）对革阳菌作用不及一、二代。 2.对B-内先胺酶更稳定。 3.对肾基本无毒性 4.主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系，肺炎，脑膜炎，败血症及铜绿假单胞菌感染等。其中“头胞他定”目前作用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素。 第四代： 头孢匹罗 头孢吡肟 1.广谱、高效、对某些革兰阴和阳性菌均有较强大的抗菌作用。 2.对B-内先胺酶稳定性最高。 3.无肾毒性。
4.主要用于难治感染。 ***************************************************************** 头孢菌素系由冠头孢菌的培养液中分离出的头孢菌素C，经半合成制得的一类具有头孢烯母核的β-内酰胺抗生素。 本类药物与青霉素的作用近似，都是作用于PBP而起抗菌作用的。但各种药物所结合的PBP是不同的，因此在抗菌性能上有差别。 头孢菌素的分代，是根据开发年代和抗菌机能，头孢菌素可分代如下： 第一代头孢菌素：开发年代为1962-1970年，其抗菌性能具以下特点： 1、对金黄色葡萄球菌的作用与抗葡萄球菌青霉素类相似，有对抗金葡菌β-内酰胺酶的能力，对耐青霉素的金葡菌有效。但若金葡菌已对抗葡萄球菌青霉素耐药，则对所有的头孢菌素也耐药。 2、第一代头孢菌素的抗菌谱包括对链球菌A群、草绿色链球菌和肺炎链球菌，对链球菌D 群的作用很差，所有的头孢菌素（除头孢硫咪外）对肠球菌（如粪链球菌）均无效。 3、在本代抗生素抗菌谱内的革兰阳性菌尚有：表皮葡萄球菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、李司忒菌、枯草杆菌、白喉棒状杆菌等。 4、本代抗生素对革兰阴性菌的作用与氨苄西林有一定的近似性，分述如下： （1）对淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较好的抗菌作用，但前者易产生耐药菌株。 （2）对奇异变形杆菌的部分多数菌株对本代抗生素敏感。 （3）对于大肠杆菌、沙门菌、志贺菌的多数菌株有较强的作用，但易产生耐药性。 （4）对于肺炎克雷白菌，头孢菌素均有较强的作用（而氨苄西林对本菌则是无效的），但对本代抗生素可产生耐药菌株。 （5）本代抗生素对流感嗜血杆菌有一定的作用。但本代抗生素与氨苄西林之间对该菌存在着交叉耐药性，即对氨苄西林敏感的菌株对本代抗生素往往也敏感，而对氨苄西林耐药者对本代抗生素也耐药。 （6）肠杆菌类均易对第一代头孢菌素耐药。 （7）第一代头孢菌素对下列微生物无效：产气杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、假单孢菌、沙雷杆菌、拟杆菌等无效。 5、第一代头孢菌素对放线菌常可有效。 第一代头孢菌素主要由肾脏排泄，因此在尿液中有较高浓度；在胆汁中的浓度低，不适用于胆道感染；在肠道中的浓度低，除口服品种外，不适用于肠道感染；穿透血脑屏障的能力弱，不适用于中枢感染。 常见的第一代头孢菌素有，头孢噻吩、头孢噻啶，头孢唑啉，头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等。 第二代头孢菌素：主要开发年代为1970-1976年，其抗菌特性为： 1、对革兰阳性菌的抗菌作用与第一代头孢菌素比，作用相近或较弱。 2、对革兰阴性菌的抗菌作用较第一代头孢菌素为优越，表现在： （1）抗酶性能较强：大肠杆菌、嗜血杆菌、奈瑟菌等微生物因产生药酶而易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素耐酶性能较强，对上述菌的耐第一代头孢菌素株也可有效。（2）抗菌谱较广：在第一代头孢菌素抗菌谱的基础上，第二代头孢的抗菌谱有所扩大，包括了枸橼酸杆菌、部分吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等。 （3）普通变形杆菌常可对本代抗生素耐药。肠杆菌类在连续用药过程中常产生耐药菌株。（4）第二代头孢菌素对下列微生物无效：粪链球菌、脆弱拟杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、沙雷杆菌等。 常见的第二代头孢菌素有，头孢孟多、头孢呋新、头孢呋新酯、头孢替安、头孢克罗等。
国内头孢菌素类药物分析方法概述
国内头孢菌素类药物分析方法概述 (2008-07-31 21:24:05) 转载 标 分类：资料引用 签： 杂谈 国内头孢菌素类药物分析方法概述 头孢菌素是一类发展迅速、广泛应用于临床的半合成广谱抗感染药物，属于β-内酰胺类抗生素。目前国内对此类药物的分析方法有容量分析法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法、荧光光度法、毛细管电泳法、电化学分析法等。本文主要对紫外分光光度、高效液相分析等方法进行概述。 1 分析内容 1.1 有关物质头孢菌素类药物同青霉素类药物相比，虽不易发生β-内 酰胺环开环反应，对青霉素酶和稀酸比较稳定，但在碱性条件下易产生降解产物。刘浩等[1]采用HPLC法对头孢他啶合成过程的原辅料及其降解产物-吡啶进行含量测定和限度控制，由于吡啶等胺类化合物常见色谱峰拖尾情况，在流动相中加入三乙胺醋酸液，收到预期的结果。曹晓云等[2]用HPLC法对头孢哌酮钠制剂进行纯度检查，根据含氮碱性化合物流动相中适当添加有机胺和醋酸盐，可抑制固定相表面残余硅羟基与有机碱相互作用所致的色谱峰的展宽与拖尾，在流动相中增加二乙胺和醋酸的量，使分离度提高，同时控制了头孢哌酮R型、S型、副产物Ⅰ及Ⅱ的量，有利于产品质量控制。
1.2 溶媒残留量由于头孢哌酮与异丙醇分子之间存在氢键等相互作用，使异丙醇分子容易以分散相形式混入头孢哌酮结晶体，难以除尽。为保证用药安全、降低不良反应，需要控制成品中溶媒残留量。郭国玲等[3]采用GC法对头孢哌酮粉针剂中残留溶媒异丙醇进行测定，用无水乙醇提取样品，以正丙醇为内标物，用GOX-102填充柱分离，色谱图显示，乙醇溶剂与异丙醇、正丙醇组分有较好的分离度，异丙醇浓度范围在3.19×10-4g/ml～ 1.28×10-3g/ml，存在较好的线性关系，结果满意。 1.3 溶出度溶出度的测定能有效地控制药品质量，保证临床疗效，是药物分析的一项重要内容。 1.4 假冒产品的鉴定朱旭江等[4]采用薄层色谱法、紫外分光光度法对氟哌酸假冒头孢氨苄胶囊进行鉴别。氟哌酸在273.0，323.8及336.0nm波长处有最大吸收，而头孢氨苄在230nm波长处有最大吸收，照薄层色谱法试验，采用硅胶G薄层板，以0.1mol/L枸橼酸-0.2mol/L磷酸氢二钠-丙酮(120:80:3)为展开剂，用0.1%茚三酮显色，样品与头孢氨苄对照品所显斑点的位置和颜色不一致，而与氟哌酸对照品相同。通过薄层色谱、紫外吸收光谱可以看出，氟哌酸与头孢氨苄对照品的实验结果完全不同，对及时发现假药，加强药品监督，提高临床药品质量具有很好的作用。 2 分析方法 2.1 分光光度法头孢菌素类药物由于环状部分具有O＝C-N-C＝C结构，
头孢类抗生素的分类及特点
头孢类抗生素的分类及特点 头孢菌素类抗生素(cephalosporins )是分子中含有头孢烯的半合成抗生素,属于β－ 根据其抗菌作用的特点，一般将头孢菌素分为一、二、三,四代（见1表）。 头孢菌素抗菌作用比较(表1) 项 目 常用品种 抗 菌 谱 及 作 用 特 点 备注 第一代 头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄、头孢唑林(注射) 抗革兰氏阳性菌, 尤其是对金黄色葡萄球菌所致的感染。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的感染较弱。 可口服, 注射 第二代 甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 抗菌范围较第一代广，对球菌感染的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对革兰氏阴性菌所致的感染的抗菌作用比第一代强。 较少用 应 第三代 头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等。 抗菌范围较第一、二代更广，对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，。 临床广泛用应 第四代 头孢匹罗,头孢奎诺(动物专用) 对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的作用，且能用于控制金黄色葡萄球菌感染，同时具有第一’二’三代头孢菌素的抗菌优良性能。 价格昂 贵 1第一代头孢菌素的抗菌范围及作用与青霉素相同，常用于革兰氏阳性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐药的球菌。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的烧伤及其他部位的感染较弱。对绿脓杆菌所致的烧伤及其他部位的感染无效。常用的第一代头孢菌素品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称为口服头孢.第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 2 第二代头孢菌素的抗菌范围较第一代广，对球菌的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染的抗菌作用比第一代强。对青霉素或第一代头孢菌素耐药的抗菌作用比第一代好。常用的品种有头孢夫辛钠、头孢替安、甲氧头孢噻吩、头孢美唑、头孢孟多、头孢尼西钠等。 3 第三代头孢菌素的抗菌范围较第一、二代更广，几乎对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌尤其是葡萄球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，包括对绿脓杆菌、沙门氏菌和脆弱拟杆菌等也具有抗菌作用。第三代头孢菌素常用于革兰氏阴性菌所致的肠道感染,肺炎、胸膜炎以及皮肤和软组织等部位的感染。常用的品种有：头孢噻呋钠(动物专用),头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢他定、头孢克肟、头孢唑肟等。
四代头孢类抗生素的介绍
四代头孢类抗生素的介绍 第一代头孢菌素 较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。 由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。 第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。 第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类：①注射用头孢菌素类。代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短（仅0.5小时）,维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强。但由于肾毒性较大，已趋向淘汰;头孢唑啉（先锋V号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。②口服头孢菌素类。包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗，其抗菌作用强度依序渐增。 第二代头孢菌素 除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内 酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素相近。 第二代头孢菌素按化学结构可分为两小类，即酰胺型头孢烯和头霉素类。①酰胺型头孢烯类。包括头孢孟多、头孢替安和肟型的头孢呋新。头孢孟多抗革兰氏阳性菌的活性较第一代的头孢唑啉稍差，而抗革兰氏阴性杆菌的作用优于第一代头孢菌素。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头胞西丁。头孢呋新抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似。由于在7-β位上有顺式构型的甲氧亚基（肟型）的结构，妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的β -内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。在第二代头孢中有头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们在7-α 位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶较稳定。外科和妇产科以厌氧菌和需氧
头孢菌素类药物研究进展
头孢菌素类药物研究进展 摘要：头孢菌素药物作为一类重要的抗菌药物，在抗生素工业中具有广阔前景。本文简单介绍了头孢菌素药物的研究进展。 关键词：头孢菌素药物研究进展 1948 年，意大利的Bronyzn发现头孢菌素；1956年，Abra-ham 等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素 C 和头孢菌素N，并于1961 年确定了头孢菌素C 的结构[1]。头孢菌素类抗生素属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不断推陈出新。 1第一代头孢菌素 第一代头孢菌素主要应用于治疗革兰氏阳性菌感染，抗菌谱较窄，对于革兰氏阴性杆菌感染的治疗则需与氨基糖苷类抗生素联合用药。目前，第一代头孢菌素在国外临床应用上还普遍使用。这类头孢菌素均是7-ADCA或7-ACA的3、7-位取代衍生物，且7-位仍有一个氢原子未被取代，此类头孢菌素也被简称为7-氢头孢菌素。 此代头孢菌素对革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素，但对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。 第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类。注射用头孢菌素类主要
头孢菌素类抗生素简介
头孢菌素类抗生素因有共同的母核——7-氨基头孢烷酸而得名，不同种类的头孢菌素所带侧链不同，而侧链是人工接上的，所以头孢菌素是一种半合成抗生素。之所以又叫“先锋”，那是从“头孢”的原文Ceph=.cefo译音而来。可见头孢、先锋是一回事。 特点 先锋霉素之所以应用很广，是和它的特点分不开的。它抗菌谱广（能对付不同特性的细菌），杀菌能力强，对胃酸稳定（有利于口服应用），对β-内酰胺酶（一种破坏抗生素的酶）稳定，副作用较小。先锋霉素杀菌的主要机制是破坏细菌细胞壁的合成——细菌的躯壳被破坏了，必死无疑。 区别 先锋霉素（头孢菌素）类抗生素是临床上常用的抗菌药物，按发现年代以及抗菌性质可分为一、二、三、四代。1962～1970年发现生产的为第一代，如头孢噻吩（先锋霉素1号）、头孢噻啶（先锋霉素2号）、头孢氨苄（先锋霉素4号）。头孢脞啉（先锋霉素5号）、头孢拉啶（先锋霉素6号）。1970～1976年生产的为第二代，如头孢盂多、头孢替定、头孢呋新等。1976～1983年发现生产的为第三代，如头孢隆胎、头抱哌酮（先锋必），头抱三臻（菌必治），头孢他啶（复达欣）等。第四代是80年代中期开发的，大多数品种尚在试验中，目前主要的有头孢脞喃等。 第一、二、三代头孢的主要差别在于： 1.开发年代有先后1962-1969年间开发的为第一代；第二、三代开发时间分别为1970-1976年和1976年以后，新近已有第四代面市。不要把先锋几号（常以罗马字标出）误为几代先锋，列如先锋VI（六号，即头孢拉定）不是“第六代”而属第一代先锋。 2.抗菌谱不同第一代对格兰阳性菌（列如引起疖肿、脓包的葡萄球菌，引起风湿的链球菌）较敏感；第三代对格兰阴性菌（如大肠杆菌、沙门菌、痢疾杆菌等）较敏感；而第二代对二者虽都敏感，但对阳性菌不如一代，对阴性菌明显逊色于第三代，可谓居中。 3.对B-内酰胺酶的稳定性第三代>第二代>第一代。 4.进入血脑屏障容易程度第三代多可进入，第二代少数大剂量时可入，一般都不进入。这一点对脑膜炎、颅内脓肿的选药至关重要，不能进入，怎起作用？ 5.肾毒性第三代<第二代<第一代，其中第三代基本无肾毒性。与肾毒性较大的药物合用时要注意这一特点，肾功能不好的患者更要注意。 6.对绿脓杆菌（常为烧伤致死原因，极易抗药）、厌氧菌等特殊感染，第二代无效，第三代作用较强。 7.价格一般第三代>第二代>第一代。 【药理作用】抗菌谱主要包括葡萄糖球菌、链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等。 【适应症】应用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织、胆道、泌尿生殖系统的感染和胸膜炎、败血症，严重葡萄球菌感染的心内膜炎等。 【用量用法】 1.肌注：用于一般感染，每次０．５ｇ，以注射用水２．５～３ｍｌ溶解，深部肌注，１日４次。2.静注：每次１ｇ，溶于等渗盐水或葡萄糖注射液２０ｍｌ中，缓缓推注，１日４～６次。 3.静滴：每次１～２ｇ，以等渗盐水或葡萄糖注射液１００ｍｌ溶解，在１小时内滴完，１日４次。小儿剂量：每日每千克体重４０～８０ｍｇ，分次给予。4.重症感染，可每４小时用２ｇ。【注意事项】1.青霉素过敏者部分对本品过敏，可
常用西药之头孢菌素类
头孢菌素类 1.头孢氨苄胶囊 【适应症】适用于金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌等敏感菌株引起的下列部位的轻、中度感染：1.扁桃体炎、扁桃体周炎、咽喉炎、支气管炎、肺炎、支气管肺炎、哮喘和支气管扩张感染以及手术后胸腔感染；2.急性及慢性肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎及泌尿生殖系感染；3.中耳炎、外耳炎、鼻窦炎。4.上颌骨周炎、上颌骨骨膜炎、上颌骨骨髓炎、急性腭炎、牙槽脓肿、根尖性牙周炎、智齿周围炎、拔牙后感染； 5.睑腺炎、睑炎、急性泪囊炎。 6.毛囊炎、疖、丹毒、蜂窝组织炎、脓疱、痈、痤疮感染、皮下脓肿、创伤感染、乳腺炎、淋巴管炎等。 【用法】1.成人及体重20Kg以上儿童，常用量每日1～2g，分2次于早、晚餐后口服。2.20Kg体重以下儿童，一日每公斤体重40～60mg，分2次于早、晚餐后口服，或遵医嘱。 【不良反应】偶见恶心、呕吐、腹泻、软便、腹痛、食欲不振、胃部不适感等症状。 【禁忌】对头孢菌素类抗生素过敏者禁用。 【注意事项】1.对青霉素过敏者慎用。2.肾功能严重损害者应酌情减量。
2.头孢羟氨苄片 【适应症】适用于敏感细菌所致的尿路感染，皮肤软组织感染以及急性扁桃体炎、急性咽炎、中耳炎和肺部感染等。本品为口服制剂，不宜用于重症感染。 【用法用量】1.成人常用量：口服，一次0.5-1.0g（0.25g:2-4片；0.5g：1-2片），一日2次。2.儿童常用量：一次按体重15-20mg/kg，一日2次。A组溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎每12小时15mg/kg，疗程至少10天；3.成人肾功能减退者首次剂量为1g饱和量，然后根据肾功能减退程度予以延长给药间期。肌酐清除率为25-50ml/min、10-25ml/min和0-10ml/min时，分别每12小时、24小时和36小时服药500mg。 【不良反应】1.本品不良反应发生率约为5%，以恶心、上腹部不适等胃肠道反应为主，少数患者尚可发生皮疹等过敏反应。2.偶可发生过敏性休克，也可出现尿素氮、血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。 【禁忌】对有头孢菌素类药物过敏史者和有青霉素过敏性休克史者或即刻反应史者禁用。 【注意事项】1.在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品。2.有胃肠道疾病史的患者，尤其有溃疡性结肠炎，局限性肠炎或抗菌药物相关性结肠炎（头孢菌素很
最新抗菌药物分类(精品收藏)
抗菌药物分类主要分为八大类，β-内酰胺类：包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类;氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类;氯霉素；糖肽类：包括万古霉素和替考拉宁;大环内酯类。抗菌药物的应用需根据不同的感染性疾病进行合理选择。 青霉素类 常用的有青霉素G、青霉素Ｖ、甲氧西林（新青I）、氨苄西林(氨苄青霉素）、阿莫西林(羟氨苄青霉素）、替卡西林(羧噻吩青霉素）、哌拉西林(氧哌嗪青霉素)等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。青霉素类药物的主要优点为杀菌作用强，毒副作用少，孕妇及儿童使用较为安全,不影响肝功能。但应注意的是其主要不良反应为过敏反应，包括过敏性皮炎。血清病、皮疹、接触性皮炎等.严重肾功能损害者慎用。 头孢菌素类
可分为四代.第一代头孢菌素注射用的有头孢唑啉(先锋５号）、头孢拉定（先锋6号)等,口服的有头孢氨苄（先锋4号）、头孢拉定(先锋6号）、头孢羟氨苄等.适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。 第二代头孢菌素较第一代抗菌谱广、抗菌作用强,肾脏毒性低。注射用的有头孢呋辛（头孢呋肟）、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑等,口服的有头孢呋辛酯、头孢克洛等。 第三代头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广、对人体毒性低等特点.注射用的有头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪等，口服的有头孢克肟。头孢泊肟脂、头孢特仑酯、头孢他美酯等。可用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖系、胃肠道感染和败血症等。 第四代头孢菌素以其特殊的作用方式、广泛的抗菌谱而优于前三代。因与青霉素发生交叉过敏的可能性很小，可用于对青霉素过敏的病人.目前已上市的有注射用的头孢吡肟、头抱匹罗.
头孢菌素类抗菌药最新研究进展
头孢菌素类抗菌药最新研究进展 作者：lizz 国际药业来源：文献点击数： 42 更新时间：2011-6-27 [关键字]：抗生素头孢菌素礼来ADM Basilea Abraham Ceftaroline头孢噻吩 健康网讯： 1 头孢菌素类抗生素简介 1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于19 62年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代： 第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑林(cefa zolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。 第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部
一 二 三 四代头孢类抗生素的分类
第一代 第一代头孢菌素是较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌等细菌，纵然它们不是这种细菌感染的首选治疗药物。它们另外亦会抵抗一些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌，但对脆弱拟杆菌、肠球菌、抗药性葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、引朵阳性变型杆菌或沙雷氏菌没有功效。第一代头孢菌素包括： ? 头孢氰甲 ? 头孢羟氨苄 ? 头孢氨苄 ? 头孢来星 ? 头孢洛宁 ? 头孢噻啶 ? 头孢噻吩 ? 头孢匹林 ? 头孢曲秦 ? 头孢氮氟
? 头孢唑林 ? 头孢拉定 ? 头孢沙定 ? 头孢替唑 作用于特点临床应用。 1.肾毒性较第二、三代大。 2.对B-内先胺酶较稳定，不及第二、三代。 3.主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等 第二代 第二代头孢菌素有较大的革兰氏阴性菌的抗菌性，且保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。它们对β内醘胺酶有更大的抵抗力。 ? 头孢克洛 ? 头孢尼西 ? 头孢丙烯
? 头孢唑南 第二代头孢菌素有着抗厌氧性生物性的包括： ? 头孢孟多 ? 头孢雷特 ? 头孢替安 以下的头孢烯有时亦被分类为第二代头孢菌素： ? 碳头孢烯：氯碳头孢 ? 头霉素：头孢拉宗、头孢美唑 ? 头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁 作用特点应用。 1.对革阳菌较弟一代略差，对革阴菌做用明显增强，，部分厌氧菌高效。 2.对B-内先胺酶较稳定。 3.对肾毒素较第一代小。 4.主要用于敏感菌所致的呼吸道，胆道及泌尿感染等
第三代 第三代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。虽然扩展了的药性，β内醘胺酶使得它们在临床的用途减少，但它们仍特别适用于治疗院内感染。 ? 头孢卡品 ? 头孢达肟 ? 头孢地尼 ? 头孢托仑 ? 头孢他美 ? 头孢克肟 ? 头孢甲肟 ? 头孢地秦 ? 头孢哌酮 ? 头孢噻肟 ? 头孢咪唑 ? 头孢泊肟
头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识
头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识 北京药学会抗生素专业委员会 “头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛”会议于2008年6月2日在北京举行。中国药品生物制品检定所常务副所长金少鸿教授、抗生素室主任胡昌勤教授、解放军302医院感染科姜素椿教授、北京协和医院药剂科李大魁教授、中国医学科学院医药生物技术研究所副所长邵荣光教授、蔡年生教授、北京药学会冯国安理事长、国家食品药品监督管理局药品评审中心张哲峰教授、北京海军总医院孙忠实教授、空军总医院李忠东教授、首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚教授等参加了此次论坛。金少鸿、胡昌勤、李忠东、赵志刚分别就头孢类抗菌药物的质量与过敏反应的关系、头孢类抗菌药物过敏反应研究进展、国外头孢类抗菌药物皮肤过敏试验情况介绍、全国部分地区医疗机构头孢类抗菌药物皮肤过敏试验调查报告做了学术报告。与会专家、学者针对学术报告和实际工作中存在的问题进行了充分的讨论，并在以下几方面达成了共识。 1 使用青霉素类抗菌药物必须进行皮肤过敏试验。原因是过敏反应的抗原一主要决定簇一青霉噻唑决定簇与次要决定簇一青霉烯酸决定簇已非常明确。皮试符合率可达70％；皮试液的浓度与皮试方法均已规范。 2 头孢类抗菌药物使用前是否需要进行皮肤过敏试验尚存在争议。原因在于引发头孢类抗菌药物过敏反应的半抗原一主要决定簇与次要决定簇尚不明确，可能有Cephalosporoyl、Cephalosporanyl和
产品中的杂质等；皮试符合率<30％；皮试液浓度与皮试方法未统一(国内皮试液和国外皮试液的种类、浓度和皮试液用量相差很大)。目前美国和大部分欧洲国家不进行皮肤过敏试验，而日本和北欧的一些国家仍规定进行皮肤过敏试验。头孢类抗菌药物是否需要做皮肤过敏试验，在我国药品说明书和参考书中现有多种描述，但中华人民共和国药典委员会编写的《临床用药须知》(2005年版)和卫生部2004年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》均未要求头孢类抗菌药物做皮肤过敏试验。本次论坛达成的共识是：如果药品说明书明文规定使用前需做皮肤过敏试验则必须做；如果药品说明书上未明确规定，则需根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮肤过敏试验。 3 如果进行头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验；必须使用原药配制皮试液，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验。皮试液的浓度国、内外的差距较大，国内目前推荐的浓度为300～500 g〃mL ，注射量为0．1mL。 4 如果患者对青霉素类严重过敏，应禁用头孢类抗菌药物；如果患者对青霉素类一般过敏，可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物，现有的研究表明，青霉素类与一代头孢的交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和四代，因此，宜选用二、三、四代头孢，特别三、四代头孢更为安全。 5 头孢类抗菌药物的产品质量与临床上发生的过敏反应有相关