固体制剂工艺设计对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展

自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂

常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。

在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。

药物晶型

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

固体制剂工艺对药物晶型的影响

从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变。药物晶型的改变一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗的有效性。因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义。

1 重结晶

原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化常引起药物晶型的改变。如吲哚美辛具有A、B、C三种晶型。当用乙醇80℃结晶时得到A型, 苯室温下结晶为B型, 乙醚结晶得C型。吲哚拉辛在上述三种不同的溶剂中结晶, 也可得到三种晶型。棉程或方式能得到不同的晶型。将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点A 晶型。将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低的B 型。A 型的溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( 41～42°), 变形比和静电含量低。而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近。这就意味着选用A 型制备片剂比B 型更适合。

2粉碎

粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。长时间研磨会得到呈一定比例的混合物。通常认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高是使药物晶型发生改变的一个原因。室温下, 结晶型头孢氨苄经离心球磨机在200 r/ min 转速下粉碎10 min, 结晶度下降至60%,粉碎2 h, 结晶度为0, 至4 h, 完全转变为非晶型。氯霉素棕榈酸酯B 晶型在室温下粉碎, 转化为A 型的量随时间延长而增加, 至150 min 时, 达最大收率约80% , 再延长粉碎时间, 无进一步变化。C 晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为C →B→A。经18min 粉碎, 完全转变为B 晶型, 再经160 min 粉碎,A 晶型的含量又达到80% 。A 晶型粉碎10 min, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步的变化。氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长的时间后, 最终总成为一个比例恒定的混合物, 含有20% 的非晶型, 80% 的A 晶型。文献还报道, 在上述相同的条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变的时间: B 晶型中加入A 晶种, 40 min 即全部转变为A 晶型; C 晶型中加入B 晶种, C→B 的时间缩短, 而加入A 晶种, 全部转变为A 晶型只需30 min。研磨时温度也影响晶型的转变。吲哚美辛稳定的C型, 在4℃条件下, 粉碎4 h, 成为非晶型; 而在30℃条件下, 经6 h 粉碎转变为亚稳态A型; 亚稳态A型在4℃下, 经2 h 粉碎转变为非晶型; 而在30℃时, 虽经过10 h 也不变为非晶型。因此, 药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。

3 制粒

很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型。通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。例如, 西咪替丁 C 型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型) 效果较差。在固体制剂的制备过程中, 制粒通常是必不可少的一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合剂。用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物。如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 发

现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以50%乙醇溶液制得的颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水的水合物。湿度对药物晶型也有影响。茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式。室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型的时间随湿度的升高缩短。在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ。用Ⅰ* 制备的茶碱片剂储存于RH 33% 条件下, 10 d 内完成了Ⅰ* →Ⅰ的转变; 在RH 52%条件下, 4 d 内完成了转变。说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ的转变。盐酸金霉素有A、B两种晶型, B较A型溶解快, 溶解度大, 因此B 晶型片剂在37℃溶出快, 生物利用度高。但是B晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于A晶型的溶解度, 这是因为储存过程中B晶型逐渐转变成A晶型。在较高的温度( 55 °C )和RH 100%条件下, 这种转变十分迅速; 在20 °C ,RH 65%下, 40 d 内无晶型转变; 而在干燥器中保存 2 年不发生晶型转变。说明湿度影响一些药物晶型的转变速度, 控制湿度对保证药效具有重要的意义。

4 干燥

多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型的药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变。干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子。氯霉素棕榈酸酯有三种晶型, 稳定型A 无药理作用, 亚稳定型B、C 有药理作用, 适用于临床。C 晶型置于50℃, 经10 h 后完全变为亚稳B型, 继续加热, B 晶型不转变为A 晶型; 在65 °C 以下加热, 只转变为B 晶型, 也无A 晶型产生; 但在75℃下, 4 h 内完全转变为晶型B; 至53 h 以上, 几乎完全转变为A 晶型。由此可知, 药物在较低的加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型。保泰松有三种晶型∈、D、B, D为稳定型, ∈为较完美的结晶态, B为亚稳定型。在喷雾干燥的条件下, 温度高于100℃时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定的D型, 其中含少量的B型。温度低于60℃时,溶剂挥发速度慢, 得到的大多为∈型, 也含少量的B型。80℃时可得到B晶型的最大收率, 这时结晶中还含有少量的∈、D晶型。喷雾干燥温度上升, 稳定的D晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到D 晶型,真空度提高, 得到D和B的混合物。

5 压片

多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大, 至一定的压力或加压次数后趋于恒定。如氯磺丙脲有A、B、C 三种晶型, A 为稳定型, C为亚稳型。实验用100 mg A 或C 型在单冲压片机上进行压片, A 晶型经一次压力为196 MPa、压能约13. 8 J/ g 的受压过程后, 约有8% A 晶型转变为C晶型; 相反, 100 mg C 晶型约有10% 转变为A 晶型。随着压片次数的增多( 即压能增大) , A、C 晶型的相互转化率上升。经重复压片多次后, 不管原来的粉末是A 或C, 最后药片中A、C 和非晶型B 三部分的比例为恒定的45: 25: 30。多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同的压力下, 不同部位的晶型转变程度也有所不同。这可能与片剂不同部位的受力不匀有关。如咖啡因有两种晶型, 亚稳型A 和稳定型B, A 型在100～150 MPa 压力下, 片剂上表面A →B 最大转化率达25%, 中部不足18%, 下表面和片剂边缘转化率也不同。磺胺苯酰和盐酸麦普替林也存在这种情况。粒径为63～250 Lm 的盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为0～125 Lm的粉末压片时高。提示粉末粒度也影响

晶型转化率。Summer认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低。

为确保固体制剂中的药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响。

1.溶剂采J{=i不同溶剂对药物结晶能产生；再围的多晶型或不同晶型比例的混晶。采用合适的溶剂才能结晶出所需晶型。除溶剂种类外，溶剂的浓度和结晶时间也是需要考查的因素。例如：法奠替丁在N，N．二甲基甲酰胺(DMF-水;DMF-乙醇；DMF-甲醇；DMF-氯仿；DMF-乙醇．水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型A和B，综合考虑生产条件，最终选定DMF-水(1：10)，煎结晶收率85％.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料(PEG 4 000，6 000，20 000，Fween 60，80，PVP浓度分别为1％和10％)，重结晶也可得不同多品型。

2.研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大的目的。有些药物研磨后不改变固体制剂的稳定性，从而改变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用X．射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大∽1。

3．干燥干燥时需先考虑温度及湿度对多晶型的影响，温度是结晶过程中应控制的环节，它能直接影响结晶速率和多晶型的种类。在特定转变温度下，所有原子具有足以越过转变阻抗能阈的热能，因而晶型发生转变，所以在生产前需要研究药物的B-T和P-T等相图，找出转变温度，并根据实际情况确定操作温度。我国片剂仍以湿法制粒为主，有可能使药物形成水化物，影响制剂溶出速率，若此水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温度和时间．以使药物分子含有适宜分子的水。也有些溶剂化物加热减压或冷冻干燥后脱溶剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用度提高。Elden，Turk指出：喷雾干燥脂微丸会引起多晶型或晶体性质改变。喷雾干燥由于溶剂快速蒸发，得到的微球是不稳定的多晶型，升温时，会逐渐转变为稳定型。

4.压片压片过程会使药物多晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构的改变，因而可能导致多晶型的性质变化或转型，使已形成的有效型转型而降低药效，当然也有可能使有效型含量增加。不同晶型会在不同压力下达到稳定，如苯的多晶型，在压力小于1．4 GPa时，低压型I型稳定，而高压Ⅱ型在压力为零时呈亚稳型，压力大于4 GPa时呈现稳定型.所以，既要提高片剂的硬度，又要使药物保持有效多晶型，这就需考查合适的压力和压程.

5.控制多晶型的亚稳型药物多品型中豫稳型有时比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低，控制固体制剂中药物的渡稳型有许多方法。生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型；还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如CMC-Na、微晶纤维素、PVP等等，这主要是因为这些分子中含有孤电子或电子基团，能通过络合、氢键、静电等作用力与药物分子间形成电子对，使其脂溶性增加，促进药物吸收。staab，Eugen等从立体结构化学得角度分析了处方中各组分得分子结构，利用特定晶核、过饱含溶液及加入特定抑制剂等辅助手段达到控制多晶型亚稳型的目的。、类似的方法可应用于甘氨酸的多晶型制备中.

6.其它Kccasovaky，N研究了一种药物载体，可控制药物分子多晶型，这种载体是由纳米级的碳陶瓷微粒和二水碳酸钙微粒形成胶体后，表面再吸附玻璃状糖类，从而形成一种纳

米级微膜，此载体以共价键将药物的活性表面固定，既防脱水，又可增强药物稳定性，控制药物多晶型。此研究已作了体外和动物体内实验，效果良好。

药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查CA可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。

前景

药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查CA可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。

固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大的药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对

晶型的影响, 优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎的时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化的不稳定晶型的产生, 制定相应操作规范。同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品的疗效。

药物晶型

药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

中药新剂型的研究进展

中药新剂型的研究进展 [摘要]目的：探讨我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展；方法：通过查 阅有关资料，对我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展情况进行汇总分析；结果：本文就我国中药新剂型与新技术的现代化研究进展进行了综述； 结论：中药通过充分发挥其药物制剂的特点，改进制剂剂型及技术，从整体上提高了中药制药的技术水平。 关键词:中药新剂型;缓释制剂;研究进展 中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，在祖国传统医药理论指导下生产应用的中药，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，中药在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力，其所产生的特有疗效与作用，受到国内外医药学界越来越广泛的重视。本研究针对临床中药最常用制剂类型，并结合在中药剂型改进方面的一些经验，简述现代药剂学中的新剂型和新技术在中药新剂型开发中的应用，以期对中药新剂型的开发提供参考。、 1经皮给药制剂 1.1巴布剂：载药量大、透皮效果好、药量成分可控、透气性好、对皮肤无刺激。巴布剂广泛应用于内外科疾病，具有良好开发价值和市场应用前景。研究表明，一些活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、血竭、冰片等，都能提高皮肤细胞的通透性，刺激皮肤腺体开口增大，改善微循环及机体血流动力学朱鲲鹏等将辣椒碱和蟾酥制成复方辣椒碱巴布剂，以粘着力等指标考察优选了巴布剂的处方[1]。优选巴布剂的最优配比组成为胶粘剂：赋形剂：填充剂：软化剂：保湿剂=8:8:4:3:5。该制剂应用方便，刺激性较小。 1.2气雾剂：具有奏效快，使用方便等特点。外用可避免对创面的刺激性，吸入时则可减少胃肠道副作用，用于心绞痛、哮喘等中、急症如复方丹参气雾剂对心绞痛速效作用显著，总有效率94．12%(片剂组仅8%)，平均起效时(3.461±1．352)min。救心气雾剂经临床201例观察，治疗心绞痛总有效率达92%，大多数病例3min内起效5min内止痛，其药效止痛作用与硝酸甘油相似[2］ 1.3微乳：能同时改变皮肤角质层脂性和极性，并促进药物渗透和吸收，有很强的促吸收。辣椒碱乳中辣椒碱的累积经皮渗透量远远高于辣椒碱乳膏和辣椒碱水凝胶。蛇床子素微乳中蛇床子素的稳态渗透为蛇床子饱和溶液的25.5倍，说明微乳对蛇床子有很强的促透能力。 2滴丸 滴丸是在中药丸剂的基础上发展起来的，具有传统丸剂所没有的多种特点。与传统的片剂相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点，且对其主要成分的研究与质量控制已达分子水平。由于滴丸是骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故可提高难溶性药物的生物利用度，舌下含服经舌粘膜迅速吸收进入血循环，因而起效快。复方丹参滴丸中由

现代药剂学的发展

现代药剂学的发展 药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其主要研究内容包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及合理的临床应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。随着科学技术的飞速进步，特别是数理、生命、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造，极大地推动了药剂学的发展，使药剂学从经验探索阶段步入了科学研究阶段。 现代药剂学的核心内容是：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，在完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制的同时，药物传递系统（drug delivery system, DDS）的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶，大量新型药物剂型及制剂的问世是药剂学研究领域中取得突破性进展的重要标志性成果。 药剂学总体发展方向： ?基本理论（缓控释、透皮、靶向理论） ?新剂型、新制剂、新辅料（高分子胶束等） ?新技术、新机械和设备（粉末直接压片等） ?中药、生物技术药物制剂 剂型重要性（作用特点）： 1）剂量准确、给药方便 2）改变药理作用 3）降低毒副作用（“三小”：毒、副作用、剂量小） 4）增加稳定性 5）调节给药速度（“三效”：高、速、长效） 6）提高疗效（“三定”：定量、定时、定位） 药物制剂或剂型必须具备的基本要素：安全、有效、稳定、质量可控、使用方便综合现代药剂学研究领域中取得的主要成果，概括为：快速起效、缓控释和靶向性新技术、新制剂与新剂型。本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的新进展。 1．快速起效新技术、新制剂与新剂型 根据某些需及时治疗的疾病（如心绞痛等），尽管临床首选方案是采用注射给药，但该用药方案必须在医疗机构中实施，对处理远离医疗机构的突发性病例无能为力，虽然散剂、颗粒剂、泡腾制剂的冲服固然有快速起效作用，但携带和使用极为不便，因此，研制具有快速起效、携带方便的药物制剂及剂型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部给药系统为研究热点1.1 速释型口腔给药系统药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避

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固体制剂工艺对药物晶型地影响地最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂地关系愈发密切，一方面，药物地晶型变化会改变制剂地性能和质量，结晶度、晶态会影响药物地松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型地分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响.固体制剂 常用地固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占 .固体制剂地共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程地前处理经历相同地单元操作，以保证药物地均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切地联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中. 在固体剂型地制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型.如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀地物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备地颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合地粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等. 药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同地晶体结构.同一物质具有两种或两种以上地空间排列和晶胞参数，形成多种晶型地现象称为多晶现象().虽然在一定地温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定地，但由于从亚稳态转变为稳态地过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象.固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型. 同一药物地不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物地稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显.药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效地重要因素之一，因此对存在多晶型地药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别地关注. 固体制剂工艺对药物晶型地影响 从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变.药物晶型地改变一方面将引起药物粉末地堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型地特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂地溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗地有效性.因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型地影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义. 重结晶

制剂新技术在药物制剂中的应用

制剂新技术在药物制剂中的应用 摘要：药物制剂的发展阶段主要有5个，本文将对缓、控释制剂，靶向制剂等制剂新技术及其应用进行阐述。 关键词：制剂新技术应用靶向制剂缓、控释制剂 正文： 药物制剂的发展经历了5代。第一代是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型；第二代是片剂、胶囊与气雾剂、注射剂、透皮制剂；第三代是缓、控释制剂；第四代是靶向制剂，靶向作为检测指标；第五代是智能型释药系统，主要是反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。 1、速度控制释药剂型 1)缓释制剂 是运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊化，从而达到有规律缓慢释放药物目的。与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。它的特点是能减少服药次数，减少用药总剂量，保持平稳的血药浓度，同时避免峰谷现象。属于这类制剂的较多，如已应用的长效土霉素颗粒、乙酰水杨酸缓释片、硫酸锌缓释剂等。微胶囊制剂是近年来发展较快的一类制剂，是用天然高分子物质或共聚物包裹药物而形成的囊状颗粒。这种微囊可改变药物颜色、形状、重量、体积、溶解性、反应性、耐久性、压敏性、热敏'性、光敏性、稳定性和易成形性等功能。但目前生产工艺上尚存在一些技术难题，有待进一步改进。被包裹的药物则可以是液体、固体或气体，如氯霉素、四环素、青霉素、乙酰水杨酸等近30类药已制成微囊。有人将磁性物质如磁铁矿微粉末(FeO-Fe2O2)同抗癌药物一起微囊化而制成方向性微型胶囊，主要用于癌症治疗[1]。 目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：波依定）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。 2)控释制剂 按控释机理可分为以下几种: （1）渗透压控释体系是利用体系与环境渗透压差产生的恒速释药原理而设计的制剂。1975年Theeuwes首先提出了渗透泵概念。口服大多为片剂，非口服的有渗透泵栓、膜和眼用等。以口服渗透泵片(OT)为例，它是由半透膜、药物、渗透活性物质和推进剂组成，这些制剂不受环境pH和胃肠内容物影响。 (2)膜控制扩散系统是将水溶性药物及辅料包封于高分子生物惰性聚合物膜内，药物通过透性膜恒定、匀速而长时间地向外扩散释放。现已成功地用于口服、透皮、眼科等给药系统。该剂型由药物、辅料和包衣膜组成，其中包衣膜又由水不溶性膜材料、致孔剂和增塑剂组成。 (3)控制溶解释药制剂制备容易，组成简单，仅药物加辅料。它不仅使易溶药物保持恒速释放，同时也使难溶物快速、恒速溶解释放。如氯霉素控释眼丸等制剂。 (4)控制蚀解释放体系把药物用生物水溶可蚀性高分子材料包裹，进入胃肠道后吸水膨胀成凝胶状，阻止水份的渗入而保护其内的药物不致立即溶解，待凝胶逐渐溶解脱离后，药物方能溶解和释放出来，如已制成的乙胺嗪控制片。在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，（以零级或接近零级速度释药）[1]。 控释制剂的特点主要有恒速释药，减少了服药次数，能够保持稳态血药浓度，并避免峰谷现象，同时可避免某些药物引起中毒。目前常见的缓释药物主要有心血管药物（如：拜新同）、消化系统药物（如：洛赛克）、镇痛药（如：美施康定）、解热镇痛抗炎药（如：布洛芬缓释胶囊）。

药物晶型研究

第四节药物晶型研究 内容： 1.药物的晶型物质存在状态。 2.不同晶型物质间的形式差异。 3.晶型对药物理化性质的影响。 4.晶型对药物稳定性的影响。 5.晶型对药物临床有效性的影响。 6.晶型对药物安全性的影响。 第五节优势药物晶型 药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面： 一、晶型的稳定性 晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。 二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响 不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。 三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。 药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此，在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。 第六节晶型药物的临床疗效 尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著，而且干扰了药物的临床应用。 一、同一药物不同产品的差异 为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入的调查研究，就最为常用的各种固体药物剂型而言，国产仿制药与进口药相比较，可以有如下情况发生： 1.没有差异的药品两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体剂型类型完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。 2.符合标准的药品差异国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近，但是，在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性，即：国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。 3.药品临床疗效不稳定的现象国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品

多晶型药物研究

化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型, 积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别, 这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象 [1] 溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合 有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异 。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用 [12 -]13 服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不 [4] 物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X - 利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就 不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器 [5] 峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。 [6] 的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的 药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共 [7] [14] 素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 , 价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此 其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物 国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品 进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转 准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压 [15]

中药制剂纳米技术研究进展

中药制剂纳米技术研究进展 中药学：张生杰 104753091411 摘要:纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，具有增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性等特点。本文详细介绍了纳米中药的定义、特点，同时介绍了纳米中药制剂技术方面的进展。指出了纳米中药制剂存在的问题，并作了展望。 关键词:纳米技术；中药制剂；中药现代化 1.前言 纳米即十亿分之一米，相当于10个氢原子排成直线的长度。纳米技术(nanotechnology)是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体。纳米技术作为高新技术，可广泛应用于材料学、电子学、生物学、医药学、显微学等多个领域，并起着重要的作用。1998年，徐辉碧教授等[2]率先提出了“纳米中药”的概念，进行了卓有成效的探索。纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于lOOnm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。因纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性，将增加药物吸收度，建立新的药物控释系统，改善药物的输送，替代病毒载体，催化药物化学反应和辅助设计药物等研究引入了微型、微观领域，为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证。运用纳米技术的药物克服了传统药 物许多缺陷以及无法解决的问题。将纳米技术应用于中药领域是中药现代化发展的重要方向之一。 中药作用的物质基础来自于中药中的活性成分，这些化学成分可能是某单一化合物(即有效成份)，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群，有些中药甚至以全药入药。对于从中药中提取的单一有效成份如紫杉醇、喜树碱等而言，其纳米化制备类似于合成药，因而其研究在技术上相对较易实现。纳米载药系统在这方面的应用已有一些报道，目前这类药物已有多种制剂进入临床研究阶段。从目前的情况来看，可以大量获得单一有效成份的中药并不多，这就意味着纳米载药系统在这一层次上的应用受到一定限制。中药有效部位为主要活性成份的制剂占有相当比例，这一方面体现了中药多成份、多靶点的特点，同时具有原料较有效成份容易获得，成本相对低廉的特点。因此，以有效部位作为纳米载药系统在中药研究中的切入点无疑具有更现实的意义。对于中药有效部位，由于其组成的多样性其纳米化制备是较复杂的，要研究的问题还很多。利用其结构或性质相近的特点选择适当的辅料和工艺，使其多组分同时实现纳米化，可能是解决问题的途径之一。对于中药(植物、动物和矿物)的全药，由于组成复杂且性质差异较大，实现纳米化的方法除超细粉碎以外有待进一步开发。总之纳米技术应用于中药制剂还处于起步阶段，但前景是很好的。 2．纳米中药的制备 2.1超细粉碎 粉碎是中药材加工最常用的方法之一。随着科学技术的进步，新的粉碎机械不断涌现，粉碎所能达到的粒度越来越小，使中药粉末的粒度由细粉的尺度10μm-1000μm进入到超细粉的尺度0.1μm-10μm。经过超细粉碎的中药材，最直接的效应就是由于表面积增大而导致的药物吸收增加，相应地生物利用度得到提高，服用剂量减小，资源的利用率提高。 但是，超细粉碎在中药研究中的应用还存在一些问题，首先，中药材的超细粉碎虽然

药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展 沈建林6，姜倩6，张钧寿H（6*常州制药厂，江苏常州H6896J；H*中国药科大学药剂教研室，江苏南京H69997）［中图分类号］L7I I［文献标识码］?［文章编号］6996K:H68（H996）9:K989I K9H 药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意，到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效［6］，因此得到越来越多的重视。 !药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。 "药物多晶型的鉴别研究 "*!熔点和热分析研究一般而言，多晶型由于晶格能差而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分别为H9:W、6;:W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马西平，用不同浓度的酒精重结晶得到?、<两种晶型，但它们的熔点均为679$67HW［I］。 熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是热分析法，常用的热分析方法有差示扫描量热法（(G@）、差示热分析法（(X?）、热重法（X S）、显微量热法（X.#,E&E2B,&K %B&/N）［:］。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测，晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰［!］。还有足叶乙苷，其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰，原因是在该温度时发生了由<到?的转型［;］。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型，(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W，H J9*J;W，H;7*I6W，其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰［J］，如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用，如氢键、络合作用，多晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱（Q L）是由共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样，多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况，如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样［7］。 "*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱（Y L(）测定方法有 回转晶体法、粉末衍射法等；因为有机药物不容易得到足够大的单晶，因此多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，仪器记录衍射强度Q／Q 9 对H’（’为入射角）的 变化曲线，并可记录晶面间距>、’、Q／Q 9 等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是，这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’，它的两种晶型的晶格参数比较接近，普通Y L(难以鉴别；经采用同步加速YZ光衍射（G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’）结合透射电子显微镜（X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N）的办法，才能鉴别出两种晶型［69］。对于室温下不稳定的药物晶型，用控温Y K粉末衍射法（Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#）还能观察到它们的相变化，@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征［66］。 "*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的，可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态，以快捷地鉴别某些药物的晶型［6H］。另外，多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性，使各晶型具备个性化的核磁共振谱，"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因，紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别［68］。所有这些方法都有各自的局限性，往往综合使用才能达到目的。 #药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平［6I］、法莫替丁［6:］、西咪替丁［6!］等药物；改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺［68］、巯基嘌呤［8］、氯霉素、尼莫地平等［6I］；研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素，还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素，在制备Q L测定样品时发生转型，人工研磨得到%晶型，机械研磨得到!晶型［6;］。 除了上述几种转型因素外，还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中，先快速吸附水份，再缓慢转变成水合物假晶型［6J］。甲磺灭脓带H／8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型［67］。 万方数据

中药药剂学研究进展与发展思路探讨

中药药剂学研究进展与发展思路探讨 中药药剂学是现代中药研究的重要领域。目前，中药市场在我国的发展前景较好，很多临床治疗中都应用到了中药药剂学的理论。本文探讨的主要观点是我国中药药剂学的研究进展以及发展的思路。 标签：中药药剂学；研究进展；发展思路；探讨 中药药剂学是以中医药理论作为指导，利用现代的科学技术主要研究中药药剂的配制理论、生产技术以及质量的控制与运用的一门综合性较强的技术学科。目前，在我国的中药药剂学研究中在取得了一定的成就，包括理论上以及技术上都有一定的研究成果，但还是存在着许多的问题亟需解决。 1 中药药剂学的发展现状 在我国的中药药剂学的发展现状有以下几点。 1.1建立了中药药剂学的创新平台。创新是每一个领域都需要的科学精神，在中药药剂学的发展中也需要创新。在我国已经建立了一批以国家工程为中心的重点实验室，并且发展前景相当的乐观。 1.2构建了中药特性的新技术体系，根据中药复方的作用特点以及成分的复杂性，构建了基于中药特性的新的释药技术，例如现在临床上使用的中药多组分缓释制剂技术，经皮给药技术等。把这种复方制剂的中药运用在临床上的现象很多，而且临床效果不错。 1.3中药制剂成型的关键技术，与传统的中药制成剂的技术相比，现代中药制成剂的水平大有提高，像中药注射剂、经皮和黏膜给药制剂等都是现代中药制成剂中的关键技术。中药成分本身就比较复杂，再制作成药剂的难度就更加困难，在生产的过程中要加大对生产的控制技术，包括对中药生产过程自动化的控制和在线监测的控制技术，对这些技术都要加大使用力度，提高制药工程的技术水平，提高中药制剂的产品质量和效果。 1.4目前，我国已经开始中成药的二次开发，针对临床上的一些慢性病和疑难杂症，已经重点开展在临床上效果不错的技术生产；加强现代中药的研发与产业化，开发一批疗效高、药效好的中药制剂[1]。 2 中药药剂学的学科发展成就 2.1中药药剂学的新理论首先是对中药粒子的设计研究成果。中药粒子的设计理念是”药辅合一”，是对特定工艺设计相关技术的总称。目前，在临床主要运用的是采用粒子的设计，制成了口腔溃疡散，这种药物与普通的制成剂相比，颜色更加的均匀，酸味降低，粒子表面的设计更加的人性化，减少了冰片的味道；

晶型研究

【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。 【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法 对多晶型药物，要确证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶型IR 光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中，为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变，采用石蜡糊法［9］，很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样［10］。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶，因此多采用粉末衍射法［11,12］，即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ（θ为入射角）的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X－射线衍射方法却能得到满意的结果［13 ,14］。

中药软胶囊的研究进展

中药软胶囊的研究进展 摘要:针对中药软胶囊的特点、制法、组成以及制剂常见问题加以综述，说明了中药软胶囊的优点、不足和未来的研究方向。 关键词：中药软胶囊；明胶；崩解迟缓 软胶囊是指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于弹性软质胶膜中而制成的固体制剂。目前，软胶囊制剂在国外发展很快，在发达国家已有广阔的市场。我国软胶囊研制起步较晚，随着先进设备的引进和研制，软胶囊的生产能力和技术水平有了很大提高，生产范围亦从单纯西药制剂向中成药制剂发展，目前已研制开发出多个中药软胶囊品种，如月见草油软胶囊、藿香正气软胶囊、六味地黄软胶囊、复方丹参软胶囊和麻仁软胶囊等。现将中药软胶囊的发展状况综述如下。 1 适宜制成中药软胶囊剂的药物 1.1 黏稠性强的中药浸膏 中药制剂多为浸膏制剂，中药浸膏与空气接触时容易吸湿，受热易软化。此类药物若制成固体制剂如硬胶囊，需要加入较多填充剂，在贮存过程中，常出现内容物黏结现象，若制成软胶囊，可得到改进。如清感软胶囊［1］系将14味中药提取浓缩成相对密度为1.30(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入植物油及所得挥发油，混匀，制成软胶囊。 1.2 油性药物与低熔点药物 这类药物在常温下是液体或半固体，加工时常采用吸收、固化等技术处理。软胶囊剂是将油性药物与低熔点药物用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充，省去了吸收辅料，使制剂剂型体积缩小，同时避免了药物渗出等问题，且能提高生物利用度，故对于这类药物，软胶囊剂是最合适的剂型［2］。 1.3 具有挥发性成分或不良气味的中药 中药制剂在制备和贮藏中，挥发性成分容易挥发损失且具有特殊气味，将其制成软胶囊剂，密封在胶囊壳内，由于密封严密，不易挥发损失，有效地提高了药品的质量。如藿香正气软胶囊、十滴水软胶囊等［3］。 1.4 生物利用度差的药物 某些中药制成常规制剂时生物利用度差，若将其制成软胶囊，可获得良好的生物利用度。李庭富［4］通过实验证明银杏叶软胶囊剂型易吸收、生物利用度

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述

药品研发中多晶型分析方法的研究 进展综述

方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。 药品研发中多晶型分析方法的研究进展 摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。 关键字：多晶型新药开发质量控制 化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物的多晶型及效应 1.1药物的同质异晶

固体制剂工艺设计对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展 自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂 常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。 在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。 药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。 固体制剂工艺对药物晶型的影响

药品研发中多晶型问题浅议 20070913

药品研发中多晶型问题浅议 发布日期20070913 栏目化药药物评价>>化药质量控制 作者张玉琥 审评四部审评七室张玉琥 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。 一、晶型与多晶型现象 固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。 需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。 若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。 二、多晶型对药物性质的影响 存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制

浅谈中药药剂学论文

浅谈中药药剂学论文 中药药剂学是以中医理论为指导,运用现代科学技术研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制、合理应用的一门综合性应用技术科学。下面是关于中药药剂学论文，欢迎借鉴！ 摘要：随着现代医学科技的不断进步，我国的中医中药技术也有了显著的发展，其不再停留于原始用药方法（汤剂、膏药、丸剂等），也推出了片剂、胶囊、缓释剂、颗粒剂等多种现代药品。同时，中药药剂学的发展也在逐渐加快，以中医理论为基础，加入西医技术，不断完善我国的中医中药疗法的效果，同时提高中药有效成分的利用率，使得中药产品能够适应现代患者的需求。本文即是对中药制药技术的现代化发展和中药药剂学的发展进行了简要概述，并对国内外中药的发展现状和趋势进行了简要论述，探讨了未来我国中药领域的发展前景，以期能为相关工作提供参考。 关键词：中药制药；现代化；中药药剂学；发展 中药是我国中医的主要代表，其根据制作工艺分为药材和中成药两种，其最早的起源时间已不可考，根据典籍中记载是由神农氏传下，神农氏尝百草了解每一种中药的药性，并将其传给了华夏子民。中药分为几大类型，主要包括植物类、动物类、昆虫类、介壳类以及矿物类等，其中大部分中药产自我国，少部分产自国外（例如高丽参、西洋参等），它是我国劳动人民几千年的智慧结晶[1]。 一、我国中药制药现代化和中药制剂学发展 我国的中药制药现代化是从1996年开始实施的，经过了二十几年的发展，已经成为了我国医疗界的支柱产业之一。提出这方面发展理念的主要原因在于现

代医学中大部分研究的均为西方医疗技术，而我国的中医技术没有得到有效发展。因此，相关专家就提出了利用西方优势技术完善中医中药理念的提案，借助于传统中药的相关优势，利用现代化技术的完善，提高生产、种植、饲养以及加工等方面的技术，满足现代患者对于中医中药的需求。对于中药现代化的理念主要包括两个部分，分别是中药基础理论研究现代化和中药制药现代化。而其中的中药制药现代化主要就是生产工艺的现代化和药材种植、养殖的现代化。虽然中药药材属于可再生资源，但其生长的土地是不可再生资源，随着环境污染情况的逐渐严重，我国中药药材的生产和养殖业的发展也受到了较大的阻碍。 中药药剂学的现代化发展主要依赖于现代科技技术的发展，传统的中医理念中，对于中药的基础研究仅停留在中药的表面药效上，无法对中药材的有效成分进行深入研究。而现代化的药剂学研究中，其可以利用现代科技对中药材中的有效成分进行分离和了解，这样就能够了解中药材的主要药效和副作用，更好地为患者提供服务。同时了解其中的有效成分构成，还能够使中药制药现代化的发展更进一步，有效提纯和萃取中药材中的精华，增加药材的使用效率。另外，对于有效成分的了解还能够使生产工艺得到有效提高，增加中成药的种类，降低中成药中的毒性副作用物质的含量，提高患者对于有效成分的吸收率，最大程度提高患者的治疗效果[2]。 二、国外中药现代化发展的进程 （一）德国中药现代化发展的进程 在德国，其也有着较为悠久的植物类药物使用历史，在德国的生物学药品种类中有超过40%的植物类药物，有超过70%的德国人在使用植物类药物。同时德国人在大部分感冒、消化不良等常见疾病中使用植物药物，随着中医中药的传入，