当前位置：搜档网 › 非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑(421-636)

非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑(421-636)

非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑

说明：

1、本《答疑》是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP 专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。

2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP 的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。

3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。

4、联系邮箱：cwmi2012@https://www.sodocs.net/doc/887255222.html,,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

421、沉降菌检测用培养基的预培养温度、时间是否需与采样后的培养温度、时间一致，如也要求细菌用30-35℃培养3天，灭菌用23-28℃培养5天。（QT）答：目前，我国对于预培养没有统一的规定。用于环境监控的培养基一般采用终端灭菌的培养基，建议根据《中国药典2010版》“微生物限度检查”要求处理，即细菌及控制菌用30-35℃培养3天，霉菌、酵母菌用23-28℃培养5天。预培养的目的是降低洁净环境中受污染的风险，理论上预培养时间越长越好，但不能由于预培养时间过长而影响到培养基支持微生物生长的能力。实际使用中还需对预培养后支持微生物生长能力进行测试。

422、纯蒸汽验证时的取样频次是多少？可否每天取样一次，连续取1周？或者每周仅对纯蒸汽总出口取样两次，其他点为每周取样一次，连续取3周？（QT）答：提这一问题的企业比较多，这里说得较细一点。纯蒸汽系统与注射用水系统及纯化水系统完全不同，不需要用纯化水及注射用水初始验证的思维方法来考虑纯蒸汽的取样问题。纯蒸汽在每个主要使用点均安装疏水器，不存在循环回路，也不需要考虑连续3周的问题。在初始验证时，可在产汽口及各使用点取样，如果检查的结果均符合标准，第2-3次可只在产汽口及离纯蒸汽发生器最远端取样，检验合格即可。

检测的项目分为二类，一是物理项目，包括a)不冷凝气体；b)过热度；c)

干燥度。现对物理项目作如下说明：

不冷凝气体--不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。根据HTM 2010第3部的规定，每100毫升置换水中非冷凝气体体积不超过3.5毫升；

过热--根据HTM 2010第3部分给出的方法，过热值不超过25°C；

干燥值--干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽的95%。换言之，除了引起装载物过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其潜热也明显小于饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 (或，装载物为金属时，不低于0.95)。

化学项目则按美国药典要求测试，2008年的第31版美国药典在《纯蒸汽》中，要求对纯蒸汽的冷凝水检测以下项目：

－微生物限度，同制药用水限度；

－电导率，参考制药用水限度；

－TOC：参考制药用水限度；

－细菌内毒素：0.25 EU/ml (适用于注射制剂)

许多企业在设计时没有考虑取样点，也没有购买测试仪，他们往往以贮罐或管路中收集冷凝水来替代对对纯蒸汽的取样，因为在线灭菌总是在清洗后才做，如果此时冷凝水达到了WFI的质量指标，那就OK了，这种方法也是可行的；如出现不合格时，就难以判别纯蒸汽发生器性能是否达标了（实际可能是清洗不当所致），因此，建议，用适当的纯化水取样器取样，以排除干扰因素的影响。

纯蒸汽发生器是一个比较稳定的设备，只要系统没有变更，通常结果的重现性很好，因此，纯蒸汽的常规监控可在灭菌器灭菌或在线灭菌时取样检验，常规监控的频率可根据风险及监测的结果来确定，例如，一般在开始时是一月一次，结果稳定时可适当延长，如一年一次。

参考文献：英国的HTM （Health Technical Memorandom）及USP。

423、微生物限度检查中的菌液制备需采用新鲜培养物，新鲜培养物是指每次传代后立即使用的菌液，还是菌种在其保存的有效期内均称为新鲜培养物？（QT）答：微生物限度检查中的菌液制备采用的新鲜培养物，是指按照药典要求进行传代后一定时限内的菌液。具体可参看二部附录无菌检查法（附录104页）菌液制备要求。不是指传代后要立即使用的菌液。

424、问：生物制品原液生产过程中涉及多步过滤，是否需要做滤器的相容性试验？原液过滤和制剂过滤可否只选制剂过滤来做滤器的相容性？（QT）答：按ICH（Q8、Q9、Q10）的要求，生物制品原液及制剂的相容性试验应是产品及工艺研发应完成的项目，不应拖到GMP中去考虑。如果在仿制产品过程中，不清楚采用什么样的过滤器会带来杂质的风险，那显然是一个不成熟的

产品及工艺。应当补做这样的试验。具体方法要看产品及工艺情况，例如，在制剂生产中，采用冗余过滤，因同一种过滤器不会有差异，没有必要在一次试验中，做每只过滤器的重复性试验。其它情况中，要按风险作具体分析。

425、企业校准人员资质的具体要求？（TZ-第五节）

答：对于执行国家地方及部门校准规范对计量设备进行校准的人员，可参加计量仪器校准人员考核，取得校验校准资格证书。对系统的管理要求及人员的技术性要求可参考：GAMP Good Practice Guide: Calibration Management 2002-01 426、分装中装量检测是否需要在专门的中控室进行，可否在分装间设专门的检测区？（QT ）

答：粉针分装中装量检测操作有二种方法，绝大多数是手工法；另一种是自动在线测试法。采用手工法时，一般又按照称重法进行，可在分装间的B 区设专门的检测区，将已称量好的瓶放置到生产线上分装后，再称量总重并计算其装量。

427、细胞培养过程中，中控取样可否由生产操作人员进行？（TZ-222）

答：取样操作是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA 人员，也可以是QC 人员，为了降低污染的风险，也可授权给经专门培训的生产人员，这应该通过风险评估来确定。

取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核，并应遵循详细的经QA/QC 批准的取样SOP 。

428、小容量非最终灭菌产品，安瓶干热灭菌Fh 值大于1365的验证如何作？（按药典要求，干热灭菌温度250℃，时间要大于45分钟，目前干热灭菌柜中的过滤器无法承受300℃的高温，要Fh 大于1365，就得降低温度，干燥箱中运行速度控制慢，效率太低，如何验证现行设备、工艺仍符合GMP 要求）（QT ）

答：首先，要将干热灭菌与去热原区分开来。其次，要搞清楚干热灭菌的基准温度是多少？按PDA 技术报告的标准是170℃。国际技术参考资料上，干热灭菌的合格标准没有FH 大于1365的提法，合格标准是经灭菌后，产品的微生物污染概率低于一百万分之一。由于安瓿空瓶是耐热的，可采用过度杀灭法，它能使对干热灭菌有很强耐热性的生物指示剂下降12个对数单位。举例来说，一个D 170℃为2.5分钟的生物指示剂，要下降12个对数单位时，最低的FH 值是30

分钟。由于绝大多数的嗜热芽孢杆菌的D 170℃值小于0.5 分钟，能使D 170℃为2.5 分

钟的生物指示剂下降12个对数单位的FH 值，将获得足够的安全余量，根本不需要达到1365。

去热原将使微生物的对数下降值大大超过10E100（100个对数单位），因此如去热原达到了要求（细菌内毒素下降3个对数单位），则生物指示剂试验就不需要做了。

参见：PDA技术报告No.3灭菌及去热原干热工艺的验证。

429、工艺用压缩空气管道系统定期消毒的可操作性？能否理解：选用的无油空压--经过干燥--三级过滤--确认后在和物料接触前端再加0.2um过滤后，管道系统定期消毒，只要对压缩空气品质监测评估即可。（QT）

答：所提到的处理方法基本都是这样，但要根据风险来讨论要求。经处理的压缩空气进生产区时，可能有二种情况，一种是用作动力源（平时不列入监控范围）；另一种是工艺或动力二者的结合（因简化管路而不将管路分得过细）。只有无菌药品的生产中，在分管路上才安装除菌过滤器，保证直接与药品或内包材接触的气体符合工艺要求，需要做的是定期检查除菌过滤器的完好性。工艺用压缩空气要检查含油量和微生物项目。

用于无菌生产（全无菌操作）的压缩空气，如冻干机平衡压力用的压缩空气，或用于压无菌药液的压缩空气等，过滤器与容器往往是做在线灭菌的，或部分软管与过滤器一起灭菌。

430、地埋酒精储罐及管道定期清洗的安全和可操作性？能否理解“收集乙醇的贮罐，应根据生产周期、对乙醇监测的偏差统计，制定定期清洗程序”。（QT）答：地埋酒精储罐应避免将管路埋在土中，难以清洁；管路至少应保证一定的倾斜度，以致能将罐中液体抽干或压出。在储罐和管道中，酒精里会有一定量的沉淀物，需要进行定期清理，可根据所述的生产经验，制订清洁程序，定期清洁，同时应保证该操作的安全性。

431、无菌原料药生产中培养基灌装试验如何做?手工灌装每桶10kg规格需灌多少桶？

答：2010版GMP中附录一第47条规定，无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。无菌原料药的培养基模拟灌装试验必须模拟药品生产工艺路线进行。无菌原料药的工艺模拟只局限于无菌操作部分。FDA没有专门的原料药进行模拟的法规，但原则要求是与制剂相一致。无菌原料药生产的培养基模拟比较复杂，因为整个工艺过程不是单相的，要选的操作和材料有多种，这里难以详细介绍。请参见PDA技术报告TR28。

432、纯蒸汽用点与设备直接连接，没有取样口，是否必须要取样监测？目前只对总出口与能取样的地方取样监测，认证老师是否关注？目前很多公司也未对其取样监测，包括认证过的企业。（QT）

答：本题的讨论请参见第422题。纯蒸汽总送口设有取样口，也有在线的检测设备即温度、压力、纯蒸汽冷凝水电导率，纯蒸汽使用点与设备直接连接，

没有取样口时，这要求我们认真的分析纯蒸汽的控制指标并结合风险控制来定，如果送汽系统已进行评估并确认其风险级别较低，那么平时的检测可以主要针对蒸汽的总送出口。

433、注射用水某些使用点TOC偏高超标，最终分析原因为车间环境原因，因为生产中使用了乙醇。因为取样无法避免这个环境，可否对这些使用点作不做控制的规定？（QT）

答：生产中使用了酒精，不大可能达到影响注射用水TOC的程度。注射用水的贮罐肯定要取样，不取是不符合要求的。可用火焰法（这种消毒器具市场可选购）对取样点消毒，另在取样时，往往要将水放掉一些，并将取样容器冲洗一下。请注意取样后测试的时间，TOC应及时测试，时间放长了，空气中的二氧化碳溶解，进入取样的水中，影响电导变化，这种可能性更大些。取样点当然也有污染的风险，但这个风险已在质量标准中考虑了，现USP及我国药典对微生物要求均是10CFU/100ml，实际水中应检不出菌，这个限度，就是考虑了可能存在取样过程中污染的风险。

434、无菌灌装终端，软管灌针如何处理灭菌？（QT）

答：采用湿热灭菌方法，可以采取离线或在线灭菌方式。

435、取样间，普通原料和肿瘤原料是否可以共用？（TZ-62）

答：共用生产设施请参考本解答7，即中国医药报新版GMP解答七。436、生产品种有效清洁验证如何做？（TZ-134）

答：为确认清洁操作规程的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。针对生产设备特性并结合产品特点执行清洁程序，按照工艺控制残留指标进行评估。

清洁验证重点应考虑残留量的确定、取样点的位置、取样面积、取样方法、样品回收方式及回收率、检测仪器及检测方法，更重要的是考虑残留对产品安全的影响。请参见FDA技术报告TR29。

437、实验室阳性接种间如何消毒？（QT）

答：紫外照射（参见消毒技术规范）和化学消毒法均可以使用，紫外照射的缺点是加速油漆、塑料地面、橡胶等的老化。

阳性对照的接种通常在生物安全柜内操作，如正常运行，应能有效控制阳性对照菌对环境的污染。生物安全柜所处的环境条件，我国规范及药典目前均没有规定，以前是一般控制区，建议新建企业设在D级或C级，环境消毒方式与同类级别的生产区相同，不需要特别的措施。

438、空调系统的消毒方式？检测装置？检测装置的放置位置？测定可否定期检测？（QT）

答：可最终灭菌的产品通常不考虑气体消毒，事实上，按规定SOP操作，及时清洁、进行表面消毒等足以保证达到规定的空气洁净度。国内许多企业提出这样的问题，但许多来华的外国专家对这类问题感到很奇怪，认为没有必要，他们倒过来问的问题是，你对气体消毒要达到什么目的，有什么数据可以证明它的必要性？！

在无菌操作区，现国外主流是用汽化过氧化氢，国内也开始往这个方向努力。当然，偶尔采用甲醛熏蒸也是可以的；如原来已有臭氧消毒方式，也可用，但浓度不能过大，有的企业将氧钢瓶直接接在臭氧发生器上，通往HVAC，要注意对人员的伤害。表面的消毒还可采用杀孢子剂，但杀孢子剂有腐蚀性，按说明书使用后，还应注意用无菌过滤的酒精擦拭。

439、中药注射液提取--制剂的运转方式是什么，可否使用中转罐？（FL5-23）答：中药注射液提取到制剂洁净区的运转方式应根据质量风险管理的原则来考虑，既要考虑风险，又要考虑方便操作。具体采用什么方式，可由企业根据本企业的实际情况来定。

440、关于定批量生产问题，某个品种的生产是否只允许一个固定的批次量，可否允许例外情况？

答：通常是固定的批次量生产，这样工艺规程、批生产记录等会形成一整套系统的文件。如因特殊原因，例如无菌原料药的分装，按供货商的批次量，在结尾时，可能企业不想将不同原料批混在一批制剂中，这种做法是可以理解的，这对制剂质量并不形成风险，只要管理到位，从技术角度看，应当是可接受的。企业可将自己的建议与主管部门沟通。

441、风险无处不在，风险评估的度如何掌握？（TZ-15）

答：首先应判定风险级别。一般应将风险控制在较低级别，并且在工艺措施的控制能力范围之内，同时应注意与运行成本的科学结合点，这需要有扎实的经验积累为基础。

442、成都地区天气潮湿，药品生产企业一般认为洁净区车间不使用甲醛熏蒸可能性小，但是甲醛熏蒸残留如何解决（熏蒸后明显有刺激性气味）？（QT）答：解决的办法可考虑进行定点定量熏蒸，加大换气量和换气时间。

在设计上，建议洁净区设专供灭菌后排除甲醛的直排风系统。

443、关于房间消毒，臭氧/自净（每日）在98版设计厂房做过验证，结果认为自净是主要作用，臭氧因浓度保持时间很短，浓度下降很快，作用并不好，对臭氧灭菌作用产生质疑，请回答（新车间建设中，准备要做这部分工作）？（TZ）答：所提的问题，说简单点是环境用臭氧消毒效果不佳，因为臭氧浓度难以保持。这种情况是完全可以理解的。对可最终灭菌的产品而言，通常不需要安装臭氧发生器；对无菌操作区而言，臭氧的能力又显得太低。建议新建设车间不

安装臭氧，而采取汽化过氧化氢或常规消毒+必要时用杀孢子剂的方法。自净时间对保持好的环境是十分有益的。现按2010设计的厂房，自净时间都比较短，这就是原来臭氧发生器在微生物控制中的相对作用下降了。参见ISPE HVAC 2009 P256.第17.4节

444、关于成品发运条件的验证，涉及运输产品是阴凉存放，关于防冻运输未制定规定，不宜冬季发往可至药液冻结区域，但是夏季的运输路途验证：可否设运输时间，最高温度如40～45℃.再确认此条件下产品质量验证为验证指标，可行否。是否再扩大对质量更长远的影响考虑？（QT）

答：运输过程、运输区域均按照药品的储存条件进行管理。建议参照SFDA 发布的新版GSP相关要求指定企业自己的具体规定。由于运输条件变化大，不可能进行对运输过程单独进行验证。在国际上采用冷链管理的方式。

445、灭菌柜验证：因规格小，不采用灭菌参数，是否均需作热分布、热穿透试验；灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，灭菌量可否在两者中间（比如最大80000支，最小8000支）？（QT）

答：问题说得不清楚，概念也不对。灭菌柜本身的运行，叫设备确认，只说明安装是否准确，所供介质是否符合设备的运行要求，设备能否正常运行等；有了装载以后，就需要一定的装载方式，再加温度、压力、时间等结合成为产品的灭菌工艺/程序，也有的人称周期。如小规格的安瓿，无论蒸汽灭菌或过热水灭菌，比较容易实现温度分布及穿透的均一性，但不可能没有灭菌参数，因为它们是灭菌程序必不可少的组成部分。灭菌柜验证作最大与最小装载的验证确认后，中间规格的有可能适当少做，但不可能不做，这要看你的装载方式，且仍需根据具体情况作风险分析。

问题的提出说明有些企业对法规中规定的灭菌的基本要求都不太清楚，这样的企业难以保证无菌产品的质量，需大大加强人员的培训，否则不可能通过GMP认证。

446、在网站500问中有提到多批次连续生产，可进行小清场，将有上一批批号的产品，文件等与下批次生产无关物料清场，配液、灌装管路系统是否可以不清洗，但灌装管路残留的药液会不会认为混批？（QT）

答：请注意小清场的概念范畴，以及所使用的产品类型和剂型，小清场不是不对物料管道残余物料进行清理，而是针对连续性生产特征并结合物料特性的一种风险控制评估，对于低风险的情况采用的一种经过验证的简单清场方式。这仍要根据具体产品及工艺进行风险分析，配液罐要清洗是比较容易实现的，在生产同一产品、同一规格且产品稳定性好条件下，灌装管路系统的清洗可以不一定做，因为做的结果带来了灌装开始浓度的差异，一定程度加大了风险，浪费了资源，不符合通则风险管理的初衷。

447、配液灌装系统在线清洗灭菌验证中的挑战性试验，采取质量部自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐壁的方法是否可行，如采用购买的菌株，放入冷凝水排放口位置，引入微生物在试验过程若破损对系统污染，如何评估风险？

答：所提问题是担心破损导致的污染，如将生物指示剂载体（安瓿形式）外加呼吸袋一类的材料，封口，即可避免污染的风险。采购市售的孢子条（蒸汽能窜透，而且有证书）是不会导致污染的。自制的菌株密封在PVC膜内，然后贴在罐外壁的方法一般说是不可行的，因为温差难以控制。此外，自制芽孢，要测试D值，每片菌膜中芽孢的数量等等，一般企业目前要做到这些，有些不现实。如具备条件，当然也可自制孢子，但需考虑制造孢子污染环境的风险。

448、能否详细提供一个小容量注射剂灌装管路系统组装程序验证时的注意事项？（QT）

答：企业必须提出使用的设备和工艺流程设置才能提出相应的风险控制组装程序。况且，在药品生产验证指南-2003版中，已有较具体的说明了，可供参考。任何技术参考书均替代不了本企业人员的作用。

449、我公司拟于6月底提交认证申请，但在6月底前可能部分验证项目并未完成，请问是必须完成所有的验证以后再进行申报还是可以先提交资料，然后在现场检查前完成所有验证活动？（QT）

答：应全部验证完成并合格后才能递交。如果主要验证均已完成，个别问题你有十分详细的方案和成功的把握，请与主管部门商量变通的可能性。450、比如说我公司拟新建厂房或对旧厂房进行技术改善，厂房的性能确认主要应确认哪些项目？（我们目前理解为主要是工艺流程顺畅，并通过工艺验证资料说明厂房能持续生产出合格产品，但是要多少批次来说明，验证周期如何界定？）

答：厂房的PQ确认一般是分成二块的，一块是HAC系统的确认；另一块是洁净区厂房的确认。前者是按URS及设计要求，确认风量、换气次数、气流方向、报警或系统的自控制等。后者是按我国规范的要求，进行测试，看能否达到法定标准。这与生产多少批产品没有关系。倒过来说，HVAC及厂房完成确认前，不允许生产产品，当然做些培训员工的模拟试验是可以的。

也有的企业将二块并在一起确认，如果文件及记录符合要求，也应当是可以接受的。

451、化学试验用的贮备液要否做稳定性试验？所有的对照品溶液、滴定液的使用期限都需要进行验证？是否就是该溶液的稳定性研究？（QT）

答：在化学试验中凡药典要求的新鲜配制的溶液、滴定液，均应按药典要求处理，因为它们的稳定性差；贮备液要定期复标，不同的贮备液复标的周期不同，应对复标结果和时间进行系统回顾，找出相关性，确定不同贮备液的复标时

间，制订相应的SOP。对照品溶液、滴定液的复标时间不是一般验证的概念，而是一个稳定性问题。请参考2010版中国药典。

452、地漏的清洁验证需考虑哪些方面？方案应如何设计？（QT）答：先搞清楚什么是清洁？什么是清洁验证？它的初衷是什么？美国FDA 提出清洁验证的背景及目的是什么？一位来华的FDA专家提到了清洁的定义及包括的内容，现介绍如下：

?Definition: The process o f removing contaminants from process equipment & maintaining equipment such that it can be safely used for subsequent product manufacture （清洁的）定义：从工艺设备去除污染，并能使设备的保存达到安全用于此后产品生产要求的过程。

?Includes: cleaning, sanitizing & storage 它包括清洁、消毒及保存。

地漏不是工艺设备，没有验证的必要。难道你在生产中使用镊子，你还要对镊子进行验证，验证什么项目？请注意，不要将简单的问题复杂化了。

对于地漏的选择及安装，应注意有足够大的排水能力，现地漏的设计和建造也存在一些误区，例如，排水管已设计并安装了水封，安装地漏时又加了一个水封，结果表面上形成双保险，实际上排水不畅，以致工艺设备清洁时，地面上到处是水，直接影响了生产环境的保持。应避免这类问题。为了保持地漏的低微生物状态，可定期（如每周）加一些新洁尔灭等消毒剂，不必再做什么验证。

参见FDA清洁验证指南-1993.

453、压缩空气系统确认中测定压缩空气中水份的含量（使用德尔格压空仪测定）水份含量指标换算后即可代表露点值？该含量可接受标准应如何考虑，是否不同洁净级别之间水份要求不同？无油压缩机是否可不测试含油量？（QT）答：压缩空气的控制标准是结合所需生产的药品特征而设计控制标准的，有露点、微粒、含油量、微生物限度等。压缩与生产区的洁净级别没有多大直接相关性。压缩空气有国标，企业应根据产品情况制订本企业的标准，原则说来，它不得影响产品的工艺及质量。

因为现空气的污染情况比较严重，无油空气压缩机并不可能解决“空气污染问题”，采用无油空气压缩机时仍应对含油量控制。

454、洁净区使用的洁净器具等是否必须通过GMP清洗机进行清洗，以保证其可验证性？（QT）

答：器具的清洗达标才是目的，采用什么方式进行清洗并不重要，只要科学合理风险易控就可以。如果采用的是清洗设备进行清洗，那么就必须进行清洗验证。

455、注射用水系统采用过热水灭菌是否符合国际标准？热水灭菌能否应用于无菌生产的管路系统？

答：至今尚未看到哪个国际标准或指南有这种提法。因为注射用水管路通常比较长，很难保证在哪个拐角或某段管路没有空气泡，而有空气累积的地方肯定是难达到灭菌效果的。因此，国际性技术指南中，从没有提议采用过热水对这个系统进行灭菌。这种没有根据的过热水灭菌理念，更不能应用于全无菌操作的生产线（包括在线安装的过滤器），否则将会是原则性错误。

人们可以理解，由于注射用水系统不是无菌系统，可以将“过热水灭菌”看作强化的巴氏消毒，然而，再深入评估，提议这种做法的意义并不大，因为注射用水本来就在80℃以上保温条件下循环。

我们理解，国际上不主张注射用水系统采用过热水灭菌的理由是，在正常运行条件下，注射用水系统不需要“灭菌”，其灭菌通常是检修或停产后才需要，而在此条件下，巴氏灭菌的做法显然不太适应注射用水系统的要求。

456、配液系统需要CIP和SIP，管路该如何设计？管路中排污、排气口很多，地漏该如何设计？（TZ-51、FL1-29）

答：配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大，请企业与设计院商量。地漏及空气阻断的要求，请查中国医药设备工程协会网站(https://www.sodocs.net/doc/887255222.html,)和中国西部医药信息网(https://www.sodocs.net/doc/887255222.html,/)。有较详细的技术性指导原则。

457、A级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放？

答：首先要明确，在线清洁及在线灭菌时，设备不可移动，无产品生产，应在此条件下来讨论排放方式。（TZ-51）

通常有二种方式：一种方式是将其引入邻近的C级区（或D级）设备或地漏；另一种方式是设封闭式地漏，这种地漏有特殊的设计，正常生产时，是完全封闭的（这种地漏在欧洲有生产），只有在线清洁及在线灭菌时才打开，仍需设空气阻断。

458、无菌过滤缓冲罐放在B级还是C级？CIP/SIP排水如何设置？（TZ-51）答：无菌过滤的接收罐（缓冲罐）应设在B级，配制罐可设在C级。CIP/SIP 排水可采用不同的技术手段，最简单的方法是回入C级区。参见第80题的说明。459、没有空气隔断，用阀门代替，在每次排水前开启，排水后关闭，是否可行？（TZ-51）

答：这要根据风险情况来定，非关键设备有可能可采用此形式。空气阻断最大的难点是SIP的余汽（通过疏水器排放的部分蒸汽），如果设备本身不需要SIP，那么空气阻断是很容易设置的。

460、最终灭菌大容量注射剂生产线，原辅料称量，活性炭称量间与稀配间共用一个人流通道，同在C级区，应采取何种风险控制措施？（备注：区域不改的前提下）（TZ-52）

答：首先，不应将活性碳的所谓“污染”看得过重。目前一些设计中同时采用相对负压、设置下方抽风、采取调碳等手段控制“活性炭污染”，这些其实并不那么重要。一批药液制备过程中，可能要加若干公斤活性碳，不仅仅是浓配，有时在稀配还加活性碳。不同批次产品称量时的活性碳，有时是同一批次的活性碳，不同时间的称量，导致所谓“交叉污染”，这会构成重要风险吗？活性碳是否有明确的批，也是值得置疑的。

更重要的问题是提高原料药的质量，不要在制剂厂再去从事这种“前处理”的工作，欧美不接受制剂生产中再采用活性碳的工艺，因为加活性碳意味着原料质量不过关，使用不过关的原料，这是GMP不允许的。再则，活性碳不溶解，这给设备及管路清洁带来了麻烦，活性碳当然可以吸附某些产品，然后在其它品种生产中再释放出来，因此，制药业应当将提高原料药质量放在首位。

461、冻干粉针车间，C级区称碳柜不单独设置，和原辅料称量单元在一起称量，可以吗？（TZ-52）

答：请参见第120题的说明。现多数企业采用单独设置的方法，如不单独设置，不见得有多大的风险，因为称量间应设工艺除尘（抽风过滤）。

462、纯蒸汽消毒分配管路能否同纯化水、注射用水循环管路并用。如果不能，纯蒸汽消毒分配管是否要定期清洗消毒，在对纯化水、注射用水以及其他储罐消毒之前是否要对自身管路先消毒？（TZ-101）

答：纯蒸汽是往一个或几个方向流的，不存在循环问题。纯化水系统不需要灭菌，一般巴氏消毒即可；注射用水系统可采用纯蒸汽灭菌。非最终灭菌的贮罐要用纯蒸汽做SIP。在开始灭菌时，总有一些冷凝水，它们通常会与部分冷的空气一起从疏水器排出系统。不需要单独对纯蒸汽管路自身先灭菌。

463、动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求，GB中最少采样点数目动态、静态如何区别？（FL1-11）

答：静态确定级别时，按14644-1标准，但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。换言之，环境监测计划的制订，要执行风险管理的原则。

464、关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。

尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少？例如检测速率有2.83L/分，28.3L/分。

法规标准：A级≥0.5um时，小于3520，≥5um时，小于20。当采用2.83 L/min 时，当采用平均计数时，小粒子应该出现的最大值（警戒线）3520*2.83/1000=9.97大概就是10个每分钟，大粒子就是20*2.83/1000=0.0566个每分钟，也就是说大粒子1个都不能出现，这样貌似很难达到。当采用累积计数时，有可能某一分

钟出现3000个，以后再未出现，这算不算合格呢？还有就是累积时需要353分钟，那我生产只有4小时，也就是说1个m3都没有采集到，这合适吗？

当采用28.3 L/min，同样的问题。应该说采用28.3L的数据更有说服力，为什么不用28.3L的呢？（FL1-10）

答：在确定级别时，通常采用大流量的取样仪，例如50L/分或100L/分的，以缩短取样时间。在日常生产运行中，则可采用28.3L/分，很多个小采样量的测试结果，在总体上，也同样能说明环境的受控状态。另请注意，据欧盟标准的起草人员介绍，欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏，立足点不在生产环境（参见：International Pharmaceutical Quality 2009 二月）；在cGMP中，FDA并没有大微粒的测试要求，他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。可见，欧美的标准是求大同，存小异。

通常，警戒限以正常监测数据为基础，并赋予一定的安全系数，由企业自己确定；纠偏限度可设为警戒限的2倍，但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法（Cut-off Value Approach）来设置（取100个连续测试的数据为基础，以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度）。

465、新版GMP附录Ⅰ中规定对环境监控时，沉降菌项目对A级区要求至少取样点数为14个，那么灌封机层流下至少取样点数为多少？隧道烘箱内取样点数为多少？（FL1-11）

答：问题的前一部分可能有误解，附录一中没有14个取样点[1]的规定。沉降菌测试法的标准是GB T 16294-2010。另应注意，取样操作不得干扰正常生产（带来额外风险），灌封机单向流下，在生产运行时不会放那么多平碟测试。

厂房确认中确定级别时，按14644-1要求处理，日常生产需企业根据自己的实际情况制订环境监测计划，参见USP《1116》章。

隧道烘箱关键问题是高效过滤器的完整性及检漏符合要求，风速符合要求，这些项目的测试均应在OQ及PQ中完成，生产运行时不作测试。

466、除菌过滤器重复使用次数的验证？(FL1-75(五)

答：不建议液体除菌过滤器多次使用，按我国规范及WHO的要求：过滤器只能在一个工作日内使用。由于国际上不建议多次使用，国外难找到适当的验证项目、方法及合格标准。过滤后，总会有产品或副产物吸附、残留、长菌等问题，尤其需要注意的是，过滤器经清洗后，往往会灭菌，而过滤器灭菌的Fo很高，通常达30-40，这可能造成产品降解，产生有毒副产物等问题，因此，多次使用时，应考察微生物、残留及副产物。

467、B级更衣问题：C更衣→C走廊→进B级更衣，在C级更衣穿C级洁净服还是穿B级内衣？（FL-24）

答：通常的做法：脱衣→更鞋跨越→人员穿有内衣（俗称“无菌内衣”）→洗手/消毒→再穿经灭菌的无菌工作服，经气锁进入。企业有特殊情况时（例如无菌检查室仅一人进入），可以有不同的做法。

468、进入B级洁净区时，取衣服人员将已灭菌的无菌服送回内衣间、外衣间，是否违反文件规定（文件规定：退出更衣时，应从回更室退出）（FL1-30）答：GMP规范不会对操作性细节做出规定。B级更衣主要有二种不同的设置，一种是进-出分开，另一种是原路返回。如是前者，当生产结束时，人员是从回更退出，以可避免人员再次进入时，将退出脱衣时掉落在地上的头发、肤屑等再次带入B级区。如是原路线退出的更衣室，则可采取其它措施降低污染风险，例如在再次进入前喷洒消毒。

469、模拟灌装量确定的原则，它与生产批量的相关性？例如24万瓶/批模拟灌装时间如何确定？请以工艺规程中灌装时限为12小时，批灌装实际为8小时作说明。（FL1-47）

答：这应是指无菌分装，与液体灌装有较大区别。由于所述批次量十分大，而培养基模拟涉及的问题很多，要考虑的问题不只是时间及数量，还有装量、替代品、灌装水、灌装速度等其它问题。建议参见PDA第22号技术报告（2011年修订版）以及第28号技术报告。

470、对于小批量产品的配制，除菌过滤采用单级过滤后用移动式密封储液罐接收，除菌过滤完后，完整性测试合格后进行分装，此种方式是否可行？（FL1-11）答：从药液过滤去看，原则上说，应当可以，但通常在灌装前的小缓冲罐后，还设一级除菌过滤。

471、附录I中第十一条，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果，是不是只要生产就必须进行微生物动态监测？（FL1-11）

答：生产环境监测的结果，进入批记录通常局限于无菌生产-aseptic process；如是可最终灭菌的产品，最终灭菌工艺将微生物污染的风险大大降低了，可另设监测记录并应进行趋势分析。

472、过滤进入无菌区的气体介质（如氮气、压缩空气）的滤芯/过滤药液的滤芯/过滤终端洗瓶用水的滤芯，这三类的完整性测试及清洗消毒周期该依据什么原则，如何制定？（FL-75）

答：应将滤芯分为二类，气体过滤及药液（包括水）过滤。另须将过滤器用于什么产品/工艺、什么工艺阶段说清楚，因为不同工艺及不同阶段的要求不同。以冻干为例，冻干机上用的气体过滤器是随着冻干机的SIP同时完成的；除菌过滤上游的压缩空气过滤器不需要灭菌。这类气体过滤器均需定期检查完整性。

液体除菌过滤器通常在一个工作日内使用，安装后及使用后作完整性检查。如是在线监测系统，则可以监测灭菌后过滤器的完整性。

473、新版GMP附录一：第三十八条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行…”请问：A级区FFU风机是否需要连续运行？灭菌隧道烘箱内的高效送风风机是否需要连续运行？D级洗瓶区域的空调风机是否需要连续运行？最终灭菌小容量注射剂C+A区A级的沉降菌是否需要连续4小时监测？（FL1-38）

答：这个问题不能简单地说要或是不要连续运行，要看设备及设计情况，还要与设备的能力有关，例如，Libra的洗瓶及隧道灭菌器，D级区设直排风，风量与洗瓶及隧道灭菌器的排风相一致，它们是联动设定的，互相切换的，洗瓶及隧道灭菌器运行时，此联动线的排风机开，D级区设直排风则处关闭状态，反之亦然，以确保隧道灭菌器三个功能段有很稳定的气流，尤其保证高温段温度分布的均一性，换言之，不运行时，设备的风机是不运行的。

另一种形式是设值班模式，日常运行风量大一些，不洗瓶（停机）时，隧道灭菌器按值班模式运行，三个功能段的风机均连续运行。

值得需要指出的是，不要将隧道灭菌器的送风看作是简单的FFU，事实上，它由三个独立的风机级组成，有初、中及高效过滤器，只不过它取D级区的风，另外，它也设排放，且在冷却段设有表冷器。

最终灭菌小容量注射剂C+A中的A是指A级送风，不是A级区，不生产时可以停机，它不影响风量平衡。

457、瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？（QT）

答：GMP对设备没有具体规定。因温度分布不均，玻屑较多等原因，此类设备已处淘汰状态，不建议采用。

458、小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？（QT）

答：如是C+A，说明是可最终灭菌的产品。为了降低微生物污染水平，首选的方法是在单向流保护下安装过滤器（壳套+滤芯），经灭菌后整体移到使用点连接；如过滤器较大或灭菌柜过小等原因而只灭菌滤芯时，经灭菌过的滤芯也可在C级环境安装。无论采用何种方法，均应监测药液的生物负荷，出现异常趋势进行调查并采取相应措施。

459、B级区消毒液能否使用纯化水配置？（QT）

答：如果是高效消毒剂，例如杀孢子剂，有何不可？当然应按供货商说明书处理，如是中低效的，则用纯化水配制后，作除菌过滤，才能进入B级生产区使用。

460、冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位？（QT）

答：冻干箱理论上只有表面样可取，因它不属生产环境，与配液罐的情况也完全不同，不可能测沉降菌或空气微生物。冻干箱清洁后一般不测试微生物，因为它此后还要接着做SIP。如在SIP后生产使用过程中，在二批或数批的间隙测试表面样，取样操作及培养基会带来污染的风险，应当避免取这类样品，除非取样的目的只是为了了解污染的风险，且在取样后肯定作SIP。

至于残留问题，应在清洁验证中解决。新型冻干机均带CIP系统，而且冻干产品很容易溶解。清洁验证中，取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位，如无这样的历史资料，可先按几何形式分配取样点，积累数据后再做调整。461、计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运，是否算密闭转运？有什么方法可以更好解决核心区域无菌转运？（QT）

答：在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述，十分重要的问题是在灭菌后卸载时，温度与室温相一致，不出现因卸载容器冷却时吸入B级空气，导致二次污染。因此，在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。这种操作方式需要高素质的操作人员，有可能实现。

无菌传输的其它方法包括呼吸袋及α、β阀的容器等。

462、关于清洁验证取样回收率的验证，残留物有做取样回收率、微生物限度的微测（棉签擦拭法）有必要做取样回收率吗？（QT）

答：通常都需要做，如果回收率低于50%，则说明取样方法可能存在缺陷，要设法改进。

463、最终灭菌小容量注射剂，药液过滤器是否可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯是否在生产后都必须做完整性测试？（QT）

答：通常可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯只需要定期测试，不需要每批都做完整性测试。

464、风管的漏风量测试，A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？（QT）答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是GMP的范畴，而是GEP（优良工程设计规范）的要求，可应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。

465、空调系统动态监测与培养基模拟灌装可以同步进行吗？（QT）答：提问不够明确。严格说来，应是先完成HVAC及洁净区厂房的性能确认，才能进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。

在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的。反之，则不符合GMP的基本原则。

466、空压机是否一定采用无油机？微油空压机是否可以？（QT）

答：GMP没有规定技术手段，尽管许多企业已使用无油压缩机，但压缩空气的原料是空气，现空气中污染程度不可忽视；采用微油空压机时，如有适当的后处理手段，也是可以达到使用要求的—这应当按风险管理原则，凭数据说话。

如后道处理不当，无油空气压缩机也生产不出符合要求的压缩空气来。467、轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护？（QT）

答：如是B+A条件下轧盖，是有必要采取单向流类局部保护措施的，这是强化无菌操作区的重要措施；如在其它级别，通常没有必要。

468、一台灌装机+2台冻干机老线改造，每天生产产量6万瓶，共两批，每批3万，冻干机前进-前出，人工采用层流车（移动式）进出箱，同一品种相邻批次生产时，在灌装某批产品且进箱的同时，能否进行另一批产品的出箱操作？（QT）答：应当尽可能避免这种情况，这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多，或人员互相干扰加大，但也不能说不允许，这要看实际风险，你的培养基灌装达到要求？你的生产环境，特别是产品暴露区监测结果如何？根据实际测试的结果，必要时调整操作规程。

469、消毒剂过滤完后，已使用，但测滤芯完整性不合格怎么办？（QT）答：消毒剂虽然不是产品，为了降低无菌操作区的风险，建议重新过滤。470、工器具清洗机先用纯化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一个水箱，且水是循环使用的，这种方式可不可以？（QT）

答：如是不接触产品的工器具，初洗用纯化水，这并没有影响；后道注射用水清洗采用同一水箱就显得不太合理，尤其是浸泡方式的清洗。要考虑被清洗对象是否接触内包材的内表面？如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池，则不建议采用这种方式。当然，这还要看清洗程序，是否有适当的措施足以降低风险。

如全部采用注射用水，热水的清洗效果肯定要好一些，使用经过滤的回用水时，总的用水量也不大，且可避免争议，简化管路设置，建议考虑此方案。471、B级区的工器具清洁是否一定要退出该区域？（QT）

答：无菌操作的B区不设水池及地漏，且清洗后须灭菌才能进入无菌操作区，此，必须退出B区后清洗。

472、灭菌柜控制探头多少是否应与容积大小成正比？（QT）

答：这个问题比较复杂，原则说来，温度探头是对温度的取样点，它可指示可能的缺陷及问题，但不能提高质量。当今国际的理念是QbD，质量是设计及制造出来的。关键在灭菌柜的设计及建造。当然，良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控，例如腔室中有温度探头，另每一个灭菌车设一个温度探头，大的灭菌柜，温度探头肯定会多一些，但不是简单的正比关系。

473、无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间？（QT）

答：问题的关键--培养基无菌灌装应有代表性，正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。

474、传递窗属于设备还是设施，验证和空调系统能同时进行吗？传递窗是否必须密封？（QT）

答：传递窗类似物料气锁，它的特点是比物料气锁通常要小，因此，一般不设送回风（有的也设），因为高级别对低级别有压差，不会造成低级别对高级别的污染。ISPE 2009 HVAC指南第253对此一些说明，可供参考。传递窗至少要保证气流方向。

众所周知，人员气锁及物料气锁的门比较大，门不采用密封条。传递窗与墙壁用硅胶封，但其双门没有必要采用如灭菌柜或家用冰箱那样的密封条。475、同属最终灭菌工艺，大输液的瓶只洗不灭，小容量的安瓿或西林瓶是否也可只洗不灭？（QT）

答：此问题提得很好，其实清洗的方式是基本相同的。据分析，小容量的安瓿或西林瓶瓶口小，清洗的一致性要难保持些，因此，后面加了灭菌及去热原，加后能耗增加不会过大。大容量注射剂，瓶口大，易清洗、易检查，如加灭菌及去热原，能耗会大大增加，而且产量会受较到影响。如是软包装，清洁更无问题。

小容量的安瓿或西林瓶已有定型设备，此方法也获得人们普遍的认可，如SVP的容器“只洗不灭”，必然会自找麻烦。

476、双扉灭菌柜可以作为灭菌后器具存放用吗（保证正压）？联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗？（QT）

答：双扉灭菌柜（例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜）可以用于已灭菌工器具的暂存，其无菌状态可以保持，（保证正压）这种提法是多余的话，因为设备均设呼吸过滤器，能保持无菌的状态。但实际设计中采用此方法的极少，因它严重影响了设备的利用率，不实用、不合算。如是无菌操作区，工器具需适当包装（如呼吸袋），因还有一个传输的环节。

联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应密封处理，这是GMP的常规要求。477、水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）（QT）

答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水点同时用水的概率较低，因此，通常能够符合要求。没有回水压力的限度标准。

478、无菌制剂车间物料传递窗用臭氧消毒是否合适？（QT）

答：臭氧消毒可能有一定作用，但它不是降低污染的唯一手段，物料的外包装还需采用适当消毒剂以喷洒或擦拭等方法消毒。汽化过氧化氢法正在取得进

展，但这一方式在国内还没有普及使用。另应考虑汽化过氧化氢对物料质量的安全风险。

479、无菌厂房消毒采取日常臭氧消毒，清净区环境受破坏后，再采取甲醛灭菌可以吗？若不可以采取何种方式比较合适？（QT）

答：如是可最终灭菌的产品，通常不采用气体消毒方式，按SOP操作、清洁、消毒即能保持设定的环境洁净级别。

对非最终灭菌产品而言，尽管臭氧的消毒效果受多种因素影响，如控制适当，也是有益的，不要完全否定臭氧的作用。至于甲醛熏的方法，也需要控制浓度（许多企业不测试浓度）及时间（经验控制），或用环境测试的结果反过来证明它的合理性。总的说来，甲醛熏的方式是可行的，问题在于对人员的保护。采用汽化过氧化氢则是一种有效且对环保、人员安全有利的方式。

480、小容量注射剂是否要做“隧道烘箱及检漏灭菌柜”的热穿透？如何做？（QT）

答：隧道烘箱及检漏灭菌柜要做热穿透试验，这是常规的做法；当产品为安瓿形式时，热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。

481、2010版GMP首次提出计算机化系统验证，目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少，检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？如何提高计算机化系统验证管理？除GAMP5外，是否还有其他官方指导文件、资料？（QT）

答：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证比较关注，这是国际制药业的发展趋势，但此项工作处起步阶段，缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现国内系统或设备的设计上也存在不足，这肯定需要一个过程。国家局有关计算机系统的附录共22条，目前尚在征求意见中。

482、冻干制剂轧盖在D+A条件下进行，如何确认胶塞气密性？是否一定要用光纤与照相的形式？人工检查可否？（现已无法加装自动检查系统）（QT）答：WHO无菌药品及我国法规上均没有提出景象检查的要求，但欧盟及PICs 确有这样的明确规定。所提问题超出我国现行法规明文规定的要求，应由国家局解释。

483、在老式的灌装冻干车间，半加塞制品用层流车转运到冻干柜，人工进柜。请问有什么建议来降低污染的风险？（QT）

答：大开门的冻干机是较难改造的，建议的措施：在车行路线的上方设单向流，垂帘不要过低，虽人员需在A级，但可采用适当的回风，有较合理的气流方向，以尽可能降低污染的风险。有些单位在灌装间满布了高效过滤器（FDA 在无菌操作的无菌药品cGMP指南-2004中有此提法），有了这些措施，强化人员培训及管理，有可能符合要求。

484、注射用水分配系统管道的灭菌可以使用过热水吗？过热水与纯蒸汽相比哪个更好？（QT）

答：注射用水系统，并不是一个无菌系统，USP注射用水的限度标准是10CFU /100ml。国外资料均采用纯蒸汽灭菌，没有过热水灭菌的做法。

注射用水管路一般比较长，有可能在某个部位因安装不当积存空气，对灭菌效果影响较大，因为过热水主要是依靠接触传递热量。积存空气也会影响蒸汽的灭菌效果，但毕竟蒸汽的穿透性更好些。经过灭菌效果验证可将过热水灭菌视为强化的巴氏消毒。

485、灌装机上手套箱及手套采用什么灭菌方式？（QT）

答：按问题理解，讨论的是RABs系统。无菌生产手套箱及手套的消毒，要看设备情况，是封闭式的还是可开放式的，只有封闭式的才能用汽化过氧化氢类消毒剂熏；如是开放式的，通常可采用适当的消毒剂喷洒/擦拭法消毒。

486、隧道式烘箱热分布验证中合格标准为±7.5%，是单探头合格比较？还是所有探头单个时间比较？还是所有探头所有灭菌时间段比较？为什么？（QT）答：此问题与下一个问题联系起来讨论。让我们先讨论灭菌工艺控制的策略，并以可最终灭菌注射剂产品为例讨论：控制策略的核心是整个批低温点的产品要保证达到无菌要求，而高温点则应保证产品在有效期内的完整性（密封可靠，无菌以及产品的其它各项质量指标符合要求，即不影响产品稳定性），因此，灭菌程序要控制的是一个适当的Fo范围，这需要在研发过程中解决。为了保证产品的均一性，实际生产运行中，Fo偏离设定值（不要简单理解为所有温度探头的“平均值”）应尽可能小一些，由此对灭菌设备提出了一定的技术要求。换言之，不同产品情况不同，不宜用同一个标准来考核它的合理性。

对于干热灭菌/去热原而言，是针对容器，与药品的要求相差很大，假设运行温度是300℃，则±7.5%约相当于±20℃，和美国药典认可的标准基本一致。

因此，从控制策略来理解，应是所有温度探头对设定温度的偏差，当然，在升温及降温阶段，温差有可能比较大（特别的干热灭菌及脉动真空灭菌柜），但它们对灭菌Fo或Fh的贡献较小，在掌握标准时，应当用整个灭菌程序的Fo或Fh/细菌内毒素下降的对数单位数来考核。当程序达到去热原要求时，不必再担心干热灭菌问题，因为前者的效果大大超过了干热灭菌。

对于干热灭菌柜、湿热灭菌柜、水浴灭菌柜来说，基本情况同上。湿热灭菌针对产品或工器具，而过热水灭菌则针对产品。请注意，不要将过热水灭菌应用到无菌生产线上去。

487、胶塞清洗机、铝盖清洗机温度均匀性验证问题：由于新购上述两台设备出料设计过小，做静态温度均匀性验证时，虽然留有验证口，但布点存在较大困

难；在做生物挑战试验之前，是否必须做温度均匀性验证，在探头布置困难情况下如何设计，无线探头布置同样存在上述问题；我公司目前设计方案：放2

支无线温度探头，12支生物指示剂，做3次满载试验，是否可行？是否必须做热分布试验？（QT）

答：胶塞清洗机有不同的设计，有的是滚筒式的，也有的是转篮式的，有一点十分重要，它灭菌的Fo大大超过了过度杀灭的要求。你还担心低温点灭菌不完全吗？总不能将很稳定的包装材料与药品相提并论吧！

当然，这要凭数据说话，即根据你的设备，确定你的低温点。冷点通常是在蒸汽冷凝水的排水口（工作原理同重力置换式灭菌柜），然后将温度探头放在低温点，其它则根据几何分布再放一定数量的温度探头，例如10支，这一个试验应在设备设计中解决，如设备设计有此详细资料，则同一型号的设备，温度探头数可减少，说不定有3-5个即可。

不过，提问中提到12支生物指示剂，看来不太符合GMP的要求，灭菌程序验证中，物理测试数据是首要的，生物指示剂只是辅助的，通常不可将生物指示剂试验的结果替代物理测试。

QbD，对设备的研究十分重要，订购设备，应向供货商了解设备的运行原理，索取必要的资料，以减少验证工作量。

铝盖清洗机可参考以上说明。

488、检验工艺用水时，如连续几批中只有一批出现霉菌超出纠偏限，因取样后五天出结果，已无法重现当时情景，偏差程序进行调查原因很难有真实确切的原因，如何制定CAPA？（QT）

答：所提问题缺乏细节，较难分析。原则说来，企业首先要从OOS及OOT 去查，先分清楚是检验操作问题还是工艺本身的问题。参见Guidance for Industry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.

489、冻干制剂配液投料口不加层流罩除尘可不可以？如果必须加除尘则从上面抽可不可以？（QT）

答：题目不是十分明确，如是注射用药液配制的投料（经除菌过滤后送往冻干），不一定加单向流；如是注射用大盘冻干产品的分装，需在B+A条件下完成；如是口服产品的分装，通常在侧向设抽风。

一般说来，除尘不应在上方，应在操作面以下，以降低污染的风险。

490、冻干制剂多品种共线每次更换产品后是否均必须取样监测残留？能否完成清洁验证后制定一定周期来监测？（QT）

答：如此问题是指配液罐及冻干腔室，则可通过验证确定清洁程序。配液罐应在更换品种时按程序清洁。冻干腔室通常会有破损，建议更换品种时进行清洁。

关于最新的药品GMP认证检查指南

关于最新的药品GMP认证检查指南下面是一个关于最新的"药品GMP认证检查指南",希望对各位虫友有所帮助,共享一下吧. 编者按：本资料是根据《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）与旧版《药品GMP 认证检查指南》（通则和中药制剂）的相关容，参考权威的培训资料精心整理而成，对于制药企业的药品GMP认证或自检等具有相当的参考价值。当然，由于《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）刚实施不久，特别是对新增条款的理解需要一定的时间，难免有所欠缺，允许大家讨论的同时，敬请谅解。——bill 于2008年4月药品GMP认证检查评定标准——2008年1月1日起施行一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。药品GMP认证检查指南（2008年版）一、机构与人员【检查核心】药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。【检查条款及方法】 1 *0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 1．检查企业的组织机构图，是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．1组织机构图中是否能体现企业各部门的设置、隶属关系、职责围及各部门

新版药品GMP修订的主要特点

新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌

制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。新版药品GMP将于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。从产业长远健康发展角度看，实施新版GMP，有利于促进我国医药产业结构调整和增强我国药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场。我国现有的原料药及制剂生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版GMP，是顺应国家战略新兴产业发展和转变经济发展方式的要求，有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级。实施药品GMP是提高药品质量安全的过程，也是促进我国药品生产企业逐步走向国际市场的过程。由于1998年修订的药品GMP标准与国际先进标准相比存在一定差异，在很大程度上影响了我国的医药产品进入国际市场。这次修订在技术要求方面与WHO药品GMP基本一致，全面实施后将有利于使出口药品生产企业普遍达到国际社会认可的标准，有利于培育具有国际竞争力的企业，加快我国医药产品进入国际市场。新修订的药品GMP由于整体标准的提高，贯彻落实确实需要企业投入一定资金进行技术改造。例如：GMP 软件的提高等需要相应的投入；为了提高员工素质，企业需要增加培训费用；为了加强软件管理，企业需要增加管理人员，会增加工资支出；无菌药品GMP硬件的提高，会增加企业制造成本等等。对于技术改造投资问题，由于各企业基础不同，生产品种不同，投资也不一样。从各个细分领域看，硬件投资主要集中在无菌药品，尤其是冻干粉针剂没有最终灭菌环节，生产过程无菌保障水平必须提高。其他如口服制剂等不作无菌要求的产品基本不涉及硬件改造。药品生产企业是药品GMP的实施主体。为确保新修订药品GMP的实施，药品生产企业应当根据自身实际情况，结合产品结构调整和产业升级，制定实施工作计划，积极组织开展企业员工的学习和培训，在规定的时限内完成必要的软、硬件的提升和技术改造，按照新修订申报要求提前申请检查认证。（ “新版GMP规范出台将淘汰一大批中小药企。”中投顾问医药行业研究员郭凡礼分析说，我国目前有九成左右的药企都属于中小企业，其中最好的年销售额在1亿元上下，大部分中小企业年净利润不过1000万到2000万。如果要符合新版GMP要求，许多中小企业根本无法承担这样的成本。

药品2010新版GMP文件管理规程2012-2015

药品2010年新版 GMP文件管理规程一、目的：阐述公司药品管理等文件的制定、起草、修订、审核、批准、废止等一系列制作、使用过程的管理制度。确保其程序符合药品GMP要求。二、适用范围：适用于本公司的生产管理文件、质量管理文件、技术标准文件、验证文件等制定、修订、审核、批准和管理的全过程。三、依据：《药品生产质量管理规范》(2010年版). 四、内容：文件管理是质量管理系统的基本组成部分，使企业各项生产质量活动有法可依、有章可循、使行之有效的质量管理手段和方法制度化、法规化。通过GMP文件系统的实施来保证质量体系的有效运行。本管理规程所称的文件是指：用于生管理和质量管理的文件、各种质量标准、生产处方工艺规程、生产原始记录、标准操作规程（SOP）、配制生产指令记录及包装生产指令记录、各类用于生产的表格、检查记录、报告、其他等。 1、管理原则 1.1 文件准确无误； 1.2 文件使用最新版本； 1.3 文件具有规范、可操作性； 1.4 批准使用的文件是公司一切生产管理和质量管理活动的“行为”准则，任何人无权任意修改。

2、文件的编制、起草文件编制、起草主要由文件使用部门负责起草，特殊情况由质量部指定相关人员起草，以保证文件内容的全面性和准确性。杜绝文件的片面性，增加文件的可行性。 2.1 文件的编制、起草依据：（1）国家药事管理法律法规；（2）《药品生产质量管理规范》(2010年版)及其附录；（3）《中国药典》；（4）卫生部、国家食品药品监督管理局颁布的其他药品国家质量标准；（5）公司药品生产许可证、药品注册批件等官方注册证件；（6）其他医药国家技术标准、要求；（7）其他相关技术国家标准、要求；（8）国家药监局认证管理中心编写的《药品GMP指南》；（9）国家药监系统组织的正式培训（教材）；（10）公司厂房设施、设备、仪器等硬件的技术指标、要求；（11）公司组织的各种验证（结论）；（12）其他参考文献。 2.2 起草的文件应达到下列要求： (1)文件标题明确，能确切表明文件的目的、范围、内容； (2)文件的语言要严谨、规范、精炼、明确、通俗、易懂；不可模棱两可； (3)文件应具有很强的可操作性、实用性； (4)文件如需记录，应留有足够空间； (5)提倡实事求是，可借鉴别人先进经验，但绝不能生搬硬套，一时难

新版药品GMP

附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

新版药品生产质量管理规范(GMP)最终稿

药品生产质量管理规范国家食品药品监督管理局

电子版目录第一章总则 (1) 第二章质量管理 (1) 第一节原则 (1) 第二节质量保证 (1) 第三节质量控制 (2) 第四节质量风险管理 (3) 第三章机构与人员 (3) 第一节原则 (3) 第二节关键人员 (3) 第三节培训 (5) 第四节人员卫生 (6) 第四章厂房与设施 (6) 第一节原则 (6) 第二节生产区 (7) 第三节仓储区 (8) 第四节质量控制区 (8) 第五节辅助区 (9) 第五章设备 (9) 第一节原则 (9) 第二节设计和安装 (9) 第三节维护和维修 (10) 第四节使用、清洁和状态标识 (10) 第五节校准 (10) 第六节制药用水 (11) 第六章物料与产品 (11) 第一节原则 (11) 第二节原辅料 (12) 第三节中间产品和待包装产品 (13) 第四节包装材料 (13) 第五节成品 (14) 第六节特殊管理的物料和产品 (14) 第七节其它 (14) 第七章确认与验证 (15) 第八章文件管理 (16) 第一节原则 (16) 第二节质量标准 (17) 第三节工艺规程 (18) 第四节批生产记录 (19) 第五节批包装记录 (20) 第六节操作规程和记录 (20) 第九章生产管理 (21) 第一节原则 (21)

第二节防止生产过程中的污染和交叉污染 (22) 第三节生产操作 (22) 第四节包装操作 (23) 第十章质量控制与质量保证 (24) 第一节质量控制实验室管理 (24) 第二节物料和产品放行 (27) 第三节持续稳定性考察 (28) 第四节变更控制 (29) 第五节偏差处理 (30) 第六节纠正和预防措施 (30) 第七节供应商的审计和批准 (31) 第八节产品质量回顾分析 (31) 第九节投诉 (32) 第十一章委托生产与委托检验 (33) 第一节原则 (33) 第二节委托方 (33) 第三节受托方 (33) 第四节合同 (34) 第十二章产品发运与召回 (34) 第一节原则 (34) 第二节发运 (34) 第三节召回 (34) 第十三章自检 (35) 第一节原则 (35) 第二节自检 (35) 第十四章术语 (35)

药品新版GMP试题大全

药品新版GMP试题大全一、简答问答题 1.我国GMP第一次以法规颁布的时间是？答：1988年3月 2.我国GMP申请认证的开始时间是？答：1995年10月1日。 3.截止目前我国依法规颁布的GMP有几个版本，分别是？答：有四个版本，1988， 1992，1998，2010版。 4.2010版GMP新修订共有几个附录，它们的名称是什么？答：有5个附录。名称分别是：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。 5.GMP的中文名称是？答：《药品生产质量管理规》。 6.《药品生产质量管理规》的具体实施办法、实施步骤由那个部门规定？答：由国务院药品监督管理部门规定。 7.药品监督管理部门按照规定对经认证合格的药品生产企业认证后应如何管理？答：进行认证后的跟踪检查。 8.药品生产企业未按规定实施GMP的，应受到什么样的处罚？答：给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产整顿，并处以五千元以上二万元以下的罚款，情节严重的，吊销《药品生产许可证》。 9.药品监督管理部门违反《药品管理法》规定，为不符合GMP要求、或不符合条件发给GMP认证证书或《药品生产许可证》的，由那个部门责令收回发给的证书、撤销药品批准证明文件或依法给予行政处分、构成犯罪的，依法追究刑事责任？答：由其上级主管机关或者监察机关。 10.国务院药品监督管理部门负责那些剂型的认证？答：注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定的生物制品。 11.药品监督管理部门GMP认证检查组如何组成？答：从GMP认证检查员库中随机抽取。 12.开办药品生产企业、新建生产车间、新增生产剂型，在药品监督管理部门规定的时间未通过《药品生产质量管理规》认证，仍进行药品生产的，药品监管部门应依据什么规定给予处罚？答：《药品管理法》第七十九条的规

新版药品GMP认证检查程序及评定原则

新版药品GMP认证检查程序及评定原则 1、新版药品GMP认证检查的组织药品监督管理部门组织方式上仍将继续采用国家和省两级认证检查的模式国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品GMP认证工作省局负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品以外的药品GMP认证工作及国家局授权开展的检查认证工作 2、新修订药品GMP的主要特点 ·重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足 ·强化了质量管理体系、质量风险管理及文件管理 ·强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系 ·增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作 3、新版药品GMP申请资料要求的特点 ·综合描述性的文件（20-30页）（综述） ·明确提供关键信息，检查组进行现场核实 ·逐渐转为电子申报，方便检查员提前了解企业情况 4、新版药品GMP认证检查的方式方法主要在检查方案制定、检查方法、检查记录、检查结果判定、检查报告撰写等方面进行调整。（1）检查方案制定：体现企业接受检查历史，反映生产品种等信息，重点要求检查组根据申报材料的信息展开检查（2）检查时间：原则上3-5天，必要时可延长

（3）检查方法：采用基于风险、基于系统的方法对企业开展检查。即通过对企业的质量管理体系、人员、厂房设施与设备、物料、生产、包装、检验等环节的检查来发现企业在执行GMP方面存在的不足（4）规范的进行现场检查记录（5）检查报告：要求检查组在描述缺陷时细化现场发现的具体问题，综合全面的反映企业的实际情况（6）缺陷评定：要求检查组采用风险评估的方法对检查中发现缺陷进行分类，根据企业的实际情况结合判定原则进行综合判定 5、药品GMP认证检查结果判定 98版（缺陷分类计算式）检查评定标准的不足（1）关键项目和一般项目的划分没有充分考虑不同剂型、品种之间的差异性，不能区分对同一项目企业违反药品GMP程度的大小，缺乏风险评估的理念（2）综合判定时没有从整体上判断企业实际执行药品GMP的能力水平—没有提出将检查中发现几项相互关联的一般缺陷合并升级为严重缺陷的要求，从而导致企业和检查员只注重检查判断标准而忽视对药品GMP灵魂的把握（3）检查结果的判定：只有通过和不通过，没有给予企业对缺陷进行认真整改后通过认证检查的机会，造成企业和检查员的压力都很大 6、新版药品GMP认证检查结果判定原则：不再制定与GMP条款相对应的检查评定标准；以风险评估判定原则为基础，基本保持国际通用的原则，具体变化如下：（1）不再制定具体的检查项目（检查评定标准），认证检查时主要围绕药品GMP的条款进行（2）根据给使用者带来的风险来对检查中发现的缺陷项目进行分类，分为：严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷（3）将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷（不能容忍）

药品GMP认证现场检查报告

药品GMP认证现场检查报告药品GMP认证现场检查报告(2010年版模板) XXXX药业有限公司企业名称小容量注射剂,抗肿瘤,、冻干5年认证范围建议证书有效期粉针剂 GMPXXXX 检查时间 2011-12-17至2011-12-20 申请书编号检查依据《药品生产质量管理规范》(2010年修订) XXX省食品药品XXXX 调研员陪同部门陪同人员职务监督管理局综合评定: 一、检查的情况专述: 按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的安排～由XXX、XXX、XXX等人组成的检查组于2011年12月17日至20日对XXX药业有限公司综合制剂车间二楼小容量注射剂,抗肿瘤,、冻干粉针剂生产线进行了GMP认证现场检查～XXX省食品药品监督管理局安全监管处XXX为观察员。 XXX药业有限公司成立于1998年～前身为XXX有限公司～隶属于XXX～公司于2007年兼并同隶属于XXX的XXXXX制药工业有限公司后～更名为XXX药业有限公司。公司位于XXXX～占地面积28000?～建筑面积17000?。有小容量注射剂,含抗肿瘤,、冻干粉剂、原料药,XXX,、片剂、硬胶囊剂等生产范围～小容量注射剂共有XXX等15个品种26个药品批准文号～其中XXX注射液、羟XXX注射液等二个品种为抗肿瘤产品～冻干粉剂共有16个品种26个药品批准文号～其中有三个品种为生化药品～上述品种均通过XXX省食品药品监督管理局组织的处方与工艺核查。该公司综合制剂车间共有二层～其中一层有冻干粉针剂与小容量注射剂二条生产线～于2007年通过GMP认证,此次申请认证的小容量注射剂,抗肿瘤,与冻干粉针

剂二条生产线为2010年经当地药监部门批准后在综合制剂车间二层新建的生产线。该公司现有员工225人～其中医药及相关专业技术人员77人～中级以上职称24人,大专以上学历人数占总人数的57%。此次申请认证的两条生产线目前各试生产了一个品种～分别为:XXX注射液、注射用XXX。根据《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及其附录1和附录3的规定～基于风险管理的原则～结合该公司申请认证剂型的特点～检查组以生产工艺、无菌保证及清洁验证、产品灭菌为主线～制订了检查计划、清单～重点对质量管理体系、厂房设施设备、工艺用水系统、空气净化系统、产品工艺验证、无菌操作等进行了检查～对现场检查发现的缺陷项目进行了风险评估。检查组检查了该公司原辅料库、包材库、成品库、毒性药品原料及成品库、冻干粉针剂生产线、小容量注射剂生产线,抗肿瘤,及公用工程,制水、空气净化,系统、中心化验室、动物房等～并与有关人员进行交流～查看了相关管理制度、文件和记录。现场检查动态生产工序包括:小容量注射剂生产线,抗肿瘤,——XXX注射液,规格为10ml～批号为20111201,洗瓶、配制、灌装、灭菌、灯检、包装。冻干粉针剂生产线——注射用XXX,规格为20mg～批号为20111206)洗瓶、配制、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装。检查组抽取了XXX注射液,规格为10ml～批号为20111001、20111002、20111003,、注射用XXX,规格为20mg～批号为20111011、20111015、20111020) 的批生产记录和检验记录。

新版gmp及完整版

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布 2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药

品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。

新修订药品GMP实施解答1-38

新修订药品GMP实施解答1-38 摘自中国医药报

新修订药品GMP实施解答（三十八） 1.问：变更控制一定要把变更分成主要、次要变更吗？能不能不分类或分成2类以上？能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批程序进行管理？答：通常情况下，变更会进行分类。对变更进行分类有利于提高变更管理的效率。因此，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十二条规定：企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。如果企业结合自己的组织机构和管理防护，对变更分为更多的类别，是完全可以的。但是，分类越多，相对应的变更管理的流程可能就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义，并严格执行。相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变更都需要按照最严格的流程进行管理。对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。通常情况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高，但无论是分成两类，还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规

程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质量的潜在影响。 2.问：口服制剂（如软胶囊）、软膏（外用）改变辅料供应商，除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和加速稳定性试验？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百四十四条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。不同的辅料在制剂中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如：胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释放度的辅料；软膏中部分辅料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果，而有些辅料则可能对产品质量基本没有什么影响。所以，对于影响产品质量程度不同的辅料变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。这也

中国新版GMP认证

中国新版GMP认证根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（下称新版GMP）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求，新版GMP以欧盟GMP 为基础，考虑到国内差距，以WHO2003版为底线。新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。一、新版GMP认证资料有哪些？药品 GMP 认证申请书（一式四份）；《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件；药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）；药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）；药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件；药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图；申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；药品生产企业（车间的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况；药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。二、药企宜规避认证“堵车” 根据新版GMP相关要求，不少药品生产企业的改造和认证工作时间趋紧。新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。在“其他类别药品”中，固体制剂占据了相当大的一部分。目前，

新版GMP及附录完整版2010修订版

药品生产质量管理规范（2010年修订） 2011年02月12日发布 2011年03月01日施行

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人

药品GMP认证检查

药品GMP认证检查评定标准一、机构与人员 ●检查项目*0301—0701共17项 ●其中关键项目8项，一般项目9项 ●GMP的机构人员原则 ●人员是建立并保持良好的质量体系，实施GMP的第一要素。 1）、足够的具有实践经验的合格人员（具有相应资力、经过培训） 2）、明确职务分工及自身职责（职务授权、订立书面岗位职责） 3）、所有人员都应理解GMP的原则（GMP教育、培训） 1、（*0301）企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 ●建立有授权支持的书面组织机构图 ●制订有经批准的书面的各部门及各级人员职责 2、（0302）企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。 3、（*0401）主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 4、（*0402）生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。 5、（*0403）中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。 6、（*0501）生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 7、（*0502）药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。 ●（0302）企业应按GMP对人员要求及生产的相应要求配备齐各级管理人员、技术人员及生产操作人员。 ●GMP对企业配备各级管理人员的资历要求： 1）、（*0401）主管生产和质量的企业负责人

新《药品GMP认证检查评定标准》培训

新《药品GMP认证检查评定标准》一、《药品生产质量规范》（1998年修订）简介二、新《药品GMP认证检查评定标准》（以下简称新《标准》）简介和特点三、具体检查内容解读《药品生产质量规范》（1998年修订）简介 GMP药品生产质量管理规范定义：是药品生产和质量管理的基本准则。是确保药品生产持续稳定符合法定标准的一系列活动。适用范围：适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键程序。新《药品GMP认证检查评定标准》（以下简称新《标准》）简介和特点 1、新《标准》不叫新GMP或新版GM?因为目前仍是98版。新《标准》的推出某种程度上是为了新GMP勺正式推出做铺垫。 2、新《标准》由原来（1999年版标准，以下简称旧《标准》）的225条增加到259条，其中关键项目（条款号前加“* ”由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167 条。关键项目不符合要求称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求称为“一般缺陷”。 3、认证结果评定标准：未发现严重缺陷，且一般缺陷W 20%能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMF 认证。 4、主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，克服旧《标准》重硬件轻软件的弊端。强调要与药品注册相匹配，要求必须按注册批准的工艺生产。 5、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。具体检查内容解读:机构与人员

检查核心：药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要; 适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP勺重要环节。 *0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 1.检查企业组织机构图。 2.组织机构图中能否体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别设置。 3.质量管理部门是否受企业负责人的直接领导。 4.是否明确各部门的名称及部门负责人。 5.是否制定各级领导岗位的岗位职责。 6.质量管理部门是否有独立的权限，能够对生产部门执行《药品生产质量管理规范》进行监督和制约。 7.是否制定各岗位的岗位职责。 8.岗位责任的制定是否体现GMP勺所有规定、权利，责任明确，无交叉，无空白