多晶型药物研发及制剂最新研究进展

多晶型药物研发及制剂最新研究进展

发表时间：2013-02-22T16:22:04.950Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：蔡紫阳1 孙燕2 [导读] 药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。

蔡紫阳1 孙燕2

（1江苏正大天晴药业股份有限公司研究院江苏连云港 222000）

（2江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港 222047）

【摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。【关键词】多晶型药物制剂研究进展

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。

1 药物多晶型的基本概念

固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。

2 多晶型对药物理化性质的影响

由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。

一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。

3 药物多晶型对药物生物利用度的影响

3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异

药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘见等研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。

3.2 同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异

多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响。

4 药物多晶型对制剂稳定性的影响

药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。

5 药物多晶型与剂型选择

选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。

6 药物多晶型对制剂工艺的要求

在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。

片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施。制成品在必要时要进行复核，是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好，稳定性也较好，也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化，要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔，甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用，药物晶型和疗效关系重大，药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合，保证质量。

晶型药物常用的检测分析方法

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子 或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。 由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提 出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产 品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的 新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。 目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现 将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶 衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型地影响地最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂地关系愈发密切，一方面，药物地晶型变化会改变制剂地性能和质量，结晶度、晶态会影响药物地松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型地分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响.固体制剂 常用地固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占 .固体制剂地共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程地前处理经历相同地单元操作，以保证药物地均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切地联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中. 在固体剂型地制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型.如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀地物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备地颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合地粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等. 药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同地晶体结构.同一物质具有两种或两种以上地空间排列和晶胞参数，形成多种晶型地现象称为多晶现象().虽然在一定地温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定地，但由于从亚稳态转变为稳态地过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象.固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型. 同一药物地不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物地稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显.药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效地重要因素之一，因此对存在多晶型地药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别地关注. 固体制剂工艺对药物晶型地影响 从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变.药物晶型地改变一方面将引起药物粉末地堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型地特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂地溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗地有效性.因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型地影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义. 重结晶

药剂学综述栓剂的研究进展[1]

栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用

分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全

药物晶型

药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展 沈建林6，姜倩6，张钧寿H（6*常州制药厂，江苏常州H6896J；H*中国药科大学药剂教研室，江苏南京H69997）［中图分类号］L7I I［文献标识码］?［文章编号］6996K:H68（H996）9:K989I K9H 药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意，到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效［6］，因此得到越来越多的重视。 !药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。 "药物多晶型的鉴别研究 "*!熔点和热分析研究一般而言，多晶型由于晶格能差而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分别为H9:W、6;:W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马西平，用不同浓度的酒精重结晶得到?、<两种晶型，但它们的熔点均为679$67HW［I］。 熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是热分析法，常用的热分析方法有差示扫描量热法（(G@）、差示热分析法（(X?）、热重法（X S）、显微量热法（X.#,E&E2B,&K %B&/N）［:］。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测，晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰［!］。还有足叶乙苷，其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰，原因是在该温度时发生了由<到?的转型［;］。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型，(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W，H J9*J;W，H;7*I6W，其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰［J］，如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用，如氢键、络合作用，多晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱（Q L）是由共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样，多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况，如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样［7］。 "*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱（Y L(）测定方法有 回转晶体法、粉末衍射法等；因为有机药物不容易得到足够大的单晶，因此多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，仪器记录衍射强度Q／Q 9 对H’（’为入射角）的 变化曲线，并可记录晶面间距>、’、Q／Q 9 等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是，这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’，它的两种晶型的晶格参数比较接近，普通Y L(难以鉴别；经采用同步加速YZ光衍射（G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’）结合透射电子显微镜（X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N）的办法，才能鉴别出两种晶型［69］。对于室温下不稳定的药物晶型，用控温Y K粉末衍射法（Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#）还能观察到它们的相变化，@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征［66］。 "*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的，可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态，以快捷地鉴别某些药物的晶型［6H］。另外，多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性，使各晶型具备个性化的核磁共振谱，"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因，紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别［68］。所有这些方法都有各自的局限性，往往综合使用才能达到目的。 #药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平［6I］、法莫替丁［6:］、西咪替丁［6!］等药物；改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺［68］、巯基嘌呤［8］、氯霉素、尼莫地平等［6I］；研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素，还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素，在制备Q L测定样品时发生转型，人工研磨得到%晶型，机械研磨得到!晶型［6;］。 除了上述几种转型因素外，还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中，先快速吸附水份，再缓慢转变成水合物假晶型［6J］。甲磺灭脓带H／8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型［67］。 万方数据

晶型研究

【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。 【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法 对多晶型药物，要确证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶型IR 光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中，为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变，采用石蜡糊法［9］，很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样［10］。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶，因此多采用粉末衍射法［11,12］，即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ（θ为入射角）的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X－射线衍射方法却能得到满意的结果［13 ,14］。

生物药剂学的研究进展及展望

生物药剂学的研究进展及展望 宗文君 2008357771967 摘要 通过回顾生物药剂学研究进展的几个方面的进程，加深生物药剂学的学习，进而对生物药剂学未来的发展进行展望。 关键词 生物药剂学研究进展、生物药剂学、生物药剂学展望、药物动力学的研究进展、苷类天然药物的生物药剂学研究进展。 药剂学与生物药剂学的发展 从1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS 新时代。 药物动力学的研究进展 群体药物动力学群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 时辰药物动力学时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述

药品研发中多晶型分析方法的研究 进展综述

方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。 药品研发中多晶型分析方法的研究进展 摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。 关键字：多晶型新药开发质量控制 化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物的多晶型及效应 1.1药物的同质异晶

固体制剂工艺设计对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展 自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂 常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。 在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。 药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。 固体制剂工艺对药物晶型的影响

3、药物多晶型的鉴别方法

?综述? ［收稿日期］!""#$#!$!%；［修回日期］!""!$"&$!’［作者简介］王洪亮（#(’)*），男，天津宝坻人，河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。 药物多晶型的鉴别方法 王洪亮#，董 燕!综述，陈桂兰#，王淑月#审校 （#+河北医科大学药学院药剂学教研室，河北石家庄",""#’；!+山东省菏泽地区第三医院，山东荷泽!’%"-!）【主题词】药物；结晶；溶解度；光谱分析；差热分析；显微镜检查，电子，扫描【中图分类号】.(#-【文献标识码】/ 【文章编号】#""’$-!",（!""!）",$"-"’$"- 同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（01234566789），这种现象称为药物的多晶型现象（:;62<;1:=73<），亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同，会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及 稳定性等诸多方面产生影响［#，!］，故对多晶型进行 准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学 特征来进行的［-］，现将一些常用且特征性强、区分 度高的方法综述如下。!熔点测定法 一般而言，由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异，故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平!种晶型的熔点：>型#!-!#!,?，@型##!!##%?， 差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型，常用的测定熔点方法主要有以下几种。!"!毛细管法：该法是中国药典的法定方法，它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此，它的精确度已可满足一般要求，对于晶型间熔点差别较大者，已能完全区分开。!"#熔点测定仪法：该法是借助光学显微镜观察，加热台进行加热，采用不同升温速率或方式持续升温，当样品熔化时，立即观测加热台上温度计温度，即得该样品的熔点。采用这种方法，精确度高，主观性低，且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。 另外，A ;B 691热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。#溶解度与热力学参数的关系 固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度 的升高，溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来，自由能越大，越不稳定，溶解度也越大；反之则小。在实践中，常测定各晶型在不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（C 3）$温度（D ）曲线。通过C 3$D 曲线， 可以区分出稳定晶型和不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变 温度（D : ）。A 17346等［%］ 通过对无环鸟苷的不同晶型的研究，发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很 大差异。甲氰米胍的,种晶型溶出速率亦有明显差 别［,］。 对于难溶性药物，若以68C 3对#／D （绝对温度的倒数）回归，多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律：68C 3E*!>／.D F 0;834 。!>为溶解焓，晶型不同，其值不同。一般来讲，!>小者，溶解度大，熔点低，为亚稳定型或不稳定型；!>大者， 溶解度小，熔点高，为稳定型［&，’］。 王静康等［)，(］采用激光技术和间歇动态法对苄 青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析，得到了 相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型［(，#"］。 $红外分光光度法 红外光谱系分子的振动$ 转动能级跃迁引起的吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说，同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱，几乎可以 肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁［#"］、吲哚拉 新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时，多采用石蜡油糊法（G H I ;6法），以避免在研磨时发生晶型转变，或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物，也可采用A J 1压片法测定。 红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含 量。王绪明等［##］，应用标准曲线法，测定了联苯双 酯同质异晶体的相对含量。 但也有某些药物不同晶型的K .光谱间无明显 ? ’"-?第!-卷第,期 !""!年(月河北医科大学学报L M N .G /@M O>P J P KQ P R K C /@N G K S P .T K D U S ;6+!-G ;+,T 9: 4+!""!万方数据

药物制剂的现状与发展

药物制剂的研究开发现状及展望（提纲）中国药科大学平其能教授 一、新制剂品种的开发 除片剂和胶囊等常用剂型外，从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。如将雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等开发成软胶囊，将硫酸沙丁胺醇等药物开发成鼻腔给药制剂、雾化吸入剂等，将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。 儿童及老人用制剂如滴剂和栓剂，五官科用制剂如牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂以及速溶、速效制剂等都是具有治疗或技术特色的制剂。除分散片外，还有多种剂型可达到速溶和速效。如含水溶性药物的软胶囊和滴剂，可溶性包合物制剂，固体分散物制剂，可溶性片等。 研究复方制剂也是国外制剂行业的重要方向。大量的OTC药物是复方制剂。与普通制剂开发相比较，国内的复方制剂较少，对开发复方制剂应有充分的临床用药依据和药效学依据，对开发治疗危重疾病的复方制剂应充分调研。开发原则是应有协同作用，减少副作用。 二、口服缓释及控释制剂的发展 缓控释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高要求，即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。开发这类产品应解决三个关键的问题：①该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？②该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取 得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？③该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。按此标准，仅有很少缓控释制剂符合要求。 但从现有开发角度，缓控释品种大大增加。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。 三、注射给药剂型 1、注射用微球发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法 国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生

多晶型药物研发及制剂最新研究进展

多晶型药物研发及制剂最新研究进展 发表时间：2013-02-22T16:22:04.950Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：蔡紫阳1 孙燕2 [导读] 药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。 蔡紫阳1 孙燕2 （1江苏正大天晴药业股份有限公司研究院江苏连云港 222000） （2江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港 222047） 【摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。【关键词】多晶型药物制剂研究进展 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。 2 多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。 一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。 3 药物多晶型对药物生物利用度的影响 3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异 药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘见等研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。 3.2 同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异 多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响。 4 药物多晶型对制剂稳定性的影响 药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。 5 药物多晶型与剂型选择 选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。 6 药物多晶型对制剂工艺的要求 在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。 片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施。制成品在必要时要进行复核，是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好，稳定性也较好，也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化，要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔，甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用，药物晶型和疗效关系重大，药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合，保证质量。

药剂学综述 新型栓剂的研究进展

新型栓剂的研究进展 药学2班万国运 2010071202【摘要】栓剂系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体状制剂，具有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后在体温条件下能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物。栓剂既可起局部作用，也可通过吸收进入血液循环而起全身作用。栓剂用于局部治疗时，药物直接作用于病灶，并逐渐释放药物，与其他药物相比，作用时间长、作用强。用于全身治疗时，由于药物在直肠吸收，药物避免了首过效应和胃中酶的破坏，不但可减少药物的毒副作用，而且起效快，并可免去打针吃药之痛苦。由于栓剂疗效确切，且不易受其他条件影响疗效的发挥，因此人们自然而然地想把更多的药物制成栓剂。但传统的普通栓剂又不能满足这一要求，所以各国相继开发了一些新型栓剂，笔者通过查阅文献就几种常用的新型栓剂的研究进展做一概述。 【关键词】新型栓剂；中空栓剂；双层栓剂；缓释栓剂；微囊栓剂；泡腾栓剂；凝胶栓剂 栓剂亦称塞药或坐药，是一种传统剂型，在国内外都有悠久的历史。我国用栓剂治疗疾病最早可上溯至《史记》，后汉《伤寒论》中有载有蜜煎导方，就是用于通便的肛门栓，晋代《肘后备急方》载有鼻用栓剂和耳用栓剂。国外公元前1550年埃及的《伊伯氏纸 草本》中也有栓剂的记载[1] 。栓剂的发展很迅速，近年来，随着制 药新技术、新基质的出现，栓剂的研究及使用显著增加，出现了中空栓、双层栓、缓释栓、微囊栓、泡腾栓、凝胶栓等新型栓剂。 1. 中空栓剂

中空栓剂以空白或含药基质为外壳,中空部分填充液体或固体药物的一种栓剂。是1984年渡道善照等研制的新型栓剂，与普通栓相比，中空栓剂的栓壁薄，在2分钟内软化释放，起效远快，表明中空栓剂有释药速度快的优点；中空栓剂药量可以调整，在临床上预先制备中空栓剂外壳，据临床需要临时填充药物；对于治疗窗窄的药物，可根据血药浓度监测调整住院患者的用药方案，以确保疗效和减少不良反应，便于个体化用药；中空栓剂还可增加制剂稳定性[2] 。 Shegokar等[3] 在研究扑热息痛中空栓中加入辅料对药物在体内 释放的影响时得出当加入硫代琥珀酸二辛钠和微分硅胶可以延长扑热息痛释放时间，甘油酯和Capryol PGMC可作为佐剂来加快扑热息 痛的释放，增加疗效。李维等[4] 制备环丙沙星中空栓时，先配置 PVP不同浓度溶液待用，将半合成脂肪酸脂 (基质 ) 适量, 置合适容器中, 于 60 ℃水浴中融化后搅匀。采用内加辅料法将融化好的基质迅速注入涂有液体石蜡的栓模中, (栓模中心部分有一空心管) , 于室温 20 ℃静置两分钟, 形成空腔, 于空腔内定量注入 0.3 ml PVP液和环丙沙星原料药, 尾部封基质并刮平, 启模即得。外加辅料法: 融化好的基质按定量加入0.3 ml/粒 PVP液, 搅匀, 迅速注入中心有一空心管栓模中, 室温静置两分钟, 空腔内加环丙沙星,尾部封基质并刮平, 启模即得。研究结果显示该中空栓的制备对提高在胃内易受消化液影响的药物及难溶性药物的生物利用度问题具有 非常重要的临床意义。吴德敏等[5] 取半合成脂肪酸甘油酯适量于60℃ 水浴中融化，加入4%的吐温80，再加入过100 目筛的氨基葡萄糖细粉，搅拌均匀，注入事先消毒灭菌并涂抹甘油的栓模中，冷凝后

药物多晶型研究现状及研究进展

药物多晶型研究现状及研究进展 摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多 晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过 程中影响晶型转变的因素等。 关键词：多晶型，研究方法 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型） 和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式 可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、 分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在 同质异晶即多晶型现象。 不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异， 从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此 在药物标准中对药物的晶型都作出规定。对于一种新药物的晶体学研究是在药物 设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性 有重要意义。 二、多晶型对药物理化性质的影响 2.1多晶型对药物稳定性的影响 在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定 性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定 型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过 程都是比较缓慢的。多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型 的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的 影响和对药物的吸湿性的影响。因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控 制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚 至失效。 2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响 药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差 异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。从文献中可知，稳定型晶体熔 点高，化学稳定好，溶出速度慢，溶解度小所以生物利用度也较低。而不稳定型 由于其溶出速度快，溶解度大生物利用度最高。亚稳定性则介于两者之间。药物 多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。 2.3药物多晶型的转变影响因素 药物的晶型往往影响药物的疗效，许多因素会影响到晶型转变，所以在药物 的生产制备过程中，我们要了解并掌握这些因素，做出有利于生产的合理设计处 方和工艺方案，来获取我们希望的晶型，减少了药品的副作用、提高药品的安全性、增加了药品的稳定性。 （1）溶剂的影响：采用不同溶剂或者不同比例的溶剂对药物重结晶能产生不同的多晶型或不同晶型比例的混晶。目前这已经成为药物多晶型制备的常用方法。 （2）研磨的影响：研磨是药物制剂制备过程中极为重要的一步，晶体药物由