生物标志物分类及其在临床医学中的应用
生物标志物分类及其在临床医学中的应用
【摘要】随着科学的不断进步，生物标志物在临床中的使用越来越多。其是一种能够对疾病发生过程中进行判断的指示物，从标志物的特质上可以分成小分子、大分子、复合生物以及生物种群等几种。这种标志物主要是用于医学中对疾病进行梳理和判断，并且能够对疾病发生过程中的发展方向及轻重程度进行检测。尤其是对高危人群进行药物的临床治疗具体效果和预测其发病风险有着非常重要的意?x。本文简述了生物标志物的种类以及其在临床医学中的应用。
【关键词】生物标志物；分类；临床医学；应用
生物标志物是一种对生理状态、病理过程以及利用药物后的集体反应进行客观判断的指示物。其可以对生物集体和环境之间发生作用时的特征性改变进行反应和检测。其作为一种临床医学中的辅助手段，可以有效的判断疾病的发生原因，并对其发展方向和后续的治疗手段应用有着非常关键的作用。但是生物标志物的选择需要进行研究和详细的临床医学验证，并要对其在特殊情况下的可行性进行充分考虑。随着目前对生物标志物的深入研究，通过将生物标志物与临床医学上的检测手段进行共同运用，可以使疾病病情更准确更快速的诊断和判断。随着生命科学的发展推动了对其的研究
进展，并使生物标志物在医学中的应用更加的广泛。
1生物标志物的分类
1.1小分子生物标志物
小分子的生物物种非常多，其能够使人体进行生命活动和代谢的基础。但是一些小分子的化合物也对人体有着一定的危害。其在人体内所发生的变化可以当做对疾病判断和检测的具体指标。如临床上对糖尿病的判断可以利用人体中的血糖或尿糖浓度作为依据。肾功能疾病的判断可以根据肌酐浓度作为依据，冠心病的判断可以通过胆固醇的水平以及动脉硬化程度作为依据等[1]。
1.2大分子生物标志物
大分子生物标志物可以分为核酸类、蛋白质类以及糖类和脂类等。首先，核酸类主要说的是体内核糖核酸的水平。核糖核酸（缩写为RNA），存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。主要功能是实现遗传信息在蛋白质上的表达，是遗传信息向表型转化过程中的桥梁。RNA水平的变化能够对人体的疾病状态变化进行充分的反应。通过相关研究表明，利用芯片技术掌握RNA水平的变化，并通过其与疾病变化的相关性研究可以用于对并且的综合判断。如在美国批准的一种对乳腺癌进行检测的医学系统，就是通过对分析样本中的基因强度，从而对患病人群的复发概率进行预测，从而能够有效的避免不必要的化疗。其次，是蛋白质
类。其作为机体进行生命活动的主要参与者，参与了生命活动中的全部过程，包括了基因调控、细胞形成、新陈代谢等。所以蛋白质也是一种生物标志物，并可以对生理功能和病理状态进行有效的评价。因此其可以作为生物标志物。再次是糖类和脂类，机体中的这些物质在生活的活动过程中有着非常重要的影响。包括机体免疫、新陈代谢等。所以，其也可以用于疾病的判断
1.3复合生物标志物
这种标志物主要包括DNA、蛋白质的小分子加合物以及DNA-蛋白质、蛋白质之间的复合体等。比如说环氧乙烷这种中枢神经抑制剂，与其接触后会引起神经衰弱以及自主神经紊乱等病症，人体在与其接触后体内会产生谢红蛋白加合物，因此可以通过这种加合物的具体表现从而对机体是否接触
过环氧乙烷进行检测和判断。再如中心体出现异常增大的现象是与染色体不稳定以及肿瘤有着非常密切的关系，可以通过中心体对尿路上的皮癌进行分析和判断。
1.4生物种群标志物
机体内生物种群的变化过程与肝、肠疾病、糖尿病有着很多的联系。通过国外学者的研究发现，肠道杆菌的数量和种类与肝病之间有着非常密切的联系。目前研究人员正在对二者之间的关系进行深入研究，并通过肠道生物种群的种类和状态进行肝病患病可能性、严重程度的研究[3]。
2生物标志物在临床医学中的应用
2.1疾病类型区分
临床医学汇总的一些病变症状会存在相同的现象，这就需要通过检测手段额多样化来对疾病类型进行确定。而生物标志物就是其中一种。在原发性帕金森病患者中可以检测到一种突触核蛋白，并通过检测到的实际情况可以当做对原发性和其他类型的帕金森病进行区分的生物标志物。同时在尿路感染细菌的种类鉴定过程中可以利用染色法或者质谱法。从而使抗生素的使用更加科学合理，并能使其使用的有效性进一步增强[4]。
2.2预测疾病风险
生物标志物应用到临床医学中，可以对疾病发生的风险进行指示并评价，从而为疾病的预防提供一定的依据。比如在乳腺癌的研究中成纤维细胞生长因子受体和白细胞特异
性蛋白发生突变会使乳腺癌的发生几率出现明显的增加。所以，可以通过对这些基因进行相关的筛选和分析，从而对女性乳腺癌患病风险进行判断。再如，经研究后可以发现人过氧化还原酶（Prx4）的值越高就会越容易患心血管疾病，所以，可将Prx4的具体数值和相应水平作为预测该疾病风险的指标。
2.3诊断疾病
生物标志物用于疾病的诊断过程已经有着非常久远的
历史。如心肌肌钙蛋白可以对心脏疾病进行相关的诊断。尿素、尿酸可以对肾脏疾病进行诊断。谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶就是临床医学中用来对肝病进行诊断的指示物。目前，由于生物标志物在临床医学中的应用范围扩大，其在检测技术上有着很大的创新，使能用于诊断的指示物更多的出现。如血清中的钙卫蛋白水平升高可以进行克罗恩病的具体诊断，并作为其指示物。除此之外，生物标志物还可以用于对疾病的发展和以后的预防进行一定的作用。比如胰腺炎的蛋白水平能够反映心衰的严重程度，其能够作为疾病发展和病后判断的指示物。
3结论
综上所述，随着生物标志物在临床医学中的应用，其应用范围得到大幅度的提升。但是，虽然生物标志物的研究已经取得了非常大的进展，但是其只能够对疾病进行评价，在临床上诊断疾病和检测病情需要通过各种手段进行应用，才能对疾病病情准确的认识。随着科学的不断发展和生物技术的进步，会有更多的生物标志物应用到临床医学中，从而使临床疾病的治疗能够更加有效，更加快捷，从而对疾病的预防、控制有着更好的帮助。
参考文献
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[4]李爱玲，宋健.生物标志物分类及其在临床医学中的应用[J].中国药理学与毒理学杂志，2015，29（01）：7-13+20.
第三章 第一节 饱和烃生物标志物组合类型及地化特征(1)
第三章烃源岩可溶有机质生物标志物组成特征 第一节饱和烃生物标志物组合类型及地球化学特征 饱和烃生物标志物组成比较复杂，在原油和烃源岩中分布比较广的主要有正构烷烃、类异戊（间）二烯烷烃、环烷烃（甾、萜类化合物）等。这些化合物的相对组成及分布特征取决于烃源岩有机组分的生源母质、沉积环境和成熟度等多种地质和地球化学因素。因此，烃源岩中饱和烃生物标志物组合特征可以反映烃源岩中有机质的原始母质、沉积环境及演化程度。不同层位或同一层位的泥岩，由于沉积环境的差别，地球化学特征也存在一定的差别，为了便于讨论不同层位或同一层位不同岩性组合的烃源岩的油源贡献，根据烃源岩的生物标志物组合特征，可将其划分为三大类型（MA、MB、MC）。 一、烃源岩生物标志物组合类型 1．MA类 MA类烃源岩正构烷烃碳数分布特征呈单峰态前峰型（或正态型，个别为双峰态前峰型），植烷（Ph）相对含量大于姥鲛烷（Pr）的相对含量，β-胡萝卜烷和伽马蜡烷相对含量中等～很高；ααα20RC27、C28、C29甾烷呈“V”型分布，部分样品中ααα20RC27甾烷含量接近于甚至大于ααα20RC29甾烷的含量。表明烃源岩形成于湖水盐度较高的还原环境，有机质生源以低等水生藻类为主，有高等陆源植物生源贡献。这类烃源岩中代表来源于藻类生物的规则甾烷与来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物相比，具有一定的优势，这也反映了藻类生物生源的有机质占优势。 根据β-胡萝卜烷和伽马蜡烷的相对含量，MA类烃源岩可进一步划分为MA-I和MA-II 两亚类。MA-I烃源岩中β-胡萝卜烷含量较高，伽马蜡烷含量中等～很高，主要分布在阜二段中部、阜四段上部和泰州组，以黑色、灰黑色和深灰色泥岩为主。不同层段MA-I类烃源岩的主要差别在于，阜二段、泰州组烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较高，β-胡萝卜烷含量较高，而阜四段烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较低，β-胡萝卜烷含量相对较低。MA-II类烃源岩中β-胡萝卜烷和伽马蜡烷含量中等，主要分布在阜四段，阜二段也有分布。 2．MB类 MB类烃源岩正构烷烃碳数分布特征为单峰态后峰型或双峰态后峰型，低碳数正构烷烃中不可分辨化合物含量较高，鼓包比较明显。低碳数部分与低等水生生物母质有关，高碳数部分主要来源于高等植物蜡，C27、C28、C29ααα20R甾烷呈上升型或“V”型分布，且ααα20RC27甾烷<ααα20RC29甾烷，表明这类烃源岩中沉积有机质来源以陆源高等植物为主，这类烃源岩中来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物与代表来源于藻类生物的规则甾烷相比，具有一
各种肿瘤标志物及其临床意义
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
常用肿瘤标志物参考值
常用肿瘤标志物参考值 甲胎蛋白AFP: (0 --- 7.2 ng/ml) 癌胚抗原CEA: (0 --- 4.6 ng/ml) 糖类抗原CA72-4: (0 ---- 5.3 U/ ml) 糖类抗原CA15-3: (0 --- 30. 0 U/ ml) 糖类抗原CA19-9: (0 --- 37.0 U/ ml) 糖类抗原CA125: (0 --- 35.0 U/ ml) 糖类抗原CA50: (0 --- 24.0 U/ ml) 前列腺特异抗原PSA: (0 ---- 4.0 ng/ml) 游离前列腺特异性抗原FPSA: ( fpsA/tpsA > 0.16) 神经元特异性烯醇化酶NSE: (0 ------ 15.2 ug/ l) 细胞角质素片断CrFRA21-1: (0.1--- 3.3 ng/ml) SCC鳞癌相关抗原：0-2 ng/ml 肺癌抗原LT-A：阴性 铁蛋白FER: (13.0-400.0 ng/ml) 恶性肿瘤相关物质TSGF：33.88-70.57 U/ml 组织多肽抗原（TPA）：＜55U／L β2微球蛋白（β2M）：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。常用肿瘤标志物的分类和用途
word 编辑版． 肿瘤标志物的联合应用能提高其正确性，临床常选择以下组合：
肿瘤标志物组合肿瘤 CA199 、AFP原发性肝癌 CA50 、CA199、CEA 胃癌、CA724CEA 、、CA199胰腺癌、胆囊癌 CA242 CA50 CA199、CA724CEA、结直肠癌、卵巢癌 CA125、铁蛋白乳腺癌、铁蛋白CA153、CA125 前列腺癌F-PSA PSA 、word 编辑 版． （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
2020肝细胞癌免疫治疗现状(完整版)
2020肝细胞癌免疫治疗现状（完整版） 肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。早期HCC可以通过手术或消融治疗，但对于晚期HCC，可用的治疗均为姑息性治疗。目前大量的研究支持免疫疗法应用于HCC。本综述将讨论免疫检查点抑制剂（ICB）在HCC中的应用现状。 ICB在晚期HCC的疗效 目前已有几种ICB在针对晚期HCC的1、2和3期临床试验中进行了验证。ICB单药治疗的缓解率（ORR）为15％-23％，联用靶向治疗或其他ICB的ORR可达到30%（表1和表2）。其中研究显示，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在HCC中具有持久的抗肿瘤反应。 Check Mate 040研究显示，在经索拉非尼治疗的晚期HCC中，单用纳武利尤单抗的ORR为18.7%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为33％；中位总生存期（OS）分别为15个月（单用纳武利尤单抗）和23个月（联合用药）。KEYNOTE-224研究显示经索拉非尼治疗的晚期HCC 中，帕博利珠单抗的ORR为17％，中位OS为13个月。 表1 ICB在晚期HCC疗效观察的部分1/2期试验
缩写：NR，未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TTP，出现进展的时间。a仅包括样本量35例以上的试验；b根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1.16；c具有3种不同给药方案的三臂；d根据修改后的RECIST。 尽管1/2期研究获得了阳性结果，但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。第一项是CheckMate 459研究，其比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在晚期HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。但纳武利尤单抗的中位OS较索拉非尼有所延长（16.4 vs. 14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是索拉非尼的2倍（15％vs. 7％），且4％的纳武利尤单抗患者完全缓解；纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。 另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效，也未达到预定的OS主要终点事件。结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9 vs. 10.6个月；
生物标志物
生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物
常见肿瘤标志物意义
常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
肿瘤标志物
肿瘤标志物tumor marker 肿瘤标志物tumor marker是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括特异性标志物和广谱性标志物。能用化学、免疫和分子生物学方法进行定量地检测。包括蛋白质、激素、酶和多胺以及癌基因产物等。 肿瘤标志物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性。在正常组织或良性疾病中不产生或产生极微。因此，通常通过肿瘤标志物的血清水平测定，可以获得有关恶性肿瘤的辅助诊断、疗效观察、评判预后以及预报复发等方面的信息。 肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。能刺激人体产生抗体的异常物质就叫抗原，简单地说，抗原都是些不好的物质，它进入人体后能刺激人体产生相应的抗体，抗原和抗体结合能发生相应的免疫反应。外来抗原进入人体后，人体立刻会产生相应抗体，并与这些抗原斗争，抗体与抗原的斗争就是人体自我保护的一种免疫反应。 理想中的肿瘤标志物有哪些特征 ①灵敏度高,能早期发现和早期诊断肿瘤; ②特异性好,仅肿瘤患者阳性,能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断; ③能对肿瘤进行定位,具有器官特异性; ④与病情严重程度?肿瘤大小或分期有关; ⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发; ⑥能预测肿瘤的预后。 但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求 需要强调的一点是：我们并不是只在肺癌患者中检测到这些肿瘤标志物，也就是说不能根据这些标志物的变化来确诊是肺癌或者某一种癌症甚至都不能确定是癌症，确诊还需要我们的细胞学诊断依据。 肺癌肿瘤标志物 癌胚抗原（CEA）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化
2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索(完整版)
2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探 索（完整版） 2018年免疫元年的开始，正式拉开了免疫治疗在各个癌种的应用的大幕。目前免疫治疗的研究进展代表了多个肿瘤治疗的进展。随着免疫治疗在临床实践的应用开始广泛，各种临床试验的结果陆续公布，特别是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上消化道领域公布的重磅结果，应该是彻底改变了食管和胃癌治疗的格局。但是临床试验中及真实世界中并不是所有的患者都能从免疫治疗中获益。通过生物标志物去筛选有效人群成为免疫后时代重要的研究方向。本文总结了消化道肿瘤中常用的生物标志物，供大家思考，以带来治疗过程中的启示。 PD-L1的表达在消化道肿瘤的探索 目前PD-L1的表达在食管癌和胃癌临床试验中用于分层最为多见。在KEYNOTE系列当中我们可以看到PD-L1的表达CPS评分越高，免疫治疗的总生存（OS）获益更为明显。 比如KEYNOTE-180研究[1]是第一个帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性的研究。在整体人群中中位OS 5.8个月，在CPS ≥10的患者中位OS更长[6.3个月（4.4~9.3个月）vs 5.4个月（3.9~6.3个月]。
二线治疗帕博利珠单抗对比化疗的KEYNOTE-181研究[2]中，在总体人群中的OS两组没有达到统计学上的差异（7.1个月vs 7.1个月），但是在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗显著延长了患者总生存达2.6个月（P<0.05），而且客观缓解率（ORR）在帕博利珠单抗组高达化疗组的3倍（21.5% vs 6.1%）。在亚洲人群及中国人群当中同样重复了相同的趋势。 所以根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南已将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。今年ESMO报道的KEYNOTE-590研究[3]比较了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期食管癌患者的疗效，总体人群中2组的OS达到了统计学差异[12.4个月vs 9.8个月，HR=0.73（0.62~0.86）]，而且在CPS≥10的患者中OS获益更好，死亡风险也下降明显（13.5个月vs 9.4个月，HR=0.62，P<0.001)。同样在胃癌的临床试验KEYNOTE-059队列1中[4]帕博利珠单抗单药用于胃癌三线及后线治疗，PD-L1阳性（CPS>1）的患者无论是无进展生存（PFS）、ORR 还是OS都高于PD-L1阴性组。 虽然KEYNOTE-061研究[5]帕博利珠单抗单抗对比紫杉醇化疗没有在PD-L1表达阳性患者中发现OS有差异，但是在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗二线治疗相比紫杉醇可延长生存。 KEYNOTE-062研究[6]作为帕博利珠单抗单药或联合顺铂+5-FU一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，
生物标志物
泥炭沉积的类脂化合物（正构烷烃、脂肪醇、脂肪酸、甾酮、三萜类化合物和类异戊二烯、直链酯类等）、纤维素中C，H，O 同位素，以及泥炭腐殖化度和孢粉、生物化石等都是恢复古环境的良好指标。虽然泥炭的这些气候代用指标能够反演古环境的相对干湿、冷暖，但并不能定量地给出温度值的大小。 1、GDGTs（甘油二烷基甘油四醚脂） 研究较多的GDGTs化合物主要包括类异戊二烯类（GDGT-0~GDGT-4）和支链类（I~III）两大类，类异戊二烯GDGTs被认为是古菌细胞质膜中所特有，是古菌存在的生物标志化合物。 与该指标的相关内容： （1）CBT：环化指数（the Cyclisation ratio of Branched Tetraethers） （2）MBT：甲基化指数（the Methylation index of Branched Tetraethers （3）研究发现支链GDGTs 结构中甲基个数（MBT指数）主要受当地年平均大气温度（MAAT）影响，其次受环境pH影响；支链GDGTs结构中环戊烷个数（CBT指数）主要受环境pH控制。 （4）环化指数（CBT）/甲基化指数（MBT）是近年来根据支链四醚膜类脂（GDGTs）提出的定量化重建土壤pH和陆地年平均大气温度（MAAT）的生物标志物指标。 （5）Weijers等人提出的MBT/CBT 指标在近海、湖泊沉积中都得到了较好应用，并依此将MBT/CBT 指标应用到泥炭沉积中，讨论了指标在泥炭沉积中的适用性和应用潜力。文章发表在2007年的《Geochimica et Cosmochimica Acta》上。 （6）许云平等利用GDGTs来重建全新世渤海湾有机碳的来源及沉积能量（2010年国家自然科学基金项目）。由GDGTS衍生出的指标BIT比值可用作湖相、河口、滨浅海环境沉积物中判识有机质来源的重要指标。 （7）高效液相色谱-质谱仪（HPLC-MS）进行GDGTs分析（当前存在的主要问题）。 2、脱-A-三萜烯系列化合物（属脂肪族） 脱-A-三萜类是地质体中重要的生物标志化合物，已在石油和各种沉积物中多有报道，认为是高等植物三萜类经光化学和/或微生物氧化使得A环丢失的降解产物。该系列化合物在沉积物中的出现一方面说明被子植物的输入，另一方面显示A环的丢失是高等植物五环三萜类较为普遍的转换途径。 与该指标的相关内容 （1）可反映气候的干湿、温度高低以及沼泽水位的高低； （2）研究发现，该指标在泥炭中的积累与沼泽发育期生物群落结构组成差异密不可分；（3）脱-A-三萜烯变化序列与植被群落结构演替具有相关性（可以与孢粉、植物大化石的结果相互验证） （4）GC-MS分析采用惠普6890气相色谱与HP5973质谱联用仪
几种常见的肿瘤标志物检测的临床意义
几种常见的肿瘤标志物检 测的临床意义 The latest revision on November 22, 2020
几种常见的肿瘤标志物检测的临床意义 .AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升 1.AFP 主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。 2.CEA 主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。 其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。 其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。 3.CA242 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。 其他影响因素：良性胃肠疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者会有所升高。 4.CA125 主演相关肿瘤：卵巢癌。 其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。 其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。 5.CA199 主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结直肠癌。 其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。 其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清 CA19-9有中等度升高。 6.CA153 主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。 其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。 其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。 7.CA724 主要相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。 其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。 其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。 8.CA50 主要相关肿瘤：胰腺和结、直肠癌的标志物。 其它相关肿瘤：胃癌、胆囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。 其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高。 9.NSE 主要相关肿瘤：小细胞肺癌。 其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。
【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”
【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷（TMB）与免疫 治疗” 蔡修宇教授：免疫检查点抑制剂开辟了肿瘤治疗的新时代，但对于生物标记物的寻找在一定程度上限制了其疗效。既往研究证实TMB升高与疗效呈正相关。您怎么看待这个问题？Siraj Ali 教授：TMB的定义非常重要，它指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。TMB是如何真正起作用的呢？我们知道，体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平，产生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原。目前，在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。蔡修宇教授：韩教授对此的观点如何？韩宝惠教授：TMB是本次大会讨论的热门话题。TMB是在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面的新尝试，与传统免疫治疗以及PD-L1的检测是互补的关系，甚至在未来具有更大的优势。要把TMB与驱动基因的概念区分开来。针对突变型患者，驱动基因用来预测靶向药物疗效是有效的，我们之所以讨论TMB，其原因在于其对于野生型驱动基因的患者指导免疫治疗具有重要作用。今年
ASCO会议上有大量关于TMB的报道，弥补了之前PD-L1检测的缺陷，我认为TMB的应用前景非常好。但目前尚无中国人TMB和疗效之间相关性的数据。 Section 2：2017 ASCO TMB研究进展蔡修宇教授：请两位专家对摘要1972中关于非小细胞肺癌患者检测TMB的相关内容发表评论。Siraj Ali 教授：摘要1972是关于NSCLC中BRAF基因融合检测的。如刚刚韩教授所言，目前NSCLC 可以分为驱动基因阳性和野生型两类。对于驱动基因阳性的患者，如EGFR突变和ALK融合的NSCLC，这类患者的TMB 通常较低，因为这类癌症中已经存在一个优势基因，所以整体的TMB较低。而TMB高的患者，驱动基因多为阴性。1972这一摘要中检测了NSCLC中的BRAF融合，我们知道BRAF 是一个重要的驱动基因，所以研究中BRAF融合的患者，TMB较低。目前，驱动基因阳性的患者，更适合接受靶向治疗，如BRAF融合的患者，可能从BRAF或MEK抑制剂的联合治疗中获益。对于驱动基因阴性，且TMB高的患者，更可能从免疫治疗中获益。此外，我们也注意到驱动基因的优势人群多为年轻，非吸烟，患者；而TMB高的患者特征正好与之相反。韩宝惠教授：此项研究中在1800余例患者的分析中发现，BRAF这一罕见基因，除了突变还可能存在融合现象，与BRAF突变可能有不同的治疗策略。BRAF融合的发生率较低，约0.2%，且这类患者的TMB较低，这些
常见肿瘤标志物解读
肿瘤标志物的解读 ［血清肿瘤标志物］是判断恶性肿瘤治疗的疗效、预后及选择治疗方案的有力依 据，但它只能作为辅助手段。如果体检中发现［血清肿瘤标志物］升高，不要过于恐慌，因为在机体存在炎症、某些慢性疾病发作时，某些［血清肿瘤标志物］也可能会上升，还需进一步检查来鉴别诊断。 肿瘤标志物升高未必是得了癌症 ［血清肿瘤标志物］是机体对肿瘤细胞反应产生（或）升高的、可预示肿瘤存在的一类物质，通过人体的血液、体液、肿瘤组织或细胞可以检测到。 ［血清肿瘤标志物］升高可能会是多方面原因导致的。如AFP，除原发性肝癌外，怀孕、活动性肝炎和生殖系统肿瘤等都可能出现升高的情况；因检测仪器或试剂的不同，有时也会有假阳性现象的出现，具体情况要结合临床来确定。因此，肿瘤标志物升高不一定就是得了癌症。 并非每位癌症患者肿瘤标志物都高 很多恶性肿瘤的标志物升高早于临床症状而引起人们的警惕，一些早期的病例因此得以发现，经过及时的治疗获得了很好的疗效。但值得注意的是，并不是每位癌症病人的肿瘤标志物都会增高。临床有些确诊的晚期卵巢癌病人CA125 —直正常，手术前 后也没有明显变化。 有几类肿瘤标志物的敏感度比较高，如原发性肝癌中70% —90%有AFP升高， 前列腺癌PSA总体阳性率约为70%。其有助于这两种肿瘤的早期发现，但是目前还没有100%敏感的肿瘤标志物。 对于单项标志物轻度升高者，不用过于恐慌。可以定期复查监测指标的数值变化情 况，有条件的尽量复查全部的常用标志物，一旦体内有恶性肿瘤存在，可能会 有几种标志物异常。如果复查后数值一直维持在参考值上限的临界水平，则意义不大。
但是有以下几类情况要特别重视：一是单次检查升高特别明显，数倍于正常值的上限。二是反复检查，数值动态持续升高。三是有家族性遗传史，肿瘤筛查时肿瘤标志物增高。前两种情况先查该标志物最常见的某种疾病，如CA724升高，可以先 查有无胃肠道的疾病，若胃肠道没有异常，还需 检查肝脏、食道、乳腺、妇科等。有家族性遗传史者如出现标志物升高，即便没有症状和体征，也必须复查和随访。对于60岁以上、有家庭肿瘤史、长期慢性乙型 肝炎患者或肿瘤高发期的高危人群要进行肿瘤标志物筛查。 肿瘤标志物可判断治疗效果和预后 肿瘤标志物被广泛应用于判断恶性肿瘤的疗效，成为选择治疗方案的有力依据之一。标志物的含量与肿瘤的恶性程度、转移、复发等息息相关。临床上一般会以初次治疗达到 疗效后的标志物水平作为其特定的“个体参考值”，根据其动态变化情况来判断疗效。如果下降到参考值范围内或下降95%以上，提示治疗有效；如果下降但仍持续在参考值以上，提示有肿瘤残留和（或）转移;下降到参考值内一段时间后重新升高，则提示复发或转移。标志物的检测有助于医生及时为肿瘤病人选择个体化治疗方案。 长期随访检测应选同一家医院 与可以同城检查互认的CT、B超等结果不同，建议需要随访的病人尽量选择同一家医院或同一个临床实验室。因为目前肿瘤标志物的国际标准化尚未完善，不同医院使用不同方法、不同试剂检测同一项标志物时，其结果可能出现差异；不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果也会有不同；试剂采用不同的抗体标记、不同的定标品、分析仪器选择性差异都会导致检测结果的差异。所以，不同医院的检
乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展
乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展 乳腺癌是全球性疾病，发病率居全球女性恶性肿瘤首位。虽然在乳腺癌诊治方面已取得巨大进展，但对于晚期乳腺癌患者，目前常规治疗方案的效果并不理想，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，接受传统化疗药物治疗的晚期TNBC患者的中位生存期仅13个月。近年来，针对乳腺癌免疫治疗的研究逐渐增多，虽然乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤，但研究发现，免疫治疗在部分乳腺癌患者中也具有良好的治疗效果，其中研究最多的是靶向程序性死亡受体1（PDCD1，也称PD-1）和程序性死亡受体配体1（PDCD1LG1，也称PD-L1）的抗体。随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批和免疫治疗生物标志物的发现，对于乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大的进展。本文就PD-1/PD-L1抗体免疫治疗和免疫生物标志物的研究进展进行综述。01 PD-1/PD-L1抗体 PD-1/PD-L1信号通路是免疫治疗中研究最集中的靶向通路。肿瘤细胞利用这一信号通路躲避免疫监测从而实现免疫逃逸，肿瘤细胞和免疫细胞均可过度表达PD-L1，当T细胞表面的PD-1与PD-L1结合时，T细胞对肿瘤细胞的免疫反应会受到抑制，使肿瘤细胞逃脱免疫杀伤。PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1与PD-L1的相互结合，重新激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫反应。 02
乳腺癌的PD-1/PD-L1抗体治疗 2.1 激素受体阳性乳腺癌 激素受体（HR）阳性（+）是指雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性（+）。内分泌治疗是HR+乳腺癌患者的标准治疗方案，但部分患者会出现内分泌治疗耐药，导致肿瘤进展。KEYNOTE-028研究评估了PD-1抗体——派姆单抗单药治疗HR+、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（-）、PD-L1+晚期乳腺癌患者的临床疗效，总缓解率为12%。但Tolaney等开展的Ⅱ期临床研究（NCT03051659）比较了化疗药物甲磺酸艾瑞布林联合或不联合派姆单抗治疗HR+转移性乳腺癌的效果，中期结果表明，两组患者的无进展生存期（PFS）无明显差异。因此，尚需更多的研究结果以证实PD-1/PD-L1抗体对HR+乳腺癌的有效性。 2.2 HER2+乳腺癌 对HER2+乳腺癌患者进行抗HER2靶向治疗可使患者获得生存获益，但仍有部分患者对靶向治疗的反应不佳，因此，研究者开始探索靶向治疗联合免疫治疗在HER2+乳腺癌患者中的治疗效果。研究发现，接受曲妥珠单抗治疗患者的PD-1更容易被阻断。KATE2研究比较了曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）联合PD-L1抗体——阿特珠单抗，与T-DM1联合安慰剂治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效，在PD-L1+亚
肿瘤生物标志物共识
生物标志物共识 引言 神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。 神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的冋题及需求。 背景 本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和 Figlfrr X TiiTleline <ιH di4grwitk.-adiY4rKES in HeuraendsxrinE luπισ-uπ 44)
肿瘤标志物检测原理
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。
肿瘤标志物概述(详细)
肿瘤标志物概述(详细)
概述 一、肿瘤标志物分类及临床应用 用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。 类别名称用途 癌胚抗原类甲种胎儿蛋白 (AFP) 原发性肝细胞癌 癌胚抗原(CEA) 结直肠癌等消化道肿瘤 糖蛋白抗原类CA-50 结直肠癌、胃癌、肝癌 CA-125 卵巢癌等 CA-153 乳腺癌 CA19-9 胰腺癌等消化道肿瘤 CA549 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌 CA72-4 各种消化道肿瘤、卵巢癌 SCC 宫颈癌, 肺鳞癌,食道鳞状上皮癌 CA242 胰腺癌,结肠癌 NMP22 膀胱癌 蛋白质抗原类CYFRA21-1) 小细胞肺癌 β2-m 白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤 Ferritin：多种癌症 PSA 前列腺癌 f-PSA 前列腺癌 酶类NSE 神经母细胞瘤,小细胞肺癌 PAP 前列腺癌 激素类β-HCG 非精原细胞瘤, 妇科恶性肿瘤 组织肿瘤标志物 （一）癌胚抗原类 1、甲胎蛋白(AFP) 甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，出生后1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察和预后判断。肝细胞癌约70％以上AFP在400μg/L以上，并逐渐升高，但亦有不高于
400μg/L，甚至在正常水平的患者。产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。急慢性肝炎AFP可以增高，个别病人维持1000μg/L以上可达6周，以后逐步下降。 2、癌胚抗原(CEA) 癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA),是一种酸性糖蛋白。CEA是一个广谱肿瘤标志物，一般见于消化道肿瘤，后发现3～4个月胎儿的肠、胰腺及肝组织均有CEA存在。，成人血清含量极低(<5μg/L ，如吸烟者为15-20μg/L，6．5％可达20-40μg/L )。 CEA，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)亦有较高表达。 （二）糖蛋白抗原类 细胞恶变时，基因表达出现异常。其表面的糖蛋白和糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。肿瘤细胞株免疫BALB/C纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体（McAb）能与某种特定的CA起反应。肿瘤细胞株不同，得到的McAb 和识别CA亦不同，用相应的序号来表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。1、糖蛋白抗原CA50： 这是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50。正常血＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宫颈癌、94．4％胰或胆管癌，70％以上的直肠癌、膀脏癌等皆有升高。这类能检测多种肿瘤的TM称为广谱的标志物。 2、 CA125： CA125是1981年发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成。是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，通常用于诊断
肝癌免疫治疗进展
【JAMA Oncology】肝癌免疫治疗药物汇总及展望 既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光 肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7个月VS7.9个月）[1]。晚期HCC亟需更加有效更多样化的治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。 晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总 目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab，PDL-1单抗）。获批的方案和适应证主要为以下四个：1）